Geneeskunde 2A1 HC week 1 - 1/9 Flashcards
Wat zijn de 10 hallmarks of cancer?
Verzameling dingen die gebeuren van normale cel tot kankercel, niet elke kankercel hoeft aan alle hallmarks te voldoen:
1. Blijven delen: normaal groeifactoren via groeifactor receptor nodig, bij een tumorcel zelf groeifactor aanmaak of dit niet nodig voor activering (gaspedaal)
2. Remming ontwijken: normale cellen luisteren naar signalen die de groei remmen, een tumor schakelt deze groeiremmers uit
3. Celdood weerstaan: normale cellen activeren mechanismen die tot celdood leiden (apoptose), tumoren schakelen deze processen uit
4. Oneindige celdeling: normale cellen hebben een beperkte delingscapaciteit (doordat telomeren uiteinden korter worden), een tumor schakelt telomeer verlenging in (zoals in stamcellen) m.b.v. telomerase (brandstoftank)
5. Vorming van nieuwe bloedvaten: angiogenese, een groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig dus creëert een omgeving ondersteunend aan zijn groei
6. Invasie en metastase: invasie bij binnendringing van omringend weefsel met doorbraak van basaalmembraan, bij transport van tumorcellen en een nieuwe tumor spreek je van een metastase
7. Genoom instabiliteit en mutaties: eerst ophoping van mutaties voordat een tumorcel problemen oplevert, bij tumoren problemen in DNA-reparatiemechanismen –> hierdoor makkelijker mutaties
8. Deregulatie van energievoorziening: tumorcellen leven van glycolyse en zetten pyruvaat om in lactaat, hierdoor overleving in zuurstofarme perioden
9. Tumor bevorderende ontsteking: chronische ontstekingen zijn tumor bevorderend, immuuncellen ((M2)macrofagen en granulocyten) breken stroma af (afvalproduct als voedingsstof en productie groeifactoren) en bouwen het weer op
10. Ontsnapping aan het immuunsysteem: tumoren activeren mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken (bijv. downregulatie van HLA-eiwitten)
Welke functie kunnen ontstekingscellen rondom een tumor hebben?
- Een faciliterende rol (hallmark 9)
- Een remmende rol (hallmark 10)
Wat is stroma?
De directe omgeving naast de tumor die de tumor ondersteund en angiogenese stimuleert (meer aanbod groeifactoren (HIF1-alfa, VEGF, VEGF-R))
- Ondersteunend, niet-neoplastisch bindweefsel ((fibroblasten, endotheelcellen)
- Bloedvaten
- Ontstekingscellen
Wat is een angiogene switch?
Vanaf dit punt gaat het omliggende weefsel helpen met de tumorgroei
- er zijn meer angiogene groeifactoren (bijv. VEGF, VEGF-R, HIF1-alfa) en minder groeiremmende factoren
Uit welke stappen bestaat het proces van metastasen (bij een epitheliale tumor)?
- Invasie: migratie door basaalmembraan (detachment)
- Invasie: verplaatsing door extracellulaire matrix
- Metastase: intravasatie (binnendringen van bloedvat) (EMT = epetheliale mesenchymale transitie (afbraak stroma voor tumorverplaatsing naar bloedvat))
- Metastase: transport in de bloedbaan (als tumor embolus) (of via de lymfeklieren)
- Metastase: extravasatie en metastatic deposit
- Metastase: kolonisatie en uitgroei (MET = mesenchymale epitheliale transitie (uitgroei op de plek van metastase))
Hoe en waar vind de bloedcelvorming plaats?
In de platte botten in het beenmerg en organen zoals de milt (opslag van voornamelijk erytrocyten), lymfeklieren (lymfatische ontwikkeling (B en T)) en thymus (T-cel ontwikkeling)
–> alles ontstaat uit 1 type stamcel (pluripotente stamcel)
–> aanwezigheid van onrijpe myeloïde cellen (blasten en promyelocyten) of lymfoïde cellen (lymfoblasten) wijzen op leukemie
Wat zijn eigenschappen van stamcellen?
- Pluripotent: geven verschillende typen nakomelingen
- Hoog delingspotentieel: uit 1 stamcel kunnen veel verschillende cellen ontstaan, maar hoeveelheid delingen is laag
- Asymmetrische zelfvermeerdering: 1 nieuwe cel blijft hetzelfde, 1 gaat zich ontwikkelen
- Relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden: zoals chemo en bestraling
- Verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij een stamceltransplantatie
Wat zijn eigenschappen van voorlopercellen?
- Geen/beperkt vermogen tot zelfvermeerdering
- Beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedceldifferentiatielijnen
- Hoge delingsfrequentie, beperkte delingspotentie
- Gevoelig voor genotoxische invloeden: zoals bestraling, chemo of reactieve zuurstof
- Verantwoordelijk voor het korte termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij een stamceltransplantatie
Hoe verloopt de klinische toepassing van een stamceltransplantatie?
- Patiënt wordt bestraald en met chemo behandeld zodat alle stamcellen en bloedcellen overleiden
- Allogene- (donor) of autologe (eigen) stamceltransplantatie zorgt voor beenmergherstel
- allogeen bij ziekten van het hematopoëtisch systeem en autoloog bij solide tumoren
–> experimenteel: ook auto-immuunziekten behandelen met autologe SCT en gentherapie
Wat is de niche van hematopoiëtische stamcellen (HCS)?
HCS liggen in regulerende niches, zorgen voor:
- regulatie stamcel eigenschappen
- bescherming tegen toxische invloeden
Wat is stamcel homing?
Bij een stamceltransplantatie worden stamcellen teruggebracht in het bloed, echter gaan deze vanzelf zich weer vestigen in het beenmerg (chemoattractie) –> het beenmerg zorgt er dus voor dat stamcellen naar het beenmerg gaan en er blijven zitten
Waar zorgen hematopoiëtische groeifactoren voor?
Zorgen voor differentiatie naar verschillende bloedcel typen
- EPO (erytropoëtine): voor erytrocyten
- G-CSF: leukocyten
- TPO (trombopoietine): voor trombocyten
–> werken d.m.v. receptoren (vaak dimeren)
Wat is een myeloproliferatief syndroom?
Mutatie (mtJAK2) in een signaalmolecuul –> hierdoor overmatige activatie van de productie van granulocyten
Wat is leukemie?
Kwaadaardige (meestal levensgevaarlijke) ontsporing van de bloedcelvorming
- ongecontroleerde aanmaak of gereduceerde afbraak van niet/verminderd functionele bloedcellen
- normale bloedcelvorming onderdrukt door ophoping van onrijpe bloedcellen
- ontstaan van infecties, anemie en bloedingen
Wat is het verschil tussen een acute en een chronische leukemie?
Zie tabel
Wat is het verschil tussen een myeloïde en een lymfoïde/lymfatische leukemie?
Zie tabel
Wat is de stamcel hypothese?
Stelt dat (myeloïde) leukemie ontstaat door genetische defecten in bloedvormende stamcellen
- door bijv. straling, mutagene stoffen, erfelijke factoren
- toename in defecten in regelgenen zorgt voor hogere kans op leukemie
- meestal 4-6 mutaties nodig voor het ontstaan van acute leukemie
Wat is een belangrijke technologische ontwikkeling voor behandeling van leukemie?
Next generation sequencing (NGS): relatief makkelijk in veel patiënten naar veel mutaties kijken, afwijkingen die het ontstaan, beloop of behandeling beïnvloeden, verschil tussen:
- driver mutaties: hierdoor ontwikkeling tot een leukemische stamcel
- subclonale (cluster) mutaties: buiten driver mutaties nog meer mutaties, bij een recidief altijd kijken welke cluster mutatie hiervoor verantwoordelijk was
- recidief (relapse) mutaties: nieuwe mutaties in cluster mutaties
