le devenir du médicament Examen 2 Flashcards
Quels sont les avantages (2) d’utiliser des données urinaires pour étudier la pharmacocinétique ?
- facile
- non-invasive (comparaison à une prise de sang)
Quelle est la fraction minimum de médicament qui doit être éliminé dans l’urine pour utiliser les données urinaires ?
10%
V ou F. L’excrétion urinaire est en tout temps proportionnel aux Cp.
Vrai
V ou F. Pour la méthode cumulative de collecte des données urinaires, on doit faire la collecte des échantillons pour une période de 3-4 demi-vies.
Faux, c’est pour la méthode de vitesse d’excrétion urinaire. Pour la méthode cumulative, les échantillons sont pris jusqu’à la fin du processus.
V ou F. Les voies cutanée, IM, sous-cutanée et orale sont des exemples de voies extra vasculaires.
vrai, ainsi que rectale, oculaire et nasale
Quels sont les 2 paramètres qui détermine les concentrations plasmatiques des médicaments administrés par voie EV ?
absorption
élimination
La constante d’absorption Ka dans la voie EV dépend de quoi (2)?
- principe actif
- forme pharmaceutique
V ou F. La constante d’élimination Ke de la voie EV décrit seulement l’excrétion rénale.
Faux, elle regroupe l’excrétion rénale et le métabolisme
Est-ce que Ka = Ke dans la voie EV ?
NON
V ou F. La vitesse d’absorption de la voie EV est faible au début et augmente avec le temps.
Faux, la vitesse d’élimination est faible au début et augmente lorsque la concentration du médicament augmente
Combien de temps est requis pour que l’absorption soit terminée ?
5 à 7 temps de demi-vie d’absorption
Pour la plupart des médicaments, le Ka est plus petit ou plus grand que le Ke ?
plus grand
Ka»>Ke
À quel moment la vitesse d’absorption = vitesse d’élimination dans la voie EV ?
au Cmax (Tmax)
Le Tmax est dépend de ___ et ___.
l’absorption (Ka) et de l’élimination (ke)
V ou F. Le temps de latence diminue l’absorption.
Faux, il retarde l’absorption, mais ne change pas sa vitesse.
On doit traiter la voie EV comme un modèle à 1 ou 2 compartiments ?
à 2 compartiments
V ou F. Le Ke est influencé par la forme pharmaceutique et la voie d’administration,.
Faux, il varie seulement en fonction du PA.
Quels sont les objectifs d’utiliser des doses répétées ?
- maintenir une réponse pharmaco constante
- maintenir une concentration plasmatique active
- effet similaire à la perfusion IV
- éviter l’accumulation (E2 et toxicité)
Lorsque la pharmacocinétique du Rx change après plusieurs doses, dans quelles situations le principe de superpositions des doses ne s’appliquent pas ?
- changement physiopathologique du patient
- saturation d’un de transport
- induction enzymatique
- inhibition enzymatique
- rx avec cinétique non-linéaire
Qu’est-ce qui détermine le temps requis pour atteindre l’équilibre lors de l’utilisation de dose répétés ?
le temps de demi-vie du rx
Dans quelles situations les valeurs de concentrations à l’équilibre seraient différentes pour un même rx ?
- pas le même intervalle
- pas la même dose (double)
Dans quelle situations l’effet d’un rx peut persister au-delà de 5x T demi-vie ?
- Vaccins
- lorsqu’il y a mort cellulaire (Antinéoplasiques)
Quels paramètres sont à prendre en compte pour déterminer la fréquence d’administration de doses répétées ?
- index thérapeutique
- élimination
- volume de distribution
Pourquoi l’amiodarone nécessite des doses quotidiennes alors que son temps de demi-vie est de 25 à 110 jours ?
Puisque son volume de distribution est très élevée, alors les concentrations plasmatiques sont très faibles
un Rx pris 1x/jour et au autre 3x/jour. Dans quel cas la concentration plasmatique diminuera le plus si le patient oubli une dose ?
celui pris 1x/jour
Quel est le type de réaction (0 ou 1) de la perfusion ?
ordre 0 (vitesse constante)
V ou F. le médicament administré en perfusion est éliminé selon une réaction d’ordre 0.
Faux, selon une réaction d’ordre 1
Dans une perfusion, quelles sont les conditions nécessaires à l’état d’équilibre ?
- vitesse d’administration constante et ordre 0
- vitesse d’élimination (excrétion+métabolisme) est ordre 1
- clairances rénales et métaboliques sont inchangés
- liens aux protéines plasmatiques/tissulaires sont constants
- volume de distribution apparent est constant
V ou F. Après 7 demi-vie, plus de 99% de l’état d’équilibre est atteint, peu importe la vitesse de perfusion.
Vrai
Si on change la vitesse de perfusion, combien de temps ça prendra pour redevenir à l’équilibre ?
5 à 7 demi-vie
La valeur Ceq dépend de quoi (2)?
- vitesse d’administration
- volume de distribution
V ou F. La Ceq est proportionnelle au volume de distribution.
Faux, elle est inversement proportionnelle.
Quelle est la façon d’atteindre un état d’équilibre plus rapidement ?
en donnant un bolus IV
V ou F. Les perfusion peuvent se donner en doses répétées.
Vrai, certains AB peuvent se donner en perfusion pendant 60 minutes aux 8h par exemple.
Quels sont les réactions de phase 1 ?
hydrolyse
oxydation
réduction
Pour quelles raisons la conjugaison est souvent nécessaire ?
- pour améliorer l’hydrosolubilité
- réduire l’activité pharmacologique des médicaments
La conjugaison permet de : (3)
- changer la structure chimique
- augmenter la solubilité
- rendre la molécule plus grosse
Qu’est-ce que la phase 3 ?
les molécules conjuguées doivent passer par des transporteurs pour sortir de la cellule
Qu’est-ce que la glucurono-conjugaison ?
transfert d’un gr. glucuronide à partir du substrat Acide UDP-glucuronique (UDPGA) vers une molécule acceptrice
V ou F. UDPGA est peu abondant dans les cellules et constitue un facteur limitant pour la glucuronidation.
Faux, il est très abondant, alors il n’est pas un facteur limitant.
Quels sont les groupements accepteurs de la glucuronidation ?
- hydroxyl
- carboxyl
- amine primaire
- amine secondaire
- thiol
Quels sont les différents types de glucuronidation ?
- Ether/phénol o-glucuronide
- acyl o-glucuronide
- aryl n-glucuronide
- aryl hydroxy n-glucuronide
- aryl hydroxy o-glucuronide
Quels sont les 3 tissus les plus impliqués dans la glucuronidation en ordre d’importance ?
- foie
- rein
- IG
La liaison du glucuronide sur la molécule acceptrice implique quel type de lien ?
béta
Qu’est-ce que les UGT ?
protéines liées à la membrane du réticulum endoplasmique
Le site actif des UGT est situé à quel endroit ?
à l’intérieur du réticulum
Quel type d’UGT intervient dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal ?
UGT2A
Qu’est-ce que la redondance dans la spécificité du substrat ?
un médicament peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes pour conserver la fonction même en cas d’altération d’une enzyme
Quels sont les UGT impliqués dans le métabolisme des Rx ?
UGT1A
UGT2B
Quels facteurs peuvent influencer la glucuronidation ?
- inhibiteurs (ex. immunosuppresseurs)
- inducteurs
- mutations génétiques
- certaines pathologies (IR)
Quels sont les 2 médicaments qui sont activés par la glucuronidation au lieu d’être inactivés ?
- morphine
- ezetimibe
Quel métabolite de la morphine est le plus actif ?
morphine-6-glucuronide
V ou F. Les différents énantiomères ne se lieront pas aux mêmes UGT.
vrai
V ou F. Les médicaments glucurono-conjugués ne peuvent pas faire le cycle entéro-hépatique.
faux, ils peuvent être déconjugués dans l’intestin et réabsorbés.
Quel type de glucuronide est instable dans le temps ?
acyl-glucuronide
Quels types de réarrangements intramoléculaires peuvent faire les acyl-glucuronides ?
- hydrolyse systémique
- isomérisation
- ouverture du sucre
Quels effets (2) l’hydrolyse systémique des acyl-glucuronide peuvent avoir sur la PK ?
- prédiction du métabolisme difficile
- diminution de la clairance
Quels sont les conséquences d’une isomérisation des acyl-glucuronides ?
- moins facilement détectables = sous-estimation métabolisme
- peuvent être résistants au béta-glucuronidases
Quels sont les réarrangements intermoléculaires possibles des acyl-glucuronides ?
- transacylation
- glycation
Quels sont les conséquences importante des réarrangement s intermoléculaires ?
- réaction immunitaire
- influence pharmacodynamiques et PK
Quel est le facteur limitant pour les réactions de sulfatation ?
la concentration de PAPS
V ou F. Les sulfotransférases sont situés dans la membrane comme les UGT.
Faux, les sulfotransférases sont situées dans le cytoplasmes
À quels endroits sont exprimés les sulfotransférases ?
- foie
- rein
- IG
- cerveau
Quelle est la principale sulfotransférase impliquée dans le métabolisme des Rx ?
SULT1
La SULT1A fait la sulfatation de quels groupements ?
- hydroxyles
- monoamines
- phénoliques
Qu’est-ce que le cycle futile ?
desulfatation par les sulfatases
V ou F. La sulfatation est une réaction de haute affinité et faible capacité.
Vrai, alors que la glucuronidation est une réaction de faible affinité et haute capacité.
V ou F. La sulfatation est impliqué dans l’élimination de grosses doses de Rx ?
Faux, dans l’élimination de faibles doses.
À quoi sert la réaction de conjugaison à la glutathione ?
Protéger les macromolécules des composés électrophiles
La conjugaison à la glutathione des Rx s’effectue dans le cytoplasme ou les microsomes ?
cytoplasme
Quel est la principale glutathione-s-transférase pour les rx ?
GSTA1-1
Quel méthyltransférase est importante dans le tx du parkinson ?
COMT
De quelle manière les réactions de biotransformations peuvent influencer l’activité pharmacologique d’un rx ?
- inactivation
- activation
- potentialisation
De quelle manière les réactions de biotransformations peuvent influencer la toxicité d’un rx ?
- diminution
- augmentation
V ou F. Généralement, les métabolites formés sont moins polaires et ainsi plus liposolubles.
Faux, ils sont plus polaires = plus hydrosolubles = favorise excrétion urinaire
À quel endroit dans la cellule on retrouve la majorité des enzymes responsables de la biotransformation ?
réticulum endoplasmique lisse (REL)
Quelle partie du REL est le plus lipophile ?
la membrane
Quel est l’atome qui se retrouve au centre du CYP450 ?
Fer
Quelle partie du CYP450 est crucial et correspond à la partie conservée ?
groupement héminique qui contient le fer
V ou F. Le POR (P450 oxydoréductase) fait partie du CYP450.
Faux, il est complètement séparé, mais indispensable.
Quels sont les partenaires REDOX des CYP450 ?
- POR
- Cytochrome b5
Quel est la fonction du cytochrome b5 ?
fournir un électron au cycle catalytique (étape limitante de la vitesse de réaction du CYP450)
Le substrat interagit avec la forme oxydée ou non-oxydée du CYP450 ?
oxydée
Quels sont les 2 propriétés physicochimiques du rx qui influencent la biotransformation ?
- liposolubilité
- pka
Qu’est-ce qui détermine la nature des métabolites qui seront formés ?
la structure chimique du rx
Comment l’induction enzymatique affecte la Cp, le T 1/2 vie et la CL hépatique ?
diminue la Cp
Diminue le T 1/2 vie
Augmente la clairance hépatique
Quels sont les mécanismes impliqués dans l’induction enzymatique ?
- augmentation de la transcription du gène
- stabilisation de l’ARNm
- diminution de la dégradation de l’ARNm
V ou F. Une inhibition non-compétitive peut être renversée par une augmentation de la concentration du rx.
faux, mais une inhibition compétitive, oui !
V ou F. Pour une inhibition compétitive, le km est augmenté, mais le Cmax reste le même.
vrai
V ou F. Les nouveaux Rx biologiques n’ont jamais d’interactions avec d’autres rx.
Faux
Quels tests biochimiques peuvent être utilisés pour évaluer la fonction hépatique ?
- albumine sérique
- aminotransférase sérique
Quels sont les facteurs qui influencent la fonction hépatique ?
- hormones thyroïdiennes
- hormones pancréatiques
- hormones gonadiques
- corticoïdes
- genre
- variation circadienne
- inflammation
- diète
Quel est l’effet de l’insuffisance hépatique sur l’absorption ? sur la biodisponibilité ?
- diminue vitesse d’absorption
- augmente biodisponibilité pour les rx Clint élevé
Lors d’une cirrhose, il est recommandé de diminuer la dose pour quels rx ?
- surtout pour les E élevé
- pour les E faible, il faut se fier à l’état du patient
Pourquoi l’absorption des acides faibles serait diminué chez les personnes âgées ?
pH gastrique augmenté, ce qui modifie le degré d’ionisation des acides faibles (plus de molécules ionisées)
Pourquoi le taux d”absorption trans dermique est diminué chez la personne âgée ?
à cause de la diminution du débit sanguin
Est-ce que la concentration en albumine est changée chez les personnes âgées ?
elle est diminuée, surtout chez les patients dénutris avec une maladie en phase avancée = augmentation des concentrations libres
Est-ce que l’excrétion rénale est affectée chez les personnes âgées ?
oui, elle est diminuée
Quels sont les changements pharmacocinétiques chez la femme enceinte ?
- augmentation Vd
- augmentation taux de filtration glomérulaire
- diminution clairance
V ou F. L’acide gastrique est plus élevée chez les enfants.
faux, elle est plus faible
Le % en eau est plus élevé ou plus faible chez les enfants ?
plus élevé
Le taux d’albumine et d’alpha-glycoprotéine atteignent les valeurs adultes vers quel âge ?
1 an
Quels protéines peuvent augmenter le volume de distribution des rx liposolubles chez les nouveau-nés ?
alpha-fétoprotéine, plus faible liaison que l’albumine
Quels CYP450 ont une activité diminuée chez les nouveau-nés ?
1A2
2C9
2D6
3A4
Quel type d’élimination rénal est prédominant chez l’enfant ?
filtration glomérulaire
Pourquoi l’absorption orale peut être retardé chez les enfants ?
temps de transit augmenté
V ou F. L’albumine et la liaison aux protéines est changé chez les obèses.
Faux, inchangée
Quelle caractéristique du foie on retrouve chez les personnes obèses ?
infiltration graisseuse
Quels CYP450 sont diminué et augmenté chez un obèse ?
diminué : 3A4 et 2B6
augmenté : 2E1
Quel type d’élimination rénale est augmenté chez les obèses ?
filtration glomérulaire
V ou F. L’excrétion urinaire de la créatinine se fait seulement par filtration.
Faux, par sécrétion tubulaire également
V ou F. La clairance à la créatinine sous-estime le DFG.
faux, surestime
Quels Rx inhibent la sécrétion tubulaire de la cératinine ?
trimethoprim
cimétidine
Quel est la méthode directe pour déterminer la clairance à la créatinine ?
Collecte urinaire
Dans quelles situations la collecte urinaire peut être utilisée ?
- évaluation protéinurie
- évaluation besoin dialyse
- évaluation nutritionnelle
Quel est la formule Cockcroft-Gault ?
(140-age) x poids / 49 x Cr
x 0,85 si femme
Quel est la formule pour calculer le poids maigre ?
(taille-152)/2,5 X 2,3
+45,5 pour femme
+50 pour homme
Quelles sont les limites de CG ?
- ne tient pas compte de la taille
- si instabilité
- variations diurnes Crs
- zones grises (masse musculaire diminuée, obésité, femmes, etc)
Quels sont les avantages de l’équation MDRD ?
- classification et suivi MRC
- formule recommandé KDOQI 2002
- méthodologie rigoureuse
- équations de prédiction indépendantes du poids
V ou F. MDRD sous-estime le DFG.
vrai
Dans quelle situation CG est meilleur que MDRD ?
lorsque IMC en bas de 18,5
Quelle formule est la meilleure actuellement pour diagnostiquer et suivre la MRC ?
CKD-EPIcréat
Quelle protéine a été proposée pour remplacer la créatinine ?
Cystatine C
Quelle formule est à favoriser lors de l’obésité ?
CKD-EPI avec correction s.c
V ou F. L’IR altère seulement l’excrétion rénale des rx.
FAUX, aussi l’absorption, la distribution, élimination non-rénale
Comment l’absorption peut-être influencé chez un IR ?
- diminution motilité digestive
- augmentation pH gastrique
- oedème intestinal
- diminution activité enzymatique
Le volume de distribution chez l’IR peut être influencé par quoi ?
- diminution liaison protéines plasmatiques
- diminution liaison tissulaire
Quel type d’atteinte rénale peut être due à des médicaments ?
Insuffisance rénale aiguë
V ou F. IRC est réversible.
Faux, irréversible
IRA est réversible
Quels sont les facteurs de risque de IRC ?
- plus de 65 ans
- diabète
- HTA
- MCAS, IC
- Obésité
- néphrotoxines
- obstruction
- maladie congénitale
- glomérulonéphrite
Quels Rx peuvent causer de l’IRA ?
- AINS
- IECA/ARA
- Aminoglycosides
- vancomycine
- autres ATB
- allopurinol
- furosémide
- thiazides
- cyclosporine, tacrolimus
- lithium
- agents de contraste
- amphotéricine B
Qu’est-ce qu’un triple Whammy ?
-IECA/ARA + diurétique + AINS chez patient IC avec IRC
Quand on ajuste la dose de rx en IR ?
- Rx dont plus de 50% de la dose est excrétée au niveau rénal sous forme inchangée
- lorsque ClCr en-dessous de 50 ml/min
