GEN2: Toxiskt + interaktioner Flashcards
vad är lipidperoidering kopplat till toxiskitet?
Om man tar förmycket av en reaktiv metabolit eller av reaktiva syretyper så kan peroxidering av omättade fetter ske. Detta sker genom att syreradikaler bildas och påverkar membranlipider è permeabilitet ändras è cellskada.
- Försvar emot detta är Glutation, peroxidas och vitamin E
vad är ros koppling till LM-toxisitet?
Överdos av vissa LM gör att syre bilda reaktiva och toxiska syretyper. Exempel kan syre bilda supersyreanjon som sedan kan bli andra syreradikaler (H2O2/HOO./OH-.). Dessa är farliga själv och även för de påverkar lipidperoxideringen
vad är glutationuttömnings koppling till LM-toxisitet?
Glutation, GSH, är ett skydd mot oxidativ stress. Detta skydd kan falla av olika anledningar så som:
- Överdosering av LM som gör att cellmetabolismen tar slut på de
- Svällt
- Dehydrering
- Alkohol
När GSH fallit till 20-30% av normala nivåer så är skyddet helt borta, vilket gör att den oxidativa stressen ger cellskada och celldöd.
vad är sulfhydratguppers koppling till lm-toxisitet?
Fria sulfhydrylgrupper verkar noramlt i många enzymsystem. Bland annat så håller de Ca2+ nivån bra (Ca2+ håller i sin tur koll på nedbrytande enzymer).
Vid oxidation av sulhydrgrupperna så verkar de inte länge è Ca2+ sjunker è nedbrytande enzymer ökar è cellskada.
vad är en kovalent interaktion?
Mål för kovalenta interaktioner är DNA, proteiner/peptider, lipider och kolhydrater. Kovalent bindning till DNA är en grundläggande mekanism för mutagena kemikalier. Flera icke-mutagena kemikalier bildar kovalenta bindningar med makromolekyler, men varför detta ger cellskada är inte helt känt.
hur sker den noramal levermetabolismen av paracetamol?
- Största delarna kommer genomgå kojugering till glukornoid och sulfat (genom UGT och ST systemet). Detta är en fas II reaktion som gör dem vattenlösliga och redo för utsöndring
- En mindre del (3-10%) kommer att metaboliseras genom oxidering av CTY-P450 systemet.
- Detta bildar den mycket reaktiv intermediärmetaboliten N-acetyl-p-benzoquinin imine (NAPQI)
- Neutralisering av NAPQI sker genom att glutation, GSH, binder in vid hepatocyterna och de utsöndras via njuren som cystein.
vad sker vid överdos av paracetamol?
- De höga doserna av paracetamol gör att stora mänger NAPQI bildas (av P450-systemet)
- Mängen NAPQI är så stor att glutationförrådet i lever inte räcker till att eliminera metaboliten
- Även undervikten/svält påverkar att GSH nivåer i levern är lägre
- Om LM inte sätts inom 8-10 timmar så kommer de toxiska ämnena ge leverskada.
hur skadas levern vid pacracetamol överdos?
- NAPQI ger lipidperoxidering som påverkar membran och där med ger celldöd
- NAPQI kan bilda proteiner som ger celldöd
- NAPQI kan även ge oxidativ stress vilken ger celldöd
- NAPQI ger även oxidation av SH-grupper vilket påverkar Ca2+ och gör att nedbrytande enzymer gör celldöd.
en patient har dessa testvärden efter paracetamolöverdos - hur tolkar du dem?
Tester tas av patienten och resultat är:
- Höga halter P: ALAT
- Höga halter P: ASAT
- Höga halter P: Bilirubin
- Höga halter P: PK
- Låga halter P: Albumin
- Leverskadan gör att hepatocyterna går sönder och läcker. I dessa finns/görs ALAT och ASAT, vilka nu hamna i plasma och ger skyhöga värden
- ASAT är enzym som fäster aminogrupp på asparaat som finns i lever, hjärta och slutmuskel och syns i plasman vid skador på dessa
- ALAR är enzym som fäster aminogrupp på alanin och finns i levern.
- Nedsatt leverfunktion gör att bilrubin inte kan tas han om lika bra è bilrubin höjs i plasman
- Koagulationsfakorer görs i levern. Nedsatt funktion gör att koagulationen försämras, vilket ger ett förhöjt PK
Nedsatt proteinsyntes av hepatocyterna gör att albumin i plasma sjunker
hur behandlas paracetamolöverdos?
Det finns två antidoter mot överdosering av Paracetamol och de är: Acetylcystein och Metionin. Dessa båda är ger metaboliten cystein vilken stimulerar hepatocyteternas syntes av GSH è vilket ger skydd mot de toxiska effekterna av NAPQI. Om detta ges inom 8-10 timmar så ges ett fullständigt skydd mot leverskada.
vad är nefrotoxicitet?
- njuren
- dominoeffkten
Överdos av vattenlösliga ämnen kommer att istället påverka njuren – detta kallas för nefrontoxicitet.
Vad sker i njuren?
Överdosen gör att konc. i proximala tubuli blir så stor att de inte hinner rensa tillräckligt fort (detta beror på vosodilation och konstriktion). Den höga konc. påverkar vävnader i njuren vilket leder till en sämre njurfunktion.
Dominoeffekt
Då njuren är det som rensar ut så ger skada på den en lägre elimination, vilket i sin tur påverkar konc. av andra LM – och kan där med leda till överdos av dem.
ex på två LM som vid överdos påverkar njuren
NSAID
I hjärt- och leversjukdomar beror GFR på prostaglandinernas vasodilaterande effekt, men NSAID inhiberar syntesen av dessa.
ACE-hämmare
Åatienter med bilateral njurartärstenos är beroende av angiotensin II (AII)-medierad efferent vasokonstriktion, vilket hindras av ACE-hämmare. Alltså så gör ACE-hämmare att ingen
hur kan den LM interaktion ske kinetisk och dynamiskt?
-
Farmakokinetikst
- Gör att LM konc ändras och beror på krockar i de framkokinetiska vägarna
-
Farmakodynamiskt
- Beror på att bindingar till målstrukturen ändras
- Eller att LM effekt adderas, så som att en beta-blockare ges för hjärta och en beta-stimuli ges för lungorna. De blir plus minus noll.
vilka klassifisering av interaktion finns det och vilken är vanligast?
Interaktioner kan klassificering A till D följande:
- Interaktionen saknar klinisk betydelse
- Interaktionens kliniska betydelse är okänd och kan variera
- Kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras med dosjustering
- Kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas
Det är allra vanligast med med C, sedan B, D och sist A.
under vilka faser sker interaktioner?
LM kan ha interaktion under alla faser ett LM har i kroppen, men några är mycket vanligare – de är:
- Absorption
- Proteinbindning
- Distribuering
- Transport in och frisättning i vävnaderna
- Effekt på receptornivå (förstärkt eller försvagad)
- Metabolism (positiv och negativ)
- Utsöndring (ökad eller minskad)
