GEN2 : LM utveckling och i kliniken Flashcards
Vilka olika problem kan man stötta på vid LM utveckling?
- Toxicitet
- Höga kostnader
- Farliga biverkningar
- Låg biotillgänglighet
vilka fem faser kan LM utveckling delas in i?
Läkemedelsutveckling kan delas in i 5 faser:
- Drug discovery
- Preklinisk utveckling
- Kliniska faser (Phase I, II, III)
- Reuglatory approval
- Fortsatta kliniska prövningar (Phase IV)
Vilka två olika strageri kan man använda i Fasen “drug discovery?”
Aktivitetcentrerad strategi
Man vet t.ex. att en växt fungera mot en viss sjukdom. Man försöker då hitta vilken substans i växten som verkar mot sjukdomen och försöker sedan göra denna i en fabrik. Man försöker även optimera substansen
Targetcentrerad strategi
Innebär att man först identifierar en molekyl som är viktig för en sjukdomsprocess och sedan utvecklar en substans syntetiskt för att hämma den målmolekylen (receptor, enzym, jonkanal). Man kan utgå ifrån två metoder här, vilka är.
- Testa massa substanser för att se vilken som har effekt på t.ex. ett enzym
- Undersöka vad som är känt för enzymet för att sedan skapa t.ex. kompetitiva antagonister.
Hur går LM utvecklingsfasen “preklinsk utveckling” till?
I denna fas testas farmakokinetiken och toxikologin. Detta görs på djur i två olika steg:
- Djurfarmokologiska fasen
- Man undersöker hur läkemedlet verkar i en helkropp
- Djurtoxikologiska fasen
- Man undersöker vilka intervall som LM är toxiskt.
vad går klinska fasen i Lm uteckling ut på?
bra att tänka på. EJ undergrupper
Detta är fasen då man testar på människor. Något som är viktigt att tänka på i denna fas är:
- Att minska användandet av andra LM
- Om de är ovanliga sjukdomar måste man samla in material från flera sjukhus/länder, sk. multicenter-stuide
- Viktigt att göra lika på alla insamlingsplatser
- Helt randomiserat och dubbelblint
vilka är de tre faserna i klinska fasen?
Fas 1
Denna fas testas på frivilliga och friska
- Tolerabilitet
- Hur mycket kan man ge patienten utan att få biverkningar. Hur stor dosnivå?
- Farmakokinetik
- Vad händer med LM vid olika givna doser
Fas 2
Man väljer några sjuka men resten friska
- Effekt och dos
- Har LM effekt mot de sjuka?
De är viktigt att avbryta i denna fas om de inte är någon effekt. Detta pga. kostnad. Kan också fråga sig om de är etiskt rätt att ge placebo (de är dubbelblint) till de som faktiskt är sjuka
Fas 3
Man gör nu en klinisk provning på större antal patienter. Syfte är att fastställa effekter och biverkningar av LM.
vilka är de två sista faserna i LM utveckling?
Reuglatory approval
Här ansöker man om att få marknadsföra sitt LM. De är myndigheter som godkänner.
Fas IV
Denna fas är en uppföljning av effekt, säkerhet och användning efter godkännandet. Detta efter att LM varit ute på marknaden ett tag.
De är främst biverkningar som undersökes. Har de kommit fram några mer som inte kom framunder fas 1 till 3. Finns de alvarliga biverkningar på LM som är mot lindriga sjukdomar så kommer folk inte köpa dem – t.ex. om en nässpray ger 1/1000 förlamning så ska de bort ifrån marknaden, men om ett LM mot cancer har samma biverkning och incidens så är de mer acceptabelt.
nämn två LM som ges för lite?
- Blodförtunnade för äldre kvinnor
- Antidepressiva för män
vilka är de vanligaste LM?
- Överlägset folsyra, vilket ges till gravida och de som planera att bli det
- Atorvastatin, vilket är blodfett sänkande
- ASA, acetylsalicylsyra, mot feber och smärta
vanigaste LM hos kvinnor vs män?
Vanligast hos kvinnor
- Folsyra
- Antidepressiva
- Mot thyroidea sjukdomar
- Även lite mot magsår och sömnmedel
Vanligast hos män
Här är hjärt- och kärl LM de vanligaste – så som:
- Blod/hjärt fett sänkade
- ACE-hämare
- Antikouglativa
Anledningar till detta är att de får hjärt/kärl-sjukdomar tidigare i livet.
- Men även prostata LM är mycket vanligt.
vilka två grupper av biverkingar finns det? och hur är fördelingen melan dem?
- Typ A – farmakologiska effekter
Beror på LM effekter. Ger man förmycket så får man då biverkningar. Ändra dosen.
- Typ B – idiosynkreatiska effekter
Ofta allvarliga och oförutsägbara effekter som ffa beror på allergiska reaktioner. Beror på LM så bytt ut läkemedlet.
Fördelning och slutsats
Fördelningar är att ¾ av alla biverkningar är typ A (och ¼ är typ B). Detta gör att om du |Kliniskt| ska fråga dig själv: är de typ A eller B. Oftast är de A och då ska du bara ändra dosen.
RECEPTORER
Vilka fyra olika system kan substanser intreagera med varandra via?
- Endokrint: en endokrin cell skickar hormoner med blodet vilket ger lång räckvidd men specificiteten bygger på att det bara är mottagarcellen som har rätt receptorer.
- Parakrint: en cell skickar signalmolekyler i extracellulära matrix istället för via blodet, vilket ger en lokal effekt (ex platelet-derived growth factor när man får sår)
- Synaptisk: nervceller skickar signaler vilket ger lång räckvidd, specificitet och otrolig hastighet.
- Kontaktberoende: en cell skickar en signal genom gap junctions eller genom att själv binda till receptorer på mottagarcellens yta.
vilka är de tre stora grupperna av receptorer?
G-proteinkopplade receptorer (GCPR)
En GCPR består av ett receptorprotein som korsar cellmembranet 7 gånger. Precis bredvid finns ett G-protein (ett GTP-kopplat enzym) med tre subenheter, alfa, beta och gamma, där alfaenheten är bundet till ett GDP. När receptorn får ett stimuli binder det på insidan till G-proteinkomplexet så att GDP kopplas loss. När GTP sedan binds in separeras alfaenheten från betagammakomplexet så att två aktiva subenheter bildas.
En del G-protein kan sedan styra jonkanaler eller membranbundna enzymer som producerar små messenger molekyler (kallas också second messenger). Ett exempel är adenylyl cyclase som producerar cykliskt AMP (cAMP). cAMP bildas genom att ATP hydrolyseras två gånger (två fosfatgrupper tas bort) till AMP och sedan binds den sista fosfatgruppen till kolringen så att det bildas en cirkel. cAMP är vattenlösligt så den kan transportera signalen genom cellen och oftast aktiverar den cAMP-dependent protein kinase (PKA) som kan göra massa saker i cellen.
Enzymkopplade receptorer
Enzymkopplade receptorer är transmembranproteiner som antingen kan fungera som enzymer själva eller aktiverar membranbundna enzymer på insidan. De kan direkt påverka en cells form och rörelse. De vanligaste enzymkopplade receptorerna är RTKer (receptortyrosinkinaser). Oftast sitter två RTKer precis bredvid varandra och får en signalmolekyl i form av en dimer (två som sitter ihop), när dimeren binder till båda RTKerna binder de även ihop med varandra för att forma en dimer. Komplexet blir då aktivt på insidan och fosforyleras så att andra intracellulära enzymer binder in och blir aktiverade. Detta innebär att en enzymkopplad receptor ofta kan skicka signaler längst flera olika intracellulära vägar samtidigt.
Kärnreceptorer
En sista sorts receptor som är viktig är kärnreceptorerna. De kan antingen finnas fritt i cytosolen eller sitta fast på kärnmembranet i cellen. Gemensamt för dessa är att de har en DNAbindande domän, alltså att de när de aktiveras tar sig in i cellkärnan och binder till en specifik plats på DNA för att inhibera eller gynna transkriptionen av en viss gen.
vilka tre sorters kanaler finns det?
Finns tre typer av bärarproteiner som transporterar saker över membranet, dessa kallas uniport (t.ex. GLUT1), symport (t.ex. Sucrose/H+ cotransporter) och antiport (t.ex. Na+/Ka+ pump). En uniport transporterar simpelt över en molekyl och använder ingenting annat. Symporter används ofta i såkallad sekundär aktiv transport och kan då använda energi som inte kommer från ATP utan kan utvinna energi från att en av soluterna transporteras med sin gradient för att kunna ge energi åt en annan solute att kunna färdas mot sin gradient. Den kallas sekundär eftersom den ofta kräver att en annan transportör transporterar någonting mot sin gradient med hjälp av ATP för att den ska kunna använda den molekylen eller jonen för att transportera någonting annat. Sedan finns det en typ som kallas antiport som fungerar genom att skicka en jon ut och en jon in och kan bara skicka saker åt ett håll om den tillåts skicka någonting åt andra hållet. Den vanligaste av dessa är natriumkalium pumpen som skickar ut tre natrium och tar in två kaliumjoner.
vilka olika sortes grupper av enzymer finns?
Oxidoreductaser: katalyserar en redoxreaktion (positiviteten reduceras=extra elektron)
- Transferaser: katalyserar flytt av grupp med C-, N-, eller P- i sig
- Hydrolaser: katalyserar brytande av en bindning genom att ordna reaktion med vatten
- Lyaser: katalyserar brytandet av bindningar mellan C-C, C-S och vissa C-N
- Isomeraser: katalyserar ändringen från en isomer till en annan (isomer är samma atomer inblandade men sammansatta olika)
- Ligaser: katalyserar bindningen mellan t ex C-O, C-S, C-N, C-P mha av hydrolys av t ex ATP
