Geneeskunde 2A1 HC week 5 - 29/9 Flashcards
In welke 5 stappen vindt invasie bij tumoren plaats?
- Verbreken van intracellulaire junctions (tight junctions, hemidesmosomen, desmosomen, gap junctions) tussen epitheliale cellen door verlies van E-cadherine
- Cellen zijn los van elkaar en migreren door basaalmembraan (detachment) m.b.v. proteolyse
- Begin met matrix afbraak waar metalloprotease (MMP-9) een hoofdrol heeft, zorgt voor afbraak collageen type IV
- ECM afbraak m.b.v. proteases (preoteases hoge expressie in maligne tumoren), vrijkomen van angiogene-, chemotactische- en groei bevorderende factoren
- Verplaatsing van tumorcellen door het ECM (locomotion) naar de dichtbijzijnste vatenstructuur en manipuleren van het ECM voor tumor stroma vorming (ECM-exploitatie)
–> basaalmembraan doorbroken = invasie
–> invasie en metastase gekoppeld, maar niet noodzakelijk (als tumor in bloedvaten komen is ingewikkeld)
In welke 5 stappen vindt metastasering plaats?
- Invasie
- Locomotion in extracellulaire matrix zorgt dat tumorcellen de bloedbaan bereiken
- Intravasatie door basaalmembraan bloedvat
- Veranderingen in tumorcellen om met het bloed mee te stromen, doen dit door mee te liften met platelets (of myeloïde cellen/granulocyten)
- Uit het bloedvat treden op een andere plek (extravasatie) en hier zich vestigen (angiogenese hiervoor noodzakelijk)
Metastase cascade: vermogen om te verplaatsen en vestigen
Hoeveel tumoren hebben zich gemetastaseerd bij diagnose en hoeveel mensen overleiden aan kanker?
- in 30% van de gevallen al metastasen bij presentatie van de ziekte
- in 20% van de gevallen heeft de patiënt een occulte (verborgen) metastase
- bij 90% v.d. kankerpatiënten die overlijden aan kanker komt dit door uitzaaiingen (10% aan lokale effecten)
–> kans op metastase afhankelijk van tumortype, -grootte (meestal toename behalve bijniertumoren), respons van het immuunsysteem (hostrespons) en overige factoren zoals soort orgaan (bot gevoelig (nesting site), spier en milt ongevoelig (non permissieve colonization sites)) –> van basaalcelcarcinomen is te zeggen dat hij niet metastaseert, maar van de andere tumoren is de kans onduidelijk
Welke 3 wijzen van metastaseren zijn er?
- Lymfogeen: meeste carcinomen als eerste
- Hematogeen: via bloedvaten, veel bij metastasen op afstand
- Entmetastasering (seeding/transcoelomisch): uitzaaiing in lichaamsholtes of doorgroei daarin (bijv. borst-/buikholte), kan ontstaan na een biopt van een tumor (in bioptspoor)
Hoe verloopt een lymfogene metastasering?
Stapsgewijsproces die route van lymfedrainage volgt
- Eerste metastase in regionale lymfeklieren, hierna komt de tumor in de circulatie terecht (via ductus thoracicus)
- Tumoren blijven vaak bij de randsinus (hilus lymfeklier) steken waardoor daar uitgroei plaatsvind
- Metastase kan zelfs in deels vervette lymfeklieren
Wat houden de volgende begrippen in
- Skip-metastase
- In transit metastase
- Schildwachterklier
- Lymfangitis carcinomatosa
- Tumor deposit ?
- Skip-metastase: als een metastase een klier overslaat
- In transit metastase: vooral bij melanomen, uitgroei van tumorcellen in een lymfebaan voordat een lymfeklier bereikt wordt
- Schildwachterklier: eerste klierstation die de tumor bereikt heet het sentinel node –> meest proximale lymfeklier in drainagegebied van de tumor, door deze voorspelbaarheid van de eerste metastase plek is het belangrijk deze goed te bekijken bij onderzoek naar metastasen
- Lymfangitis carcinomatosa: totale blokkade van alle lymfebanen zorgt voor verwijdering van de lymfevaten bij het orgaan –> in de pleuraholte heet dit pleuritis carcinomatosa
- Tumor deposit: we zien geen lymfeklier context maar er is wel metastasering alleen we weten niet echt hoe
Hoe beïnvloeden tumorcellen/-stoffen de lymfangiogenese en lymfevat remodellering?
- Tumoren kunnen lymfevaten induceren (lymfangiogenese), waarschijnlijk met andere signaalstoffen in vergelijking met angiogenese
- Tumorcellen kunnen waarschijnlijk lymfebanen ook remodelleren
–> wel belangrijk: niet iedere vergrote lymfeklier bij een primaire tumor is automatisch een metastase, soms komt de vergroting door tumorproducten; geven hyperplasie van follikels (lymfadenitis) of dilatatie van sinushistiocyten (sinus histiocytosis)
Hoe verloopt een hematogene metastasering?
Meestal vanuit het veneuze systeem (dunnere wand) en vormen scherp afgeronde begrensde metastase haarden die meestal niet voor functieverlies van het getroffen orgaan zorgen, 3 voorkeursroutes:
- Vena porta type (coloncarcinoom)
- Vena cava type (niercarcinoom)
- Mediaanlijn type (schildklier-/prostaatcarcinoom, vooral naar/langs de wervelkolom)
–> meestal eerste (en enige) vorm van uitzaaiing bij niet-epitheliale tumoren (sarcomen), bij epitheliale tumoren meestal eerst lymfogeen)
Wat zijn voorbeelden van waar entmetastasering voor kan komen?
- Pleuraholte (pleuritis carcinomatosa)
- Peritoneumholte (peritonitis carcinomatosa)
- Pericardholte (pericarditis carcinomatosa)
- Steekkanaal (bijv. buikwand metastase na naaldbiopsie)
–> wordt meegenomen in de M-status van TNM-systeem
Waarom zaaien tumoren anders uit dan de drainagegebieden van tumoren voorspellen?
Door sprake van expressie van bepaalde receptoren op circulerende tumorcellen (homing receptoren) en expressie van bepaalde chemokines op tumorcellen waarvan liganden orgaanspecifiek zijn
- Maar 0,02% v.d. bloed-tumorcellen worden metastases door goed opruimingssysteem in het bloed
–> niet-lineaire metastasering (patroon onvoorspelbaar en metastasen ontstaan uit andere metastasen) vs. lineair (metastase zoals verwacht, via schildwachterklier naar eerste organen)
Hoe vindt in tumorcellen 2x een dramatische reorganisatie van het cytoskelet plaats om in en uit de bloedbaan te treden?
- Epitheliale mesenchymale transitie (EMT): epitheelcellen verliezen celpolariteit en cel-cel verbinden –> veranderen in mesenchymale cellen die beter in bloedvaten kunnen migreren
- Mesenchymale epitheliale transitie (MET): als cellen uitgetreden zijn omgekeerde proces
–> onder controle van EMT-inducing transcription factoren (EMT-TFs): TWIST, SNAIL, SLUG, ZEB1
- TWIST en SNAIL bevorderen o.a. E-cadherine in epitheliale tumoren
- Verhoogde expressie van proteases en mesenchymale genen in veel invasieve tumoren aanwezig
Wat is de dormancy fase?
Het EMT-MET is een multistep proces wat hierdoor onderbroken kan worden –> groei staat stil en tumorcellen kunnen zich in niches schuilhouden en na 10-20 jaar verder ontwikkelen
Wat zijn lymfatische neoplasiën?
- Maligniteit van lymfatische cellen, follikel architectuur verdwenen en 1 celtype overheerst
- Anders dan leukemiën, want ze zijn sessiel (vormen lokale tumormassa’s) i.p.v. circulatoir
- Multiple myeloom (ziekte van Kahler): meerdere plasmacel cytomen die B-cel fragmenten van immunoglobulinen produceren dat symptomatologie veroorzaakt
- Afkomstig uit B-cellen (rijpen tot precursorcel in beenmerg waarna maturatie in lymfeklieren plaatsvindt) en T-cellen (rijpen tot precursorcel in thymus waarna maturatie in lymfeklieren plaatsvindt)
- Zichtbaar als een architectuur loze massa
- Kunnen nodaal en extranodaal (op plaatsen waar normaal geen lymfeklieren zitten –> MALT-/Burkitt lymfoom) ontstaan
In welke 2 categorieën worden solide tumoren van lymfeklieren (lymfatische neoplasiën) ingedeeld?
- Non-Hodgkin lymfomen (NHL): 91%, groot deel gezwel bestaat uit tumorcellen, systemisch, eerste presentatie vaak buiten de lymfeklier, vaak (secundair) beenmerg aangedaan, voornamelijk in milt en lever (brein, testis)
- Hodgkin Lymfomen (HL): 9%, B-cel lymfoom, karakteristieke eigenschappen, vaker bij jongere mensen, eerst beschreven als infectieziekte, klein deel gezwel bestaat uit tumorcellen, speciale tumor reuscel (Reed Sternberg Cell)
Wat zijn de belangrijkste feiten over een longcarcinoom:
- meest voorkomende soort
- type cellen waaruit het ontstaat
- soorten bronchus carcinomen
- kliniek metastases longcarcinoom
- Meest voorkomend: hamartoom: afgeronde haard op de X-thorax, vet, kraakbeen, bloedvaten en bindweefsel, blijft clonaal, benige neoplasie –> ook heel vaak een metastase
- Type cellen: tumoren ontwikkelen vanuit basale cellen (verder aanwezig; trilhaarcellen, slijmbekercellen, neuro-endocriene cellen en stamcellen)
- Soorten bronchuscarcinomen: kleincellig of niet-kleincellig (adeno-, plaveiselcel- en grootcellig (carcinoïd) carcinoom)
- Kliniek metastases: zie afbeelding, vaak lymfogeen metastaseren naar hoofdbronchus, hierna hematogeen naar hersenen, botten en lever, zorgen voor clubbing, endicriene effecten, gewichtsverlies en plural infusion (lijkt op pneumonie)
Wat zijn de kenmerken van een plaveiselcelcarcinoom in de long?
- Vooral hoog in de luchtweg
- 98% van de patiënten zijn rokers en 75% heeft het in de 1-3e orde bronchi
- Trilharen verdwijnen en metaplasie naar squameus type –> schade blijft aanhouden, dan dysplasie wat kan transformeren tot een maligniteit
- Driver mutaties: p16^INK4 inactivatie (verhoogd replicatief vermogen), p53 mutatie
Wat zijn de belangrijkste feiten over het coloncarcinoom
- veel voorkomende afwijkingen
- ontstaan met APC mutatie, zonder APC mutatie en door Lynch syndroom
- soort cellen
- metastasering ?
- veel voorkomende afwijkingen: slijmvlieszwellingen, verdikkingen, ulcus en stricturen (associatie met enzymen)
- Ontstaan
- met APC mutatie: 85%, meestal vanuit een poliep met een somatische APC mutatie (ongecontroleerde groei), waarschijnlijk aanleiding vanuit wnt-prikkeling –> als er hierna een K-RAS mutatie ontstaat gaat het echt uitgroeien van een adenoom –> hierna door p53/LOH naar een carcinoom
- zonder APC mutatie: reeds ontdekt, mutatie in DNA-reparatiemechanismen (MLH1/-2) –> sessiel serrated adenoom –> hierna bij meer mutaties uitgroei naar carcinoom
- Lynch syndroom: microsatelliet instabiel type, aangeboren afwijkingen, verkeerde reparatie van repeats in DNA
- soort cellen: altijd cilindrische cellen, verschil tussen goed gedifferentieerd (lijkt redelijk op oorspronkelijk colon), weinig-/slecht gedifferentieerd adenocarcinoom en slijmvormend carcinoom (alleen maar goblet cellen)
- metastasering: afhankelijk van de plek vena cavae (longen) of vena portae (lever), kan ook in beide zijn (+ ovarium komt ook redelijk vaak voor), kleine metastasen is niet direct slechtere prognose, grotere tumorheterogeniteit binnen coloncarcinomen
Wat zijn de belangrijkste feiten over het mammacarcinoom
- incidentie
- voorstadia
- type
- locatie
- metastasering
- indicentie: stijgt door screening, hierdoor verbeterde prognose
- voorstadia: gaat vooraf aan 2 typen; lobulaire carcinoma in situ (CIS) en ductuale CIS (kalk kenmerkend)
-
type: bijna altijd adenocarcinoom, onderverdeling; invasief ductaal (80%), lobulair (10%) en overig weinig voorkomende typen (10%)
andere onderverdeling; oestrogeen positief (HER2 negatief, vaak BRCA2) (50-65%), oestrogeen negatief (HER2-negatief, vaak BRCA1) (15%) en HER2-positief (met immunohistochemie gemeten, vaak TP53 mutatie) (20%) - locatie: meestal in terminale ductolobulaire unit (hogere melkgangen) en proximaal-lateraal (50%) (drainage naar axillaire lymfeklieren) in borst
- metastasering: vaak via lymfebanen (oksel of thoracaal) dus hier uitzaaiingen wel vaak abnormaal patroon (o.a. door tumor dormancy), vaak naar cervix, placenta, huid, pancreas en dunne darm
Wat is het kankerbiologie dogma?
Kanker is een ziekte van het DNA
- Oorzaak: afwijkingen (mutaties) in het DNA die leiden tot afwijkingen van eiwitten (te weinig/veel/actief/inactief)
Wat zijn proto-oncogenen en tumorsuppressorgenen?
- Proto-oncogen: dominant, bij een activerende mutatie in 1 van de allelen leidt het tot tumorvorming, 1 mutatie dus voldoende om het tumor fenotype tot uiting te laten komen
- Tumorsuppressorgenen: recessief, zijn aanwezig om te zorgen dat geen tumor ontstaan, er zijn 2 deletie/inactiverende mutaties nodig (dus in beide allelen) voor het ontstaan van het tumor fenotype (bijv. P53)
Waarom zijn tumoren clonale proliferaties met intratumor heterogeniteit?
Veel tumorcellen hebben allemaal exact dezelfde genomische afwijking, omdat ze uit dezelfde cel zijn ontstaan en dezelfde genomische eigenschappen hebben (homogeniteit van mutaties kan een aanwijzing zijn voor causale betrokkenheid bij maligne transformatie)
–> echter kan de cel zo ongecontroleerd gaan delen waardoor er nog meer mutaties kunnen ontstaan (vaak een waar de tumor baat bij heeft) –> dus zijn er meerdere soorten tumorcellen ontstaan (subpopulaties = intraheterogeniteit) door progressie, metastasering en resistentie
