Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren Flashcards
GPCR familie
grootste, veel voorkomende en meest veelzijdige membraan receptoren
opbouw GPCR
7 transmembraandomeinen, 3 intracellulaire en extracellulaire loops, N en C terminaal deel
- N zit extracellulair en C intra
3 receptordomeinen
hormoonbindingsdomein
transmembraandomein
transductiedomein
hormoonbindingsdomein
affiniteit en specificiteit; N terminale deel met 3 extracellulaire loops
transmembraandomein
verankering receptor, 7 transmembraan eiwitten
transductiedomein
geeft signaal door, 2e en 3e intracellaire loop die koppelt aan G-eiwit
1a klasse
kleine hormonen/ionen, binding vooral in pocket van 7 transmembranen
1b klasse
peptide hormonen zijn klein, N-terminale deel dus ook icm extracellulaire loops binding
1c klasse
TSH kan binden, groot bindingsdomein en N-terminaal deel
2 klasse
PTH of GnRH binden hieraan
3 klasse
receptoren die Ca2+ binden
TSH signaaltransductie
- TSH receptor
- GS
- Adenylyl cyclase
- cAMP
- PKA
- fosforylering en genregulatie
ACTH signaaltransductie
- MC2R
- GS
- Adenylyl cyclase
- cAMP
- PKA
- fosforylering en genregulatie
G-eiwit
3 subunits: alfa beta gamma
- alfa unit geeft signaal door
- G-eiwit bindt geinactiveerd aan GDP
- ligand bindt aan receptor > interactie tussen receptor en G-eiwit
- alfa activeert en laat GDP los
- alfa bindt nu GTP > signaal doorgegeven
inactivatie G-eiwit door hydrolyse GTP > GDP
signaaltransductie in cel
Gs activeert > alfa subunit zorgt voor activatie adenylyl cyclase > cAMP omhoog > PKA > interactie transcriptie regulatoren
adenylyl cyclase
zet ATP om in cAMP dat PKA activeert > fosforylering
Gs
stimuleert adenylyl cyclase > cAMP stijgt > activering PKA
Gi
remt adenylyl cyclase > cAMP daling > remming PKA
Gk
K+ kanaal > K+ stijgt > potentiaal verandering
Gq
Cq koppelt aan fosfolipase C > Ca2+ en DAG stijging > activering PKC
G12/13
RhoGEF > Rho actief > ROCK
PKA
2 regulatoire en katalytische subunits
- regulatoire zorgen voor inactivatie katalytische
bij activatie Gs bindt het aan regulatoire > 2 cAMP binden > katalytische komen vrij en gaan naar kern > activering kinases
TRH
koppelt aan Gq > alfasubunit activeert fosfolipase C > activeert inositol fosfolipide > diacylglycerol komt vrij > IP3 productie, zorgt voor vrijkomen Ca
inactiverende mutatie TSH
zorgen dat route altijd uit staat, ongevoelig voor hormoon > hypothyroidie
activerende mutatie TSH
zorgen dat route altijd aan staat > hyperthyriodie, adenoom, constituitief actieve TSH receptor
inactiverende mutatie MC2R
familiaire cortisoldeficiëntie
activerende mutatie MC2R
niet bekend
alternatief gen MC2R
MRAP
Gs eiwit mutatie
inactief: activatie door receptor kan niet plaatsvinden > algemene hormoon resistentie > pseudohypoparathyreoidie
activerende mutatie: leidt tot McCune-Albright > bot dystrofie en verschillende endocriene tumoren
mutaties PKA
mutaties gevonden in enzym dat cAMP reguleert en in PKA
- regulatoir werkt niet: katalytisch altijd actief > bijniertumoren
- katalystisch leidt tot ongeveer hetzelfde, er is geen cMAP nodig
mutaties in afbraakeiwit cAMP
hoge dosis cAMP > continue activatie PKA > bijniertumoren
agonist
bindt met hoge affiniteit aan receptor en induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit, zelfde werking als endogene hormoon
partial agonist
bindt met variabele affiniteit aan receptor, induceert signaaltransductie met wisselende effectiviteit
inverse agonist
een ligand dat bij voorkeur bindt aan inactieve vorm van receptor; remt basale of constitutieve activiteit van receptor
antagonist
bindt aan receptor maar induceert geen signaaltransductie > competitie met endogene ligand
zwangerschaps thyerotoxicose
(1e trimester)
mutatie TSH receptor
- stimulerende antilichamen
- verhoogde hCG spiegels
