GEN2: Farmakodynamik Flashcards
Vad påverkas ett LM av?
- Receptorer
- Jonkanaler
- Enzymer
- Transportproteiner
- Övrigt så som DNA, tubulin och antikroppar
- Men även membranmodulerande effekt
vad handlar farmkodynamik om?
Hur läkemedlet påverkar kroppen. Farmakodynamik handlar om de effekter läkemedlet åstadkommer i kroppen och hur effekterna förändras med tiden.
hur fungera en g-proteikopplad receptor?
- Inaktivt så befinner subenheterna alfa, gamma+beta sig nära receptorn. Till alfa är GDP budet
- När ligand binder in så kommer GDP på alfa bytas ut till GTP (man säger att affiniteten för GTP ökar)
- Detta gör att alfa splittras ifrån beta+gamma och de åker egna vägar
- Även beta+gamma kan göra effekt (men inte så viktig)
- Alfa med GTP åker till Target och gör verkan.
- När target inte vill bli aktiverad uppregler den GDP-aser som gör om GTP è GDP, vilket gör effekten inaktiv
Vad är grejen med RGS, GRK och arrestin?
RGS påskyndar inaktivering av alfa (alltås gör om GTP è GDP).
GRK och arrestin kan binda in och blockera g-proteinet så att även om ligand binder till receptor så blir de ingen effekt
det finns tre olika g-protoenr -viilka?
- GS : stimulerande, aktiverar adenylycyklas som tillverkar cAMP från ATP.
- GI : inhibitoriskt, inhiberar adenylylcyklas som leder till mindre cAMP i cellen.
-
GQ : aktiverar fosfolipas C som i sin tur ger DAG (diacylglycerol) och IP3 (inositoltrifosfat).
- DAG è till olika respons genom aktivering av proteinkinaser.
- IP3 èmediterar respons genom intracellulär frisättning av calcium.
hur fungera ligan-kopplade och intracellulär recepotrer?
Ligand-koppladekanaler
De ”enklaste” receptorerna. Ligand refererar till en molekyl eller jon. När liganden binder ligand binding site kommer kanalen öppnas è joner kan flöda igenom. t.ex. natrium, kalium osv.
Intracellulära receptorer
Ligger helt inne i cellen och inte i membranet, vilket gör att liganden måste ta sig in i cellen. Ligand (fettlöslig) och receptor kan ta sig in i kärnan, binda till DNA och reglera genuttryck, ofta syntes av specifika proteiner.
hur fungera en tryrokinreceptor?
Detta är den vanligaste. Verkan genom att ligand binder in till två receptorer vilket gör att de ändras och dimeriseras. Intracellulärt görs ATP om till ADP vilket samtidigt fosforlylerserar tyrosin. Protein kan fästa till fosfatet och där med ge kaskadaktivering och cellsvar.
hur ökar och minskar antalet receptoer?
Varje cell har DNA som kodar för receptorer som efter skapelse kan fästa i cellmembranet.
- Om cellen får för mycket stimulering som potentiellt kan skada cellen kan den nedreglera antalet receptorer vilket leder till minskad känslighet för signalmolekylerna, en desensitisering.
- Blir de flesta receptorer blockerade och cellen får svaga signaler kan den uppregla antalet receptorer som därmed ökar sensitiviteten!
vad är skillad på desensitersing och tolerans?
- Desensitiseing utvecklas inom loppet av ett fåtal minuter som direkt följd av receptoraktivering
- Tolerans beskriver ett mer gradvis minskat svar över tidsförlopp på dagar till veckor.
vad beror tolerans oftast på?
- Förändringar i receptorerna
- ofta konformationsförändring som gör att agonisten t.ex. binder in men inte kan öppna jonkanalen.
- Påverkar ofta ligand-kopplade-jonkanaler och G-protein
- Förlust av receptorer
- Om cellen utsätts för LM för lång tid så kommer endocytos av receptoerna ske
- Även minskad nysyntes
- Uttröttning av mediatorer
- ses vid t ex användning av amfetamin, där aminer i nervterminalerna tar slut.
- Ökad metabol nedbrytning av LM
- Kroppen blir bättre på ta hand om LM
- Fysiologisk adaption
- Adaption i cellen sker vilket gör att t.ex. singalvägar inte går
- Aktiv extraktion
- LM dras ut från cellen, t.ex. vid kemoterapi vid cancer
beskriv orden affinitet och selektivitet
Affinitet
Berättar hur bra ett LM binder till sin receptor där hög affinitet betyder att den binder bra och redan vid låga koncentrationer.
Selektivitet
Affiniteten avgör läkemedlets selektivitet, alltså vilken receptor den binder. Ett selektivt läkemedel har en hög affinitet för en viss receptor och lägre för andra!
Är bra när man t.ex. diskutera Beta-blockare som kan gå på både hjärta och luftvägar. Då vill man ha ett LM som är selektiv för luftvägar och där med inte påverkar hjärtat. En mer oselektiv beta-blockare kommer påverka både hjärta och luftvägar.
Man pratar även om therapeutic window vilket i detta fallet är de området där LM kan verka selektiv. Om koncentrationen ändras kan de bli oselektivt
beskriv orden efficancy och potens
Efficancy
Hur kraftig angonisten påverkar receptorn när den bundit in. Om den aktiverar receptorn starkt så säger man att de är hög efficacy. Detta är Emax i dos-respons-kruvan
Potens
Ett mått på hur mycket LM man behöver för att uppnå en viss effekt. En hög potens betyder att man behöver lite LM för att uppnå effekt
vad är EC50?
Den koncentration av ett LM som ger 50 % av maximal effekt. Anger alltså hur potent drogen är. T.ex. är drog B i grafen mindre potent än A eftersom dess EC50 är högre. Detta innebär att mer LM (högre konc) behövs av drog b för att ge en 50% effekt. (Vad som är 100% avgörs tillfälle till tillfälle, t.ex. kan 100% vara BT sänkning med 10 mmHg). OBS! dessa kurver ska vara Log på x-axelen (vilket gör dem S-formade)
vad är ockupans?
- Ockupans är andel av totala antalet receptorer som har bundit till läkemedelsmolekyler. Vid tillräckligt höga koncentrationer LM är alla uppbundna och mer LM ger inte mer effekt.
- Maximalt svar har uppnåtts när ockupans är 100%.
- Om Emax uppnås innan alla receptoer är bundna så säger man att de finns Receptorreserv.
vad är skillnaden mellan partal och full agonst?
- Full agonist är när LM binder till receptor och kan ge maximal effekt
- Partiell agonist kan inte ge maximal effekt trots att LM ockuperar alla receptorer
De finns 4 olika antogonister - vilka och hur verkar de?
- Kompentetiv antagonist är en som tävlar om samma ställe på receptorn som agonisten. Kompetetiva antagonister förskjuter dos-responskurvan till höger. Vi behöver högre koncentration för att nå EC50 è minskar potensen.
- Icke-kompetetiv antagonsiten är en atagonist som binder till annan plats än agonisten på receptorn. Alltså ovasett hur mycket vi har av en icke-kompetiv antagonst så kommer den inte konkurrea ut agonisten (eller tvärt om). Den kommer alltså förändra site och göra så att LM effekten blir mindre????
-
Irreversibel antagonist är när antagonisten binder in med kovalenta bindingar till receptorn och blockera den föralltiden. Detta minskar LM maximala effekt (sänker alltså efficacy)
- Motsatt är reversibel som kan släppa
- Allosterisk antagonsit minskar effekten av agonisten genom att binda in till receptorn och ändra den. Detta leder till minskning av Emax, men ej förändring i EC50
