GEN1: Cancer Molekylärt och Hallmarks Flashcards
kan en ensam gendefekt ge cancer?
Det är skador på genomet (som inte är dödliga) som ligger till grund för carcinogenesen. Ingen ensam gendefekt ger cancer och cancer tycks utvecklas progressivt i en process med flera steg där cellerna allt eftersom samlar på sig genetiska förändringar. När cancerprocessen väl har initieras fortgår den med darwin-selektion där de celler som är bäst anpassade överlever.
vilka är de fyra normal aregulatoriska gen-grupperna som är med vid mutationer?
vilka är de 4 vanligaste enskilda generna som drabbas?
vad är drivers och passansgers?
Det är fyra klasser av normala regulatoriska gener som är involverade i cancerorsakade mutationer:
- Onkogener
- Tillväxthämmande tumöruppressororgener
- Apoptosreglerande gener
- DNA-reparationgener
Vanligaste gener som är drabbade av mutationer är:
- APC
- RAS
- P53
- P13K
De mutationer som är kritiska för en mutationer kallas drivers, medan de mutationer som sker utan inverkan kallas passengers
kolla in DNA och Cellen för cdk/cykliner/RB/p53
har du gjort det?
BRA!
vad är en onkogen och hur uppkommer de?
I en normal cell finns de Proto-onkogen vilket är normla cellulära gener var produkter promotar cellproliferation.
En ongkogen är en muterad eller överuttryckt proto-onkogen.
|Patologi| En onkogen ger alltså en ökad proliferation. En onkogen kan verka som transription för olika proteiner, sk. onkoproteiner – dessa stimulera okontrollerad tillväxt. OBS: onkongener är dominant och kan aktiveras genom:
- mutation
- Gör genen bättre på sitt jobb
- Även mutation på promoter
- translokation
- En mindre uttalad gen fäster/byter plats med en mer uttalad gen
- duplikation av gener (genamplifigering)
- ex om en cell har fått enkel uppsättning av en gen så dubblera den det för att ha två
vilka tillväxtfaktorer och tillväxtreceptor påverkars av onkogener?
Tillväxtfaktorer
Ex: PDGF som frigörs normalt av trombocyter efter blödning och stimulera delning av fibroblaster – dock kan de även driva tillväxt av tumörer
Tillväxtfaktorreceptorer
- EGF-receptor som är motaggare för stimulering till tillväxt av främst epidermala celler (huden).
- EGFR aktiver i vanliga fall både RAS-BRAF-MEK-ERK-MYC kaskad som leder till celltillxät (genom att göra massa olika cykliner). Men även P13K-AKT kaskad som leder till tillväxt.
- Mutatiton i EFGR ger ökad tillväxt stimuli
- Hämning av EGFR (genom antikroppar) används emot coloncancer.
25-30% av bröstcancer, adenocarcinom i lugan, äggstockar och salivkörtel cancer beror på denna.
vilka ctyopalsmiska singalövergörningprotein kan vara påverkade vid onkogner=
Cytoplasmiska singalöverförningproteiner.
- Är punktmutationern
-
RAS blir oftast muterad vid tumörer. Den kan hämna i ett läge som hela tiden stimulerar proliferation även om cellen inte ber om tillväxt.
- Är ett G-protein som binder GDP när det är inaktivt och GTP när det är aktivt.
- Mutation sker vid kodon 12 och 14 och gör så aminosyran Valin låser RAS aktivt.
- |Klinkst| Innan man ger antikroppar för coloncancer så borde man undersöka om de är fel på RAS (då 50% av coloncancer beror på RAS). Om de är fel på RAS så kommer antikropparna inte fungera då RAS ligger nedström om receptorn som antikropparna fäster till
-
P13K är involverad i tyrosinkinassignalering och aktiverar bl.a. AKT via fosfolisering av lipider. AKT ger sedan fosfat till massa olika proteiner så som: MDM2, mTOR, NFkB, BAD – vilket leder till Cellcykel arrest, celltillväxt, apoptos mm.
- PTEN motverkar lipiden och där med PIK3 kasakden.
- BRAF ett proteinkinas som är involverat i MAPK-signalering. Aktiverande BRAF-mutationer ger stimulering av kinaser nedströms och cellproliferation.
-
Även flera andra är involverade i MAPK och PI13K/AKT kaskaden - så som:
- JAK/STAT
- WNT
- Notch
- NF-kB
- HIF1
vilka transkriptionsfaktorer i kärnan kan vara påverkade vid onkogener?
- Detta beror på translokation där en gen ”korsars och fäster” på en annan gen som utrycks starke än den första
-
Myc hamnar på kromosomen för IgH vid DNA duplikation. Detta gör att MYC kommer uttryckas kraftiga (då IgH hela tiden uttrycks) è leder till tillväxt.
- MYC aktiverar i vanliga fall CDK och hämmar CdkI-1 = alltså så leder felreglering av MYC till ökat genutryck. Detta sker ignom att MYC tar MAX plats som promoter och där med ökar genutrycket.
-
ABL hoppar via translokation över till BCR.
- Ger hyperaktivt ABL som är ett kinas som ger massa fosfat till proteiner. Kallas för kronis myelogenous leukamemia. Detta sker på myelina stamceller som HSC, CMP och CLP.
-
CDK och cykliner
- Hos alla cancrar kan skador i G1 è S-checkpoint påvisas.
- I vissa cancrar ses ett överuttryck av cykliner och CDK.
- CDKI muteras eller gentystas i många humana maligniteter.
: Vissa onkgener överuttrycks på mRNA nivå. Detta överuttryck kan ske via olika mekanismer. Beskriv två sådana mekanismer (2p)
(i) mutationer i genens promotor som leder till ökad mRNA produktion (ii) translokationer som gör att genen hamnar under annan transkriptionell kontroll (ex cmyc/ Ig) (iii) genamplifieringar (HER2, EGFR)
vad är entillväxthämmande tumörsuppreosgen?
samt hur sker ofta en 2nd hit?
Är gener som ger negativa regulatoriska signaler för cellproliferation. En tumörsupressorgen karaktäriseras av att båda allelerna måste inaktiveras för att sjukdomen ska bryta ut! Vid ärftlig cancer ärvs en mutation i den ena allelen och en second hit drabbar den andra allelen senare i livet è blir då cancer. De är alltså recessiv
Hur sker en 2nd hit?
- Vanligaste är någon typ av deletion (förlorande av DNA)
- Ojämn fördelning av kromosomer (den delar till 1/3) och detta gillar inte cellen med 1 i è den delar så den får 2 (alltså två med fel på)
hur påverkar Rb, p53 och tgf-beta?
Rb-genen
- En sjukdom där RB-genen är påverkad är Retinoblastom (tumör på näthinnan).
- Till skillnad emot onkogenerna så måste sjukdom ske på båda allerna för att de ska hända (alltså att båda allerna är förlorade)
- Ingen Rb gör att cellcyklen inte kontrolleras è ökad tillväxt
P53
- Mer än 70% av alla neoplaser har defekt på p53 vilket gör att tumören växer snabbt
- Li-fraumeni syndromen är när man ärver en mutant p53-alle. Detta gör att endast en hit krävs då alle 2 redan är muterad (ökar chans för cancer)
TGF-beta-pathway
- |Fysologi| Den inhiberar proliferation (främst i epitel, endotel och hematopoietiska celler). Verkar igenom att binda till TGF-beta-receptor 1 och 2 som aktiver bland annat CDK-inhibitor
- |Patologi| Mutation på TGF-beta gör så proliferation inte stoppas upp. Detta sker i pacreascancer.
#####
Förklara hur en nedärvd mutation i en tumörsuppressorgen kan leda till cancerutveckling. Förklara också hur det kan komma sig att vissa individer med nedärvda tumörsuppressorgenmutationer kan leva ett helt liv utan att få cancer (2p)
celler har ju i de flesta fall två kopior av varje gen. En mutation i en tumörsuppressorgen leder därför oftast inte till en förändrad funktion. Den “friska kopian” kan dock förloras under celldelning (nondisjunction). Detta leder då till en defekt funktion. Eftersom 4-5 eller fler genetiska förändringar krävs för malign omvandling så är inte penetransen för en tumörsuppressormutation 100%.
när man pratar om molyklära proceser som påverkar cancer, hur påverkar överskilit apotosreglerande gener och dna-reperations-gener?
apotosreglerande gener
Gener som ökar eller minskar sannolikheten för apoptos. Kan vara antingen som onkogener som ”hakar upp sig”, sup- pressorgener som faller bort, eller av någon annan variant. (många böcker, även Söderqvist, har inte med detta steget)
dna-reperations-gener?
Hit tillför de gener som är med och bidrar till reperation av DNA. Exempel så kan UV-ljus skadar DNA:t genom att tymin korsbinder och istället ger TT. Ett enzymsystem med DNA polymeras och ligas kan korrigerar detta. I ett sällsynt ärftligt tillstånd (xeroderma pigmentosum) är detta enzym ur funktion. Dessa personer måste skydda sin hud mot ljus hela livet. P53-genen kan räknas till reparationsgen, eftersom den sätter igång reparation vid DNA-skada.
Vad är hallmarks of caner och vilka är de 6 vanlinga?
Alla cancrar uppvisar olika förändringar i sin fysiologi. Dessa olika förändringar kallas för the hallmarks of cancer. Det finns mång olika uppdelningar av dessa, men Robbins delar upp dem i:
- Ökad känslighet/stimulering av tillväxtsignaler
- Okänslighet för tillväxtinhiberande signaler
- Undvika celldöd
- Obegränsad replikativ potential
- Utveckling av bibehållen angiogenes
- Förmåga att metastera
hur sker en normal prolferation av celelr?
Gener som ger upphov till denna hallmark är kort och gott onkogener. Dessa uppstår genom mutation av protoonkogener.
Normal cellprolifertion
För att förstå detta är de viktigt att först förstå hur den normal cellproliferation sker steg för steg:
- En tillväxtfaktor binder till en specifik receptor på cellens membran
- Tillväxtfaktorn ger en övergående och begränsad aktivering av tillväxtfaktorreceptorn som i sin tur aktiverar signaltranducerande proteiner på insidan av membranet
- Transmission av signal in i kärnan via second messengers eller en kaskad.
- Induktion och aktivering av regulatoriska protein i kärnan som initierar och reglerar DNA-transkription.
- Uttryck av faktorer som promotar inträde och progression i cellcykeln à celldelning.
De kan gå fel (mutation) på något av dessa fem stegen, vilket leder till ökad celldelning.
när man pratar om ökad känslighet/stimulering av tillvätsingaler - vilka 5 grupper kan vara påverkade?
Tillväxtfaktorer
Alla normala celler kräver tillväxtfaktorstimulering för proliferation. De flesta TF görs av celler och verkar parakrint. Normalt uttrycker de celler som producerar GF inte själva dess receptor. Detta motverkar positiva feed-back-looper för den cellens egna proliferation
- Många cancerceller syntetiserar och utsöndrar själva den TF som aktiverar dem.
- I vissa fall stimulerar cancerceller andra cellerna i stromat till att producera den TF som aktiverar cancercellen och promotar tumörväxt.
Tillväxtfaktor-receptor
Mutationer i receptorerna för onkogenerna påvkerar också mycket. Ett exempel på detta är mutation i EGF receptorn som påverkar bland annat bröstcancer.
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, onkogener, tillväxtfaktorreceptor
Nedströms signaltransducerade proteiner
En vanlig mekanism för cancerceller! Mutationer som påverkar proteinerna i signalkaskaden från receptor till kärna. Exempel är:
- RAS
- BRAF
- PI3k
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, onkogener, cytoplastiska singalprotein
Transkription i kärnan.
Mutation i de onkoproteiner som fungera som TF för cykliner. Ett exempel på detta är MYC.
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, transkriptionfaktor i kärnan
Cykliner och CDK
Påverkar cellcyklen.
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, transkriptionfaktor i kärnan
hur fungerakontakinhibation?
Även kontaktinhibition samt NF2 och APC är viktigt
- Normal celler har kontaktinhibtions protein som gör att de slutar växa när de blir för många på samma ställe. Patologiska celler har inte detta och kan därför växa på hög.
- Cadherin är de som normalt verkar som kontakinhibitor mellan celler. E-cadherin finns mellan epitelceller.
- Tumörsupprsorn NF2 verkar genom att hämma E-cadherin è leder tilll tillväxt av cancer
- B-catenin är koppling mellan E-cadherin och kärnan (alltså inhibering av tillväxt). APC verkar ingenom att hämma B-catenin och där med häma kontrakinhibitionen.
- WNT kan binda in och göra så APC försvinner och B-cat blir fri è verkar som tf.
Detta är vanligt ibland annat coloncancer där APC orsakar ett adenoma som efter ytterligare tillväxt och mutation ger ett carcinoma. En en coloncancer så ligger stamcellerna normalt i kruyptorna. Vid en mutation så delar de sig alldels för snabbt och vi får en tumör i kryptan.
vad gör tumörcellen för att undvika celldöd? 6st saker
Apoptos triggas som svar på olika fysiologiska stressorer. Cancerceller måste kunna undgå apoptosens signalkretslopp, som den utsätts för under tumorigenesis eller vid anti-cancer-behandling.
För att läsa mer om apoptos se: Celldöd, apoptos
Vad gör tumörcellen för att undvika celldöd?
- Minskar FAS nivåerna (CD95-nivåer)
- Inaktivera DISC mha FLICE-protein
- Upprelgera/ökar Bcl2 è leder till inget cyt-C friläpps
- Minskar nivåer av BAX eftersom att p53 inte fungera
- Minskar APAF-1
- Ökar IAP, inhibitors of apoptosis
Man delar upp metasaser i:
Invasion av extracellulära matrix
Vaskulär disseminering och homing av tumörceller
- vad händer i steg 2
Väll i cirkulationen så är cancercellerna känsliga för förstörelse av immunceller (men också krock med kärlvägg). De kan binda till emboli med framförallt blodplättar för att skydda sig själva. Dock så åker de flesta tumörcellerna själva.
De flesta cancercellerna åker ut igenom de kärlet/lymfan som ger första kapilärutvägen. Dock finns de undatag (vissa som har målpunkt) och de kan bero på:
- Adhesionsmolekyler på tumörcellerna uttrycks av endotelet på ett visst målorgan
- Kemokiner ifrån en viss vävnad lockar dit cancercellerna. Ex så uttrycker bröstcancer CxCr4 och CCR7. Liganderna för dessa kemokiner utycks bara ifrån de organ där cancerceller till bröstcancer kan metasteras från.
Efter de har kommit fram till sitt målorgan så måste cellerna kunna kolonisera målorganet. Hur detta sker är inte helt klart, men man vet att de är beroende av stroma celler. De måste förutom att kunna festa sig lyckas med angiogens (detta gör den igneom att producera VDGF)
vad är warburg effekten?
Warburg effekten så ändras tumörcellers energiskapande. För att förstå detta så måste man jämföra en normal cell och en tumörcell.
-
Normal cell
- Tar upp glukos som den gör till pyruvat som går in i mitokondrien och tillsammans med syre gör 34 ATP. (kan även verka anaerobt genom att göra pyruvat till laktat vilket ger 2 ATP).
-
Tumörcell
- Denna använder mycket mer glukos än en normal cell, dock så får den inte mer ATP utan bara mycket mer laktat
- Detta för att den använder sk. anaerob glykolys, vilket betyder att även om den har syre så kommer den välja pyruvat laktatvägen)
- Anledningen till detta är att en växande cell behöver byggstenar. Intermediärerna i glukos används för att bygga andra saker så som lipider mm. som bidar till cellens tillväxt.
förutom metabolsimen är ett av de nya hallmarken immunförsvaret - hur fungera detta?
Tumörceller är väldigt bra på att undvika immunförsvaret genom att dölja vad de har i sig. Forskning på detta gavs 2018 för följande:
CTLA-4 kan göra massa saker som nedregler Th celler – de är:
- Binda in till B7 och där med förhindra dessa signaler att nå fram è inget immunsvar
- De gör även att mindre antal CD28 kan binda in, vilket även förhindra immunsvar.
- Kan även göra trnsendocytos
- CTLA-4 binder till B7
- De gör sedan endocytos där de drar med B7 och sedan bryter ner dem.
Detta gav nobelpriset 2018 då de kom på hur man blocker CTLA-4 è aktiver immunsvar för tumörer. Man kan även insöndra fritt CTLA-4 som åker in och binder till B7 è aktiver immunsvar.
Även PD-1 verkar på likande sätt. Vissa tumörceller kan även motverka immunförsvaret genom att trycka bort det.
Finns även CAR therapy, vilket är när man tar ut T-celler ifrån Cancerpatien. Sedan modiera man dem så de får receptorer för tumören. Sist sätter man in dem i kroppen igen där de verkar mot tumören.
