H6.2: Immunotherapie - biologicals Flashcards
Biological
Therapeutisch middel gemaakt via genetische manipulatie van levende cellen en dus niet chemisch gesynthetiseerd
Insuline
- DM1
- Geen insuline beschikbaar en dus geen glucose opnemen en dus energie via vetverbranding en dus mager en acidotisch
- Onbehandeld is dodelijk
Probleem insuline vroeger
- Wordt uit dieren gehaald waardoor reactie immuunsysteem door vorming antistoffen
- Daardoor moest insuline geneutraliseerd en onwerkzaam gemaakt worden, maar daardoor grote hoeveelheden spuiten
- Insuline is duur, tijdrovend, kwaliteit en effectiviteit is variabel
- Geen constante werking dus lastig inschatten hoeveel iemand moet krijgen
- Ook ethisch bedenkelijk en infectiegevaar (Creatzfield-Jacob bij GH of HepC bij hemofilie)
GH probleem
- Uit hypofyse overleden mensen
- Meer patiënten dan beschikbaar GH
- Gevaar op besmetting met prionen: verkeerd gevouwen eiwitten die ernstige neurologische schade kunnen veroorzaken Creatzfeld-Jacob
Plasmide
Stukje DNA van bacterie
Productie biological middels DNA-recombinatie
- Nu kunnen bacteriën aangezet worden om GH te produceren
- Gen dat codeert voor GH wordt geknipt en in plasmide geplakt
- Plasmide getransplanteerd in andere bacterie die snel groeit
- Bacterie gekweekt
- Bacterie ontstaat die goed met plasmide veel GH kan maken
Hoe immunologische producten verkrijgen (monoklonale antistoffen)?
- Muizen geïnfecteerd met micro-organisme
- Antistofproducerende plasmacellen werden uit muis gehaald en gerecombineerd met tumorcellen (voorkeur MM)
- Hybridomas delen snel waardoor in korte tijd veel antistof
Tegenwoordig tanks met cellijnen waardoor geen muizen meer nodig
Voorbeelden biopharmaceuticals
- Recombinante eiwitten: insuline, EPO, GH, interferonen, stollingsfactoren
- Monoklonale antistoffen: herceptin, remicade
- Fusie-eiwitten: enbrel, eylea
- Vaccins
Productieproces biologicals
- Grote schaal
- Cellen groeien exponentieel waardoor veel eindproducten
- DNA samen met veel eiwitten in grote vaten gebracht
- Onderdelen uitgefilterd zoals cellen, DNA, virussen, vetten en aminozuren
- Gezuiverde eiwitten blijven over
Nog steeds risico op vervuiling van verkregen antistoffen
Chemisch geproduceerd molecuul kenmerken
- Klein
- Simpel productieproces
- Robuus product (tablet)
- Proces duidelijk en goed beschreven
- Productieverlies laag
- Laag risico contaminatie
- Gebruik simpele analytische technieken
- Beheersbare processen
Biological kenmerken
- Groot
- Complex productieproces
- Kwetsbaar product (injectie)
- Proces is variabel
- Productieverlies kan hoog zijn
- Hoog risico contaminatie
- Gebruik complexe analytische technieken
- Minder beheersbare processen
Definitie biological FDA
Eiwit van >40 aminozuren, geproduceerd in levende systemen (meestal met recombinante DNA-technologie) waarbij productieproces variabel is
Definitie biological EMA
Medicijn waarvan de actieve substantie gemaakt is door levend organisme
Biopharmaceuticals
- Heterogene mix van structureel gerelateerde isovormen
- Komt door variaties in productieproces
- Aminozuren waaraan suikergroepen (glycanen) zijn geplakt
- Geen DNA-template voor glycanen waardoor structuur afhankelijk is van vele factoren
- Regulatie glycosylatie onbegrepen
Hoe ontstaan isovormen bij biopharmaceuticals zelf?
- Fouten in translatie van biopharmaceutical zelf
- Fouten in RNA-splicing
- Proteolytische klieving van eiwitten
- Opslagcondities (oxidatie, aggregatie)
- Posttranslationele modificaties
Biosimilar
- Kopie van biological in aminozuurvolgorde
- Verschil zit in hoeveelheid suikers die aan molecuul zit (glycosylatie)
Biopharmaceutical met vergelijkbare structuur, biologische functie, klinische effectiviteit en veiligheid als originele product
Biosimilars achterstevoren gemaakt
- Eindproduct eerst geanalyseerd
- DNA in cellijn
- Exact kopie maken van levende cellen
Bij biological wordt vanuit DNA opgebouwd en ontwikkeld tot werkzame stof
Bijzonder aan biosimilar
- Hoeft niet alle studies te doorlopen die de originele biological doorlopen heeft
- Wel onderzoek naar toxicologie, farmacodynamiek en -kinetiek, immunogeniciteit
- Risico: onvoldoende testen op veiligheid
Bijwerkingen biosimilar
Reden
- Epilepsie
- Aplastische anemie (beenmerg maakt geen ery’s meer)
Suikergroep is anders waardoor bepaalde ziektebeelden niet meer op het geneesmiddel reageren
Monoklonale antistoffen
IgG1-antistoffen met 2 antigeenbindende domeinen (Fab) en 1 Fc-deel
Rituximab
Rituximab
- Anti-CD20 antilichaam wat kan binden aan B-cellen
- Aan rituximab kan complement binden wat leidt tot vorming MAC resulterend in poriën in celwand en celdood
- Zorgt ook voor opsonisatie doordat macrofagen met FcR makkelijker aan B-cel kunnen binden
- Bevordert ook celgemedieerde cytotoxiciteit middels NK-cellen en CD*
Ingezet bij bepaalde auto-immuunziekten of bij B-cel lymfomen, omdat daar de B-cellen de oorzaak zijn van de ziekte
Fusie-eiwitten
Fc-deel van IgG met daarbovenop een fusie-eiwit i.p.v. Fab deel
Neonatale FcR
- Fc-staart IgG bindt aan neonatale FcR waarna antigeen in endosoom blijft en IgG cel weer uitgewerkt wordt
- Doordat zowel lichaamseigen antilichamen als antilichamen uit medicijnen dit proces ondergaan wordt halfwaardetijd van monoklonale therapeutische antistoffen 2-3 weken
- Geldt alleen voor IgG, want IgA en IgE binnen 2 dagen geklaard
TNF-a remmers
- Door placenta naar kind, maar niet gebruiken meer kwaad dan wel gebruiken
- Crohn, psoriasis, RA, ankylosis spondylitis, sarcoïdose en uveïtis
TNF
- Centraal cytokine
- Ontsteking en koorts
Drie manieren waarop cytokinen geremd kunnen worden
- Monoklonaal antilichaam tegen receptor van het cytokine waardoor cytokine niet kan binden
- Monoklonaal antilichaam tegen cytokine zelf waardoor uit circulatie weggevangen wordt
- Toedienen oplosbare receptoren die het cytokine wegvangen
