HC9.5: GVHD1 Flashcards
HVGD
Getransplanteerde orgaan wordt aangevallen en afgestoten
GVHD
Afweerreactie van getransplanteerde orgaan (graft) tegen ontvanger (host)
Kan optreden na transplantaties van bijvoorbeeld het beenmerg/HSC
Twee soorten HSC
- Autologie
- Allogene
Autologe HSC
Geen problematiek met afstoting
Allogene HSC
- Transplantaat kan host aanvallen
- T-cellen vernietigen de cellen van ontvanger
- Kan ook positief effect hebben waarbij de T-cellen van de donor de tumorcellen gaan aanvallen = graft-vs-tumor
Verschil orgaan x HSC
Immuniteit van donor wordt mee getransplanteerd bij HSC
Verantwoordelijk voor GVHD
- CD4
- NK
- CD8
- APC
De hematopoëtische stamcellen uit het transplantaat zorgen voor herstel van hematopoëse: anti-ziekte effect
GVHD bij 3 voorwaarden
- Transplantaat bevat immuuncompetente T-cellen
- Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel
- Ontvanger is immuundeficiënt
Als de ontvanger niet immuundeficiënt is wordt het transplantaat afgestoten door de ontvanger (HVGD) voordat het transplantaat de ontvanger kan aanvallen
Immuundeficiëntie door: ziekte, cytostatica en bestraling
HLA/MHC
- HLA-gen op korte arm chromosoom 6
- HLA1 en HLA2
- HLA heeft sterk polymorfisme
Polymorfisme
- Van elk gen een groot aantal allelische vormen
- Hierdoor veel verschillende soorten HLA-typen
- Speelt mee bij het wel of niet afstoten van transplantaat
Kind krijgt van beide ouders een van de twee haplotypen
- Binnen familie is kans op identieke overerving dus 25%
- Maar binnen een HLA-identieke setting kunnen er alsnog afstotingsreacties ontstaan: komt doordat ook niet-HLA-antigenen een rol spelen bij afstoting
HLA1
- Locatie: alle kernhoudende cellen
- Presentatie van intracellulaire antigenen
- Peptiden van 8-11 aminozuren
- Presentatie aan CD8
HLA2
- Locatie: speciale APC
- Presentatie van extracellulaire antigenen
- Peptiden van 9-30 aminozuren
- Presentatie aan CD4
Indirecte presentatie x alloreactiviteit
- Lichaamseigen APC met eigen MHC presenteren een vreemd MHC aan T-cel
- Zorgt voor immuunrespons
Directe presentatie x alloreactivteit
- T-cel herkent lichaamsvreemd MHC van donor dat op het oppervlak van APC van donor zit
- 1-10% van T-cellen is alloreactief
- Belangrijk om de HLA-typen zo goed mogelijk te matchen om de snelle directe reactie te voorkomen
Wanneer nog meer GVHD?
- Na orgaantransplantaties (dunne darm)
- Na bloedtransfusie bij pasgeborenen, immuundeficiëntie patiënten en hoge dosis cytostatica: voorkomen door bestralen van bloedtransfusie producten voordat deze aan immuundeficiëntie patiënten gegeven wordt
Ook bij volledig HLA-compatibele donoren kunnen er afstotingsreacties optreden
- Minor histocompatibiliteit antigenen (MiHA’s) spelen een rol bij afstoting
- Non-MHC antigenen die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger (allo-antigenen)
- Bij mismatch tussen donor en ontvanger, veroorzaken MiHA’s een T-celrespons
H-Y-antigeen
- Komt tot expressie op Y-chromosoom
- Mannelijke donor altijd voorkeur
- Vrouwen hebben dit antigeen niet dus T-cellen van de vrouw kunnen hierop reageren
- Ontvanger brengt intracellulaire antigenen tot expressie op MHC-molecuul en de donor T-cellen zullen dit als lichaamsvreemd herkennen
Twee varianten van GVHD
- Acute
- Chronische
Acute kan overgaan in chronische en er is niet 1 moment vanaf waar GVHD chronisch wordt genoemd: er kan overlap zitten qua tijdstip van ontstaan tussen acute en chronische GVHD
Acute GVHD
- In 30-50% van de normale transplantaties
- Mate van HLA-match is grootste risicofactor
- Alle organen kunnen aangedaan zijn, maar meestal huid, lever, darmen
- Ernst beoordelen o.b.v. klachten van huid, lever, darm
Drie fases acute GVHD
- Activatie APC van host en ontvanger waardoor cytokineproductie
- Activatie van T-cellen in lymfoïd weefsel waardoor activatie van immuunsysteem
- Cellulaire en inflammatoire reacties
Symptomen acute GVHD
- Beginnen in huid (schilfering, blaren, afstoting) in combinatie met koorts en algehele malaise
- Lever (icterus) en darm (verdwijnen epitheel, diarree)
Behandeling graad 1 acute GVHD
Lokale steroïden
Behandeling graad 2-4 acute GVHD
Systemische steroïden
Steroïd-refractory (SR) GVHD
- Als eerstelijnsbehandeling onvoldoende effectief
- Progressie van symptomen na 3 dagen therapie OF geen verbetering na 1-2 weken therapie
- Tweedelijns behandeling, maar tot op heden erg matige resultaten met hogere mortaliteit
Chronische GVHD
- 40-60% van transplantaties
- Ontwikkelt meestal in afbouwfase van immunosuppressie
- Erg gevarieerd ziektebeeld dat mild tot ernstig kan verlopen
- Elk orgaan kan aangedaan zijn (soort auto-immuunziekte), maar vooral huid, ogen, mond, lever, slokdarm, longen
- Kan gepaard gaan met vrij ernstige immuundeficiënties en opportunistische infecties
Symptomen chronische GVHD
- Droge slijmvliezen
- Gewrichtsklachten (artralgie)
- Sclerodermie (verstrakking en pantservorming huid)
- Contracturen
- Droge ogen
- Keratoconjunctivitis (droge en branderige orgen)
- Longproblemen
Pathogene en behandeling bij chronische zijn complexer dan bij acute GVHD
- Meerdere typen cellen bij betrokken zowel T, B, fibroblasten en epitheliale cellen
- Behandeling richt niet alleen op T-cellen
- Aangedane organen kunnen nog specifiek behandeld worden
Milde cGVHD
Lokaal behandelen met prednison
Ernstige cGVHD
Systemisch behandelen, vaak met prednison in combinatie met andere middelen
Lagere dosering voldoet
Wat als eerstelijnsbehandeling bij cGVHD niet werkt?
- Overgaan op tweedelijnsbehandeling
- Specifiek kijken naar verschillende aangrijpingspunten die aangesproken kunnen worden
- Steroïden vermeden
- Minder ernstig dan acute GVHD, maar kan veel impact hebben op kwaliteit van lever
- HLA-match is ook van belang, maar daarnaast wordt het veroorzaakt door ontregeling van immuunsysteem doordat het herstelproces van de thymus is verminderd
Hoe ernstige GVHD voorkomen?
- Depletie van T-cellen uit transplantaat van voorafgaande transplantatie
- Behandeling van patiënt met immunosuppressieve geneesmiddelen (conditionering) (cyclofosfamide, methotrexaat, mycofenolaat, anti-thymocyten serum (ATS) en sirolimus)
Maatregelen hebben ook nadelen
- T-cel depletie zorgt voor een verminderde kans op aanslaan van allogene HSC-transplantaat
- Bij hematologische maligniteiten is er een grotere kans op optreden van recidief, want oorsprong ziekte wordt niet voldoende bestreden
Dus er moet een balans gevonden worden tussen een niet te ernstige GVHD en GVT
Cyclofosfamide na transplantatie
- Kan GVHD voorkomen, maar behoudt wel de effectiviteit van transplantatie
- 3e en 4e dag na transplantatie
- Selectieve depletie van alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie
- Spaart de niet-alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor immuunherstel en beschermt tegen infecties
- Behoudt GVT
- Geen effect op stamcellen door een hoge concentratie van enzym aldehyde dehydrogenase in stamcellen waarmee cyclofosfamide geïnactiveerd wordt
