Cours hématologie FINAL Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’une porphyrie?

A

Les porphyries sont des altération génétiques ou acquises dans l’activité des enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse de l’hème

**Majorité = diminution de l’activité enzymatique

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2
Q

Compléter la phrase :

La majorité des porphyries sont causées par une ____________ de l’activité enzymatique

A

La majorité des porphyries sont causées par une diminution de l’activité enzymatique

  • Toutes = diminution, sauf 1 (forme rare)
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3
Q

Quelle est la physiopathologie des porphyries (général)?

A

Suite à ces déficiences enzymatiques, les intermédiaires du métabolisme sont produits et excrétés en excès, s’accumulent dans les tissus et causent des symptômes neuroviscérals et/ou photocutanés

  • Sx au niveau de la peau!
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4
Q

Qu’est-ce qu’une porphyrine?

A

Molécule intermédiaire de la biosynthèse de l’hème à structure cyclique

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5
Q

Vrai ou faux : Tous les intermédiaires de la biosynthèse de l’hème sont potentiellement toxiques

A

VRAI

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6
Q

À quel endroit la biosynthèse de l’hème a-t-elle lieu de façon plus importante?

A
  • Moelle osseuse (70-80%)
  • Foie (15%)

**À lieu dans toutes les cellules nuclées!

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7
Q

Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’hème?

A

La première étape :

  • Glycine + succinyl CoA –> ALA (Acide d-aminolevulinique)
  • Enzyme : ALAS (acide d-aminolevulinique synthase)
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8
Q

Nommer les 2 isoformes de l’acide delta-aminolevulinique synthase (ALAS) qui sont impliqués dans la biosynthèse de l’hème

A

ALAS-2

  • Isoforme tissus spécifique érythroïde
  • Déficit en ALAS-2 : anémie sidéroblastique liée à l’X
  • Mutation qui augmente l’activité : protoporphyrie liée à l’X

ALAS-1

  • Ubiquitaire
  • Pas de mutation décrite
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9
Q

Quelle porphyrie est associée à une altération de l’activité enzymatique de l’acide delta-aminolevulinique synthase (ALAS-2)?

A

Protoporphyrie liée à l’X

  • RARE
  • Augmentation de l’activité de ALAS-2
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10
Q

Vrai ou faux : L’anémie sidéroblastique produite via un déficit en ALAS-2 est également une porphyrie

A

FAUX

L’anémie sidéroblastique N’EST PAS une porphyrie

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11
Q

Vrai ou faux : Il existe une porphyrie qui bloque la synthèse de l’hème (enzyme inactive)

A

FAUX

Toujours une modification de l’activité (majoritairement une diminution). JAMAIS une activité nulle

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12
Q

Nommer les 8 enzymes de la biosynthèse de l’hème en ordre

A
  1. ALAS : Acide delta-aminolévulinique synthase
  2. ALAD : Acide delta-aminolévulinique déhydratase
  3. HMBS : Hydroxyméthylbilane synthase
  4. UROS : Uroporphyrinogène synthase
  5. UROD : Uroporphyrinogène décarboxylase
  6. CPO : Coproporphyrinogène oxydase
  7. PPO : Protoporphyrynogène oxydase
  8. FEC : Ferrochelatase
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13
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme ALAS (acide delta-aminolévulinique synthase)

A

Protoporphyrie liée à l’X (XLP)

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14
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme ALAD (acide delta-aminolévulinique déhydratase)

A

Porphyrie avec déficience en ALA déhydratase (ADP)

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15
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme HMBS (hydroxyméthylbilane synthase)

A

Porphyrie intermittente aiguë (AIP)

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16
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme UROS (Uroporphyrinogène III synthase)

A

Porphyrie érythropoiétique congénitale (CEP)

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17
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme UROD (Uroporphobilinogène décarboxylase)

A

Porphyrie cutanea tarda (PCT)

Porphyrie hépatoérythropoiétique (HEP)

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18
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme CPO (Coproporphyrinogène oxydase)

A

Coproporphyrie héréditaire (HCP)

Harderoporphyrie

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19
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme PPO (Protoporphyrinogène oxydase)

A

Porphyrie variegate (VP)

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20
Q

Nommer la/les porphyries associée/s à l’enzyme FEC (ferrochelatase)

A

Protoporphyrie érythropoiétique (EPP)

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21
Q

Nommer les porphyries aiguës

A

Mnémonique : VAcHA (7362)

  • VP : Porphyrie variegate (enzyme PPO)
  • AIP : Porphyrie intermittente aiguë (enzyme HMBS)
  • HCP : Coproporphyrie héréditaire (enzyme CPO)
  • ADP : Porphyrie avec déficience en ALAD
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22
Q

Nommer les porphyries non-aiguës

A

Mnémonique : PECHeX (58451)

  • PCT : Porphyrie cutanea tarda (enzyme UROD)
  • EPP : Protoporphyrie érythropoïétique (enzyme FEC)
  • CEP : Porphyrie érythropoïétique congénitale (UROS)
  • HEP : Porphyrie hépatoérythropoïétique (UROD)
  • XLP : Proporphyrie liée à l’X (enzyme ALAS-2)
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23
Q

Nommer les porphyries qui ont des manifestations cutanées

A

Mnémonique : PECHeX + VcH (non aigu + VP + HCP)

  • PCT : Porphyrie cutanea tarda (enzyme UROD)
  • EPP : Protoporphyrie érythropoiétique (enzyme FEC)
  • CEP : Porphyrie érythropoiétique congénitale (UROS)
  • HEP : Porphyrie hépatoérythropoïétique (UROD)
  • XLP : Protoporphyrie liée à l’X (enzyme ALAS-2)
  • VP : Porphyrie variegate (enzyme PPO)
  • HCP : Coproporphyrie héréditaire (enzyme CPO)
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24
Q

Nommer les porphyries ayant des manifestations neurologiques

A

Porphyries aigues (VAcHA)

  • VP : Porphyrie variegate (PPO)
  • ADP : Porphyrie avec déficience en ALA déhydratase
  • HCP : Coproporphyrie héréditaire (CPO)
  • AIP : Porphyrie intermittence aiguë (HMBS)
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25
Nommer des symptômes associées à une attaque neuroviscérale de porphyrie
* Douleur abdominale * Douleur non-abdominale * Nausée et vomissements * Constipation/diarrhée * HTA * Paralysie respiratoire * Hyponatrémie (\<135 nmol/L) * Symptômes psychologiques (insomnie, anxiété, dépression, confusion, irritabilité) * Encéphalopathie aiguë (maux de tête, somnolence, convulsion, conscience altérée) * Neuropathie moteur (faiblesse musculaire, douleur, absence de réflexes aux tendons)
26
Quelle est la porphyrie aiguë la plus grave et la plus connue?
AIP : Porphyrie intermittente aiguë (enzyme HMBS)
27
Nommer les porphyrines majeures chez l'humain
* Uroporphyrine * Coproporphyrine * Protoporphyrine ***\*\*\*ALA et PBG ne sont pas des porphyrines***
28
Quel type de coproporphyrine est retrouvé préférentiellement dans l'urine? dans les selles?
Urine : Coproporphyrine III \> I Selles : Coproporphyrine I \> III
29
_Vrai ou faux :_ Les porphyrines sont instables in vitro et elles sont réduites spontanément en porphyrinogène
**FAUX** Les **_porphyrinogènes**_ sont instables in vitro et elles sont _**oxydées**_ spontanément en _**porphyrine_**
30
_Vrai ou faux_ : Les porphyrinogènes sont incolores, mais suite à leur oxydation spontanée, ils fluorescent entre 550 et 650 nm
**VRAI** MAIS, la substitution et la chélation des métaux liés changent les pics d'absorbance et de fluorescence
31
_Compléter la phrase :_ À pH physiologique, la solubilité des porphyrines dépend du nombre de substitutions \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_.
À pH physiologique, la solubilité des porphyries dépend du nombre de substitutions **_carboxylées_**.
32
_Compléter la phrase_ : La solubilité des porphyrines détermine ________________________ des porphyrines
La solubilité des porphyrines détermine **_la route d'excrétion_** des porphyrines
33
Quelle est la route d'excrétion majeure des uroporphyries? des coproporphyries ? des protoporphyries?
* Uro : Urine * Copro : Urine, bile, selles * Proto : Bile, selles (hydrophybe!)
34
Discuter des limites du dosage des porphyrines dans les selles
* Les porphyrines sont susceptibles à des **modifications** par la flore intestinale * Apparition de **porphyrines secondaires** * Certaines bactéries peuvent synthétiser des prophyrines **de novo**
35
_Vrai ou faux :_ Les méthodes analytiques d'extraction et de séparation des porphyrines dépend de la solubilité des molécule
**VRAI**
36
Expliquer la phase d'extraction des porphyrines de façon générale (2 étapes)
* Extraction : Phase aqueuse + phase organique * Molécules solubles vont dans la phase aqueuse * Back-extraction des molécules dans la phase organique * Phase aqueuse + phase organique acidifiée * pH \< 2 : protonation des porphyrines = Passage dans la phase aqueuse
37
Nommer la protoporphyrine qui peut intégrer la voie de biosynthèse de l'hème
Protoporphyrine IX
38
Combien de temps est nécessaire pour qu'une attaque de porphyrie se développe?
Quelques heures à quelques jours
39
_Vrai ou faux :_ Une attaque de porphyrie dure généralement 2-3 jours
**FAUX** * Fréquence et sévérité des attaques hautement variable. * Peut durer jusqu'à plusieurs semaines
40
Nommer des facteurs précipitants les attaques de porphyrie
* **Inducteurs** de la **ALAS-1** hépatique * Facteurs endocriniens * **Oestrogène et progestérone** (contraceptifs oraux!) * Apport calorique * Jeûne (**hypoglycémie**) * **Rx** et produits chimiques * Induction des CYP 450 = demande accrue de l'hème = stimulation de ALAS-1 * Ex : barbiturates, carbamazépine, inhibiteurs ACE * **Stress** * Abus d'**alcool** * **Cigarette**
41
Nommer des complications à long terme des porphyries aiguës
* Carcinome hépatocellulaire * HTA * Insuffisance rénale ***\*\*Risque significativement augmenté chez les patients souffrant de porphyrie aigue***
42
Quel est le traitement d'une crise de porphyrie aiguë?
**_Tx crise aiguë :_** * Éliminer tous les facteurs qui causent la crise * Nourriture, Tx infections, éviter Rx déclenchants, alcool, cigarette * Traiter les Sx : * Tx pour douleur, nausée, HTA, hypoNa ... * Maintient d'un apport calorique adéquat * Injection hème IV pour remettre inhibition (rétroctrl) sur synthèse
43
Nommer 3 mécanismes de rétrocontrôle dans la biosynthèse de l'hème
* L'hème inhibe l'activité de ALAS-1 * COPRO III et PROTO IX inhibent l'activité de HMBS
44
Qu'est-ce qui explique que 80% des individus atteints de porphyrie sont asymptomatiques?
Faible pénétrance de la maladie
45
_Vrai ou faux :_ Les signes et symptômes associées aux crises de porphyrie sont très spécifiques rendant les tests de laboratoire ont peu importants/demandés
**FAUX** * S/Sx pas spécifiques du tout * Les tests de laboratoire sont très importants pour le Dx
46
Quel est le résultat de laboratoire très spécifique aux crises de porphyries?
**Porphobilinogène (PBG) augmenté dans l'urine** * Si PBG pas augmenté = pas une crise de porphyrie * _Sauf_ si porphyrie ADP (augmentation acitvité ALAS)
47
Quel sont les tests de laboratoire compatibles avec une porphyrie intermittente aiguë (AIP, déficit HMBS)?
* Urine : * PBG augmenté (PBG \> ALA) * URO I * Selles : * Normal à légèrement augmenté * Érythrocytes : * Normal
48
Qu'est-ce qui explique que les hétérozygotes pour l'enzyme ALAD soient asymptomatiques (50% d'activité)?
L'enzyme est très abondante!
49
Quelle est la présentation clinique d'une porphyrie déficiente en ALA déhydratase (ADP, déficit en ALAD)?
Crise neuroviscérales * Douleur absominale * Faiblesse musculaire * HTA * Nausées vomissements * Symptomes psychologiques * (...)
50
_Vrai ou faux :_ La porphyrie déficiente en ALA déhydratase (ADP) est la porphyrie la plus commune
**FAUX** La plus rare (6 cas Sx dans le monde...)
51
Quels sont les résultats de laboratoire compatibles avec la porphyrie déficiente en ALA déhydratase (ADP)?
* Urines : * **PAS de PBG augmenté** * ALA augmenté * COPRO III (???) * Selles : * Normal * Érythrocytes : * Zn-PROTO
52
La présentation clinique et les résultats de laboratoire associés à la porphyrie déficiente en ALA déhydratase (ADP) sont non spécifiques. Quelle autre condition peut causer ces Sx/résultats?
Empoisonnement au plomb * Pb est un inhibiteur de ALAD
53
Quelle est la présentation clinique de la coproporphyrie héréditaire (HCP, déficit en CPO coproporphyrinogène oxydase)?
* Crise neuroviscérale * HTA * Douleurs absominales * Faiblesse musculaire * Symptômes psychologiques * nausée vomissements * Photosensibilité cutanée (30%) * **Dommage réversible mais atteintes motrices peuvent prendre plusieurs mois, voir années avant de se résoudre**
54
Quels sont les résultats de laboratoire compatibles avec une crise de porphyrie chez un patient ayant une coproporphyrie héréditaire (HCP, déficit en CPO)?
* Urines * PBG et ALA augmentés * COPRO III * URO I * Selles * COPRO III * Ratio COPRO III/I élevé * Érythrocytes * Normal ## Footnote **Dx : COPRO dans urine _ET_ augmentation dans les selles**
55
Nommer une différence importante dans le suivi des porphyries AIP et HCP
**_HCP (Coproporphyrie héréditaire, déficit en CPO) :_** * Diminution de PBG et ALA rapidement après la crise **_AIP (Porphyrie intermittente aiguë, déficit en HMBS) :_** * ALA et PBG restent augmentés longtemps
56
Qu'est-ce qui caractérise l'hardéroporphyrie?
Accumulation d'**hardéroporphyrine III** (non détecté au laboratoire) en plus de la **COPRO III** dans les **selles**
57
L'harderoporphyrie est la forme plus sévère et plus rare de la mutation de quel enzyme?
CPO : Coproporphyrinogène oxydase
58
_Vrai ou faux :_ Les manifestations cliniques de l'hardéroporphyrie sont identiques à celles de la coproporphyrie héréditaire (déficit en CPO pour les 2), mais sont plus sévères
**FAUX** Manifestation clinique très différente : * Pas de Sx neuroviscéraux * Photosensibilité cutanée * Hépatosplénomégalie * Anémie hémolytique * Jaunisse néonatale
59
Quelle est la présentation clinique de la porphyrie variegate (VP, déficit en PPO protoporphyrinogène oxydase)?
* Crise neuroviscérale * HTA * Douleurs abdominales * Faiblesse musculaire * Symptômes psychologiques * Nausées/vomissements * Photosensibilité cutanée (80%) * **Certains Ptx ont seulement des Sx cutanés! (pas toujours des crises)**
60
Quels sont les tests de laboratoire associés à la porphyrie variegate (VP, déficit en PPO)?
* Urines * PBG et ALA augmentés (PBG \> ALA) * COPRO III * URO I * Selles : * PROTO \> COPRO III * X-porphyrine (habituellement pas mesuré) * Érythrocytes : * Normal * Plasma: **Pic d'émission en fluorescence à 624-628 nm (\*\*Caractéristique!)**
61
Quelles sont les manifestations cliniques associées à la photosensibilité cutanée (porphyries) ?
* Cloques se développent sur la peau exposée au soleil * Percent facilement * Infection secondaire fréquente * Peau exposée au soleil devient friable * Traumatismes mineurs peuvent causer une dénudation de la peau * Parfois : * Hypertrichose faciale (touffe de poils) * Épaississement cutané/cicatrisation * Onycholyse (Ongles qui décollent)
62
Pour quelles porphyries les symptômes cutanés sont-ils les plus sévères?
* **CEP** (Porphyrie érythropoiétique congénitale, déficit en UROS) * **HEP** (Porphyrie hépatoérythropoiétique, déficit en UROD)
63
Les lésions cutanées sont similaires pour les porphyries : 1. 2. 3.
Les lésions cutanées sont similaires pour les porphyries : 1. **PCT** (Porphyrie cutanea tarda), déficit en UROD 2. **VP** (Porphyrie variegate), déficit en PPO 3. **HCP** (Coproporphyrie héréditaire), déficit en CPO
64
Quelle est la porphyrie la plus commune?
PCT : Porphyrie cutanea tarda (Déficit en UROD)
65
Quelle est la porphyrie la facile à traiter (mieux traitable)?
PCT : Porphyrie cutanea tarda (Déficit en UROD)
66
Quelle est la présentation clinique de la porphyrie cutanea tarda (PCT)?
Photosensibilité cutanée * Cloques * Peau friable
67
Nommer des facteurs de risques pour le développement d'une PCT (porphyrie cutanea tarda)
* Facteurs acquis: * Fer hépatique en qté importante * Abus d'alcool * Infection hépatite C * Infection VIH * Grossesse, utilisation d'oestrogènes * Facteurs héréditaires * Déficit en UROD * Variant CYP 1A2 \*\*Il existe 3 types de PCT selon l'étiologie
68
Quel est le variant plus grave de la porphyrie cutanea tarda? (déficit en UROD)
Porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP)
69
Quels sont les résultats de laboratoire compatibles avec la porphyrie cutanea tarda (PCT, déficit en UROD)?
* Urines : * PBG et ALA normaux * URO I et III (I \> III) * Hépatocarboxyl-porphyrine * Selles : * ISOCOPRO * Hépatocarboxylate * Érythrocytes : * Normal * *Fonction hépatique normale* ## Footnote **\*Caractéristique à PCT et HEP : Isocoproporphyrine dans les selles ET hépatocarboxyl-porphyrine dans l'urine**
70
Vrai ou faux : La Porphyrie cutanea tarda (PCT) est une maladie indépendante du fer
**FAUX** Dépendante du fer : Fer élevé = augmente PCT * Expression clinique est fortement corrélée avec la présence de fer dans le foie * Relation entre niveau de fer et présentation de la maladie varie selon les individus
71
Quel est le lien entre la porphyrie cutanea tarda et le fer?
* Uroporphobilinogène s'oxyde en Uroporphyrine via CYP 1A2 * Uroporphyrine s'accumule au foie * En présence de fer, l'uroporphyrine est convertie en uroporphométhène * **L'uroporphométhène est un inhibiteur spécifique de UROD**
72
Compléter la phrase : Les patients atteint de porphyrie cutanea tarda (PCT) ont un risque plus importante de \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
Les patients atteint de porphyrie cutanea tarda (PCT) ont un risque plus importante de **_carcinome hépatocellulaire_**
73
Quel est le traitement de la porphyrie cutanea tarda (PCT, déficit en UROD)?
* Protection de la peau contre le soleil * Déplétion des réserves de fer hépatiques : **Phlébotomies répétées à intervalles réguliers** * Hydroxychloroquine orale quand les phlébotomies sont contre-indiquées ou difficiles * Chélateurs du fer
74
_Vrai ou faux_ : Les phlébotomies répétées sont un traitement efficace pour toutes les porphyries ayant une photosensibilité cutanée
**FAUX** * Inefficace pour VP (prophyrie variegate, enzyme PPO) et HCP (Coproporphyrie héréditaire, CPO) * Lésions chronique dans le cas de VP et HCP * Tx efficace lors des crises * Donc efficace seulement pour les _porphyries non-aigues_!
75
Quel résultat de laboratoire est caractéristique de la porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP) par rapport à la porphyrie cutanea tarda (PCT)?
L'apparition du **_ZnPP_** dans RBC (atteinte de la moelle osseuse)
76
_Vrai ou faux :_ La porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP) peut se traiter par phlébotomie répétées
**FAUX**. Phlébotomies inutiles
77
Nommer les 3 porphyries qui présentent une anémie hémolytique
1. Porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP, déficit en UROS) 2. Porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP, déficit en UROD) 3. Harderoporphyrie
78
Quelle est la présentation clinique de la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP, déficit en UROS)?
* **Photosensibilité (100%)** * **Anémie hémolytique (66%)** * Photomutilation * Perte de membres suite à l'exposition au soleil (ongles, bouts de doigts) * Plusieurs cicatrices * Splénomégalie * Bili NC augmentée, Haptoglobine basse * **Dépôts de porphyrines sur les os et les dents** (déminérallisation osseuse)
79
Quel est le premier signe d'apparition d'une porphyrie érythropoïtique congénitale (CEP, déficit en UROS)?
Trace rose/rouge/brun dans la couche (excrétion de porphyries dans l'urine)
80
Quels sont les tests de laboratoire compatibles avec la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP; déficit en UROS)?
* Urines : * PBG et ALA normaux * URO I et COPRO I * Selles : * COPRO III * RBC : * Zn-PROTO * PROTO * COPRO I * URO I
81
La CEP (défaut de UROS) et la HEP (défaut de UROD) ont des présentations cliniques similaires (cutanée, anémie hémolytique). Comment les distingue-t-on biochimiquement?
* **CEP** : **absence** de niveaux élevés d’**isocoproporphyrine** dans l’urine et les selles * **HEP** : **Présence** de niveaux élevés d’**isocoproporphyrine** dans l’urine et les selles
82
Quel est le traitement associé à la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP) ?
* Protection contre le soleil et les UV * Transfusions * suivi ophtalmique et dentaire * Supplément en vitamine C
83
Quelle est la présentation clinique associée à la protoporphyrie érythropoïétique (EPP, déficit en ferrochelatase)?
* Photosensibilité cutanée * **Douleur à la peau, mais pas de plaies!** * Disparrait généralement en quelques heures * Anémie légère * Sx développée entre naissancce et 6 ans
84
Quelle est la porphyrie érythropoïétique la plus commune ?
**EPP** : Portoporphyrie érythropoïétique (déficit en ferrochelatase)
85
Quelle est la porphyrie la plus commune chez les enfants?
EPP : Prortoporphyrie érythropoïétique (déficit en ferrochelatase)
86
Quels sont les résultats de laboratoire compatibles avec une protoporphyrie érythropoïétique (EPP)?
* Urines : * PBG et ALA normal * Selles : * +/- PROTO * RBC : * **PROTO**
87
Comment distingue-t-on les protoporphyries érythropoïétique et liée à l'X biochimiquement?
FEP (free erythrocyte protoporphyrin) * \>85% chez EPP * 50-85% chex XLP (plus grande proportion de ZnPP)
88
Quel est le traitement de la protoporphyrie érythropoïétique (EPP)?
* Éviter l'exposition au soleil * Éviter alcool et jeûne * Pas de contre-indication médicamenteuse * Transplantation hépatique si hépatopathie
89
Quel est le test définitif pour investiguer un empoisonnement au plomb?
Doser le Pb sanguin
90
Nommer des anomalies du métabolisme des porphyriques qui ne sont pas causées par les porphyrines
* Empoisonnement au plomb * Tyrosinémie héréditaire de type I * Déficience rénale * Pseudoporphyrie (lésions cutanées) * Désordres hépatobiliaires (jaunisse, hépatite, cirrhose, maladie de Gilbert, Syndrome de Rotor ou et Dubin-Johnson) : porphyrines anormales * Désordres hématologiques (anémie sidéraloblastique, hémolytique) * Excès d’alcool * Diète * Bactéries
91
Quel est le mécanisme qui mime une porphyrie dans l’empoisonnement au plomb?
* Pb inhibe ALAD. * CPO aussi une cible potentielle (Porphyries aigues)
92
Quel est le mécanisme qui mime une porphyrie dans la tyrosinémie héréditaire de type I?
* Succinylacétone qui s’accumule dans cette maladie ressemble à ALA : Inhibiteur compétitif de ALA * \*\*Seule indication de doser ALA * Sx neuroviscéraux
93
Quel est le mécanisme qui mime une porphyrie dans la déficience rénale?
Réduction de la clairance des porphyrines dans l’urine. Porphyrines mal dialysées chez les insuffisants rénaux
94
Quel est le mécanisme qui mime une porphyrie dans la pseudoporphyrie?
Lésions cutanées semblables aux porphyries causées par : Radiations UV, Rx photosensibilisateurs, salon de bronzage
95
Quel est le mécanisme qui mime une porphyrie dans les désordres hépatobiliaires?
Obstruction biliaire. Bile sécrétée dans l’urine. Le profil des prophyrines est anormal
96
Quel est le mécanisme qui mime une porphyrie dans les désordres hématologiques?
* Anémie ferriprive, hémolytique et sidéroblastique vont incorporer Zn au lieu de Fe par la ferrochelatase. * Production de Zn-PP érythrocytaire
97
_Vrai ou faux_ : Les tests de laboratoires sont accessoires dans l’identification des porphyries puisque les caractéristiques cliniques sont suffisamment distinctives
**FAUX** Les tests de labo sont ESSENTIELS car les manifestations cliniques ne sont pas suffisamment distinctives
98
Qu’est-ce qui cause la coloration rougeâtre de l’urine chez les patients atteints de porphyrie?
Causé par la condensation non-enzymatique du PBG en URO I et autres pigments
99
Quelles porphyries présentent une urine rougeâtre?
Porphyries aigues et CEP (porphyrie érythropoïétique congénitale; déficit en UROS)
100
Quelle est la stratégie de test pour les porphyries aiguës?
Dépend de la situation. * Pendant une attaque * Pour Dx la cause d’une attaque * Investigation de la maladie en période de rémission
101
À quel résultat de laboratoire s’attend-t-on pendant une attaque de porphyrie?
PBG urinaire 10x
102
Quels tests de laboratoire sont utilisés pour faire le diagnostic différentiel des porphyries aiguës?
**_Spectre d’émission de fluorescence du plasma_** * Pic 618-612 = AIP, HCP * Pic 624-628 = VP **_Porphyries fécales_** * COPRO III + et PROTO +++ = VP * Pas d’augmentation = AIP * COPRO III +++ = HCP
103
Quels sont les dosages de laboratoire à effectuer lors d’une rémission de crise de porphyrie?
* PBG urinaire quantitatif (élevé dans AIP) * Porphyrines fécales (ratio COPRO III \> I = HCP) * Fluorescence plasmatique (VP) ## Footnote ***\*\*Si les 3 tests sont négatifs : peu de chance de porphyrie aiguë***
104
Quelles sont les considérations pré-analytiques à prendre en compte pour le dosage des porphyrines?
* Conserver le spécimen à l’abri de la lumière dès le début de la collecte (porphyrines urinaires peuvent diminuer jusqu’à 50% en 24h) * Miction préférable à collecte 24h * Stabilité de ALA et PBG différente dans l’urine * PBG : 8-9 * ALA : 3-4
105
_Vrai ou faux_ : Les tests moléculaires sont requis pour le diagnostic d’une porphyrie
**FAUX** * Jamais demandé pour Dx (pénétrance très faible !) * Dx des porphyrines seulement biochimique * Par contre, une fois Dx, on peut aller voir la mutation et ID membres de la famille qui sont porteurs et qui peuvent faire attention aux facteurs déclenchants!
106
Quel est le but de la coagulation normale (hémostase)?
**BALANCE POUR ENRAYER SAIGNEMENT ET NE PAS OBSTRUER LE VAISSEAU** * Prévenir la perte de sang des vaisseaux en maintenant leur intégrité * Enrayer l'hémorragie excessive lorsque les vaisseaux sont lésés
107
Comment se manifestent les troubles de la coagulation normale?
Troubles thrombotiques ou hémorragiques
108
Quelles sont les composantes de la coagulation normale?
* Paroi vasculaire * Cellule endothéliale * Plaquettes * Facteurs de coagulation * Facteurs régulateurs * Fibrinolyse
109
Quelles sont les 2 grandes composantes de l'hémostase?
1. **Hémostase primaire** 2. **Coagulation sanguine (Hémostase secondaire)**
110
Quels sont les principaux acteurs dans l'hémostase primaire? l'hémostase secondaire?
**Hémostase primaire** : Plaquettes formant le clou plaquettaire **Hémostase secondaire** : Plusieurs protéines plasmatiques (facteurs) résultant en un caillot de fibrine
111
_Vrai ou faux_ : L'hémostase secondaire (coagulation plasmatique) agit principalement sur les très petits vaisseaux (artérioles, vénules et capillaires)
**FAUX** Hémostase primaire : très petits vaissaux Hémostase secondaire : petits et moyens vaisseaux
112
Nommer 3 rôles du vaisseau dans l'hémostase
1. Vasoconstriction (immédiat, temporaire) 2. Activation des plaquettes par la paroi 3. Activation de la coagulation par la paroi
113
Quelles composantes du vaisseau permettent l'activation des plaquettes par la paroi?
* Collagène * Autres fibres conjonctives du sous endothélium
114
Quelles composantes du vaisseau permettent l'activation de la coagulation par la paroi?
* Facteur tissulaire * Collagène * Altération des récepteurs membranaires des cellules endothéliales
115
Quelles sont les étapes de la formation d'un caillot normal?
**Hémostase primaire :** 1. Bri vasculaire 2. Vasoconstriction 3. Activation plaquettaire 4. Adhésion et sécrétion plaquettaire 5. Agrégation plaquettaire 6. Formation du clou plaquettaire (pas assez solide, prend coagulation sanguine) **Hémostase secondaire :** 1. Activation de la coagulation et des surfaces plaquettaires 2. Production de thrombine et fibrine 3. Bouchon hémostatique fibrinoplaquettaire 4. Rétraction
116
Nommer les acteurs principaux de la coagulation plasmatique (3)
* Facteur Xa * Thrombine * Fibrine
117
Lors de la coagulation plasmatique, il y a interaction entre :
* Facteurs de la coagulation * Surfaces cellulaires procoagulantes * Ions calciques (nécessaire pour le complexe enzymatique)
118
Nommer des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K
**Facteurs 2, 7, 9 et 10**
119
Distinguer les facteurs de coagulations entre enzymatiques (pro-enzyme) et non enzymatiques (catalyseur)
**_Pro-enzymes :_** * Facteurs 12, 11, 10, 9, 7 et 2 * Facteur 13 **_Non enzymatiques :_** * Facteur 8 et 5 * Facteur tissulaire (3)
120
Quelle protéine plaquettaire interagit avec le facteur de von Willebrand
Glycoprotéine 1b dans un premier temps, puis Glycoprotéine IIb/IIIa
121
Décrire les étapes de l'activation plaquettaire
* Dommage endothélial : **Adhésion** des plaquettes * Exposition du collagène * Plaquettes lient le **collagène** exposé via leur **glycoprotéine Ia** * Plaquettes lient le **Facteur de von Willebrand** des cellules endothéliales via leur **glycoprotéine Ib et IIb/IIIa** * Les **plaquettes s'aggrègent** entre elles via le fibrinogène et leur **glycoprotéine IIb/IIIa**
122
Décrire les principaux acteurs de la formation du clou plaquettaire
* Cellule endothéliale (facteur von Willebrand, collagène) * Plaquettes (Gp Ia, Gp Ib, Gp IIb/IIIa) * Fibrinogène (aggrégation plaquettaire)
123
Décrire le rôle de la cellule endothéliale dans la coagulation (Procoagulation)
_Rôle dans l'hémostase primaire :_ * **Adhésion des plaquettes :** * Exposition du collagène pour liaison des plaquettes via Gp IA * Production de facteur de von Willebrand pour liaison des plaquettes via Gp Ib _Rôle dans l'hémostase secondaire :_ * Facteur tissulaire (III) qui active la voie extrinsèque de la coagulation
124
Les complexes enzymatiques de la coagulation sont composés de 4 éléments. Lesquels?
* Co-facteur * Enzyme * Ca2+ * Phospholipide Pour l'activation d'un pro-enzyme
125
Quelle est l'étape d'initiation de la coagulation (voie extrinsèque)?
Interaction du **facteur tissulaire** (facteur III) avec le facteur VII
126
Dinstinguer la voie intrinsèque de la voie extrinsèque pour la coagulation
**Intrinsèque** : * Facteur 12, 11, 9, 8 qui activent le facteur 10 * Ensuite, voie commune : facteur 5, 2 et 1 pour la formation du culot de fibrine **Extrinsèque** : * Facteur 3 (facteur tissulaire) et 7 qui activent le facteur 10 * Ensuite, voie commune : facteur 5, 2 et 1 pour la formation du culot de fibrine
127
_Vrai ou faux :_ Les tubes de verres activent la voie intrinsèque de la coagulation
**VRAI** Activation du facteur XII par une surface électronégative
128
Quels sont les acteurs de la coagulation sanguine?
* **Cellule endothéliale** * **Facteur tissulaire:** voie extrinsèque * **Collagène** exposé: voie intrinsèque * **Plaquettes** (**phospholipides** exposés/activation de la prothrombine et du facteur Xa)
129
Décrire la séquence d'enzymes responsables de générer de la thrombine (intrinsèque et extrinsèque)
_Intrinsèque_ : * **FXII** --_(collagène)_--\> **FXIIa** * **FXI** --(FXIIa)--\> **FXIa** * **FIX** --(FXIa)--\> **FIXa** * **FX** --(FIXa + FVIII + Phospholipides + Ca2+)--\> **FXa** _Extrinsèque:_ * **FVII** --_(FIII)_--\> **FVIIa** * **FX** --(FVIIa + FIII + Phospholipides + Ca2+)--\> **FXa** _Voie commune_ : * **FV** --(FXa)--\> **FVa** * **FII** --(FXa + FVa + phospholipides + Ca2+)--\> **FIIa** * Prothrombine (FII) --\> Thrombine (FIIa) * **FI** --(FIIa)--\> **FIa** * Fibrinogène (FI) --\> Fibrine (FIa) * **FXIII** --(FIIa)--\> **FXIIIa** * **Fibrine** --(FXIIIa)--\> **Fibrine stabilisée (cross link)**
130
Nommer les 2 complexes enxymatiques coagulants
**Complexe pour activation du facteur Xa** * 9a + 8 + Ca2+ + phospholipides (+10) * 7a + 3 + Ca2+ + phospholipides (+10) **Complexe pour activation de la thrombine** * 10a + 5a + Ca2+ + phospholipides (+2)
131
Nommer les inhibiteurs physiologiques qui contrôlent la formation et la dissolution du caillot et décrire leur mécanismes/cibles d'action
* Protéines C et S (Protéine S = cofacteur de protéine; potentialise son action) * Inhibe FVa et FVIII * Augmente la fibrinolyse * Antithrombine * Inhibe FXa * Inhibe FIIa (thrombine) * TFPI : Tissus factor pathway inhibitor * Inhibe le complexe FVIIa/FIII * Inhibe FXa ## Footnote **Protéines C/S = Voie intrinsèque** **Antithrombine = Voie commune** **TFPI = Voie extrinsèque**
132
Décrire le système fibrinolytique et ses composantes
**1. Plasminogène proenzyme activée en plasmine** * Activateurs : * Présence de fibrine * Thrombine * Protéine C * Activateur du plasminogène tissulaire * Inhibiteurs * Inhibiteur de l'activateur du plasminogène **​​​2. Plasmine dégrade la fibrine en fibrinogène + D-Dimère ET dégrade les facteurs 5 et 7** * Inhibé par l'antiplasmine alpha2
133
Décrire le rôle de la cellule endothéliale dans la coagulation (anticoagulation)
_Rôle dans l'inactivation de la coagulation :_ * Inhibe l'adhésion des plaquettes * Inhibe l'activation et l'agrégation des plaquettes * Activation de la protéine C * Dégradation des facteurs 5a et 8 * Inhibe l'activation de la thrombine _Rôle dans la fibrinolyse :_ * Activation de la protéine C * Activation de TFPI **Propriétés pro et anticoagulantes : Balance de la coagulation**
134
_Vrai ou faux :_ La fibrine est importante pour l'agrégation plaquettaire
**FAUX** Le fibrinogène est important pour l'agrégation plaquettaire (via glycoprotéine IIb/IIIa)
135
_Vrai ou faux :_ L'activation des neutrophiles contribue à la régulation optimale de l'hémostase
**FAUX** Empêche la régulation optimale de l'hémostase * Ex : Inhibition de la protéine C, favorise l'agrégation plaquettaire, Clivage du TFPI, Favorise auto-activation du facteur 12
136
Quelle est l'approche évaluative dans le cas d'une altération de la coagulation (coagulopathie)?
* Histoire clinique * Questionnaire (Sx, Chx) * Histoire familiale * Rx * Examen physique * Ecchymoses (taille, localisation) * Condition du foie * Interprétation des épreuves de laboratoire * Tests de laboratoire spécifiques à la voie intrinsèque, extrinsèque ou l'activation de la thrombine
137
Nommer différentes épreuves de laboratoire effectuées pour l'évaluation de l'hémostase primaire
* Décompte des plaquettes (FSC) * Temps de saignement * Mesure du facteur de von Willebrand * Étude des fonctions plaquettaires ## Footnote **Interprétation : relation entre temps de saignement et # plaquettes**
138
Nommer et décrire le principe des 2 méthodes pour réaliser le temps de saignement
_Méthode IVY_ * Méthode in vivo * 2 incisions effectuées et le temps requis pour la coagulation est mesuré * Papier buvard absorbe goutte de sang aux 30 sec * Peu pratique (surtout demandé pour les enfants) _Méthode PFA-100_ * Temps de saignement in vitro * Tube citraté (sang complet) * Sang passe au travers d'une membrane imbibée d'un agoniste de l'activation plaquettaire * L'appareil mesure le temps d'occlusion
139
Décrire le principe de la méthode d'agrégation plaquettaire in vitro
* Échantillon sang citraté faiblement centrigugé * Utilisation d'un sérum plaquettaire * Ajout d'un agoniste de la coagulation * Mesure de la transmission de la lumière dans le temps * Agrégomètre utilisé pour évaluer le changement de conformation des plaquettes * Plasma plaquettaire 0% = plasma riche en plaquettes 100% = plasma pauvre en plaquettes (agrégé) * Résultat normal : 100%
140
Suite à un résultat de temps de saignement prolongé, quelle est l'approche dans l'évaluation de l'hémostase primaire?
* Vérifier l'historique de Rx * Si oui, reprise du test de temps de saignement * Si non, étape suivante * Vérifier fonction hépatique et rénale, test facteur von Willebrand et éliminer désordre myéloprolifératif * Si tout est normal : Faire le test d'aggrégation des plaquettes
141
Quelle est la présentation clinique d'une coagulopathie d'hémostase primaire?
* Site de saignement : Tissus superficiel * Muqueuses (épistaxis) * Peau (ecchymoses) * Début du saignement spontané ou immédiatement après trauma
142
Nommer des exemples de coagulopathie de l'hémostase primaire
* CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) * Maladie hépatique * Thrombopathie congénitale * Maladie de von Willebrand * Thrombocytopénie
143
Quelle est la présentation clinique d'une coagulopathie de l'hémostase secondaire?
Site de saignement : Tissus profond * Organes (muscles, rétropéritoine, hémarthroses) * Peau (Hématone) Début du saignement retardé après trauma
144
Nommer des exemples de coagulopathie de l'hémostase secondaire
* Hémophilie A et B * Anticoagulant * Maladie hépatique * CIVD * Déficit en vitamine K
145
_Vrai ou faux_ : La maladie de von Willebrad est un trouble héréditaire
**VRAI**, mais elle peut également être acquise!
146
Nommer des thrombopathies congénitales
* Bernard Soulier * Glanzmann * Défaut de storage
147
Quels sont les sites de synthèse et de stockage du facteur de von Willebrand?
**Synthèse** * Réticulum endoplasmique des **cellules endothéliales** et des **mégacaryotypes** **Stockage** : * Plaquettes et mégacaryotypes : Granules alpha * Cellules épithéliales : Corps Weibel Palace
148
D'un point de vu structurel, nommer les domaines fonctionnels du facteur de von Willebrand. À quelle autre glycoprotéine le FvW est-il similaire?
4 domaines d'interactions avec : * aa 1-272 : Facteur 8 * aa 449-728 : Glycoprotéine 1b, héparine et collagène * aa 911-1114 : Collagène * aa 1744-1747 : Glycoprotéine IIb/IIIa Similaire aux déterminants ABO
149
Nommer des régulateurs de la synthèse du facteur de von Willebrand
* Variabilité avec l'âge * [] augmente avec l'âge * Variation avec la race * [] augmente 15% lorsque race noire * Influencée par le groupe sanguin ABO et Lewis * Groupe O : Diminution de 25%
150
Quelles sont les fonctions du facteur de von Willebrand dans l'hémostase primaire et secondaire?
_Hémostase primaire :_ * Interaction avec GpIs (adhésion plaquettes) * Interaction avec GpIIb/IIIa (adhésion plaquettes) _Hémostase secondaire_ : * Liaison et stabilité du facteur 8 en circulation _Autre_ : liaison au tissus conjonctif
151
Nommer des conditions cliniques qui augmentent les niveaux du facteur de von Willebrand
* Exercice * trauma * chirurgie * Grossesse * Hyperthyroïdie * Insuffisance rénale * Athérosclérose * Inflammation * Cancer * Diabète * Maladie hépatique
152
Qu'est-ce qui cause le purpura thrombocytopénique thrombotique?
Défaut d'une métalloprotéinase (ADAMTS13) * Nécessaire au processus de clivage du facteur de von Willebrand post-translationnel
153
Qu'est-ce que la maladie de von Willebrand?
* Coagulopathie très hétérogène * Toute pathologie hémorragique génétique due à un défaut de la quantité, de la structure ou de la fonction de facteur de von Willebrand * Classification en fonction du déficit quantitatif
154
Quelles sont les manifestations cliniques de la maladie de Willbrand?
* Épistaxis (saignement de nez) * Gingivorrhagie * Perturbation du cycle menstruel * Anémie ferriprive * Grossesse * Avortement 10-20% * Hémorragie post-partum * Thrombocytopénie
155
Quelle est l'évaluation en laboratoire de la maladie de Willebrand?
_Test de dépistage :_ * Temps de saignement in vitro (PFA-100) * Décompte plaquettaire * APTT _Tests spécifiques :_ * vWF antigénique * vWF Ristocétine cofacteur * RIPA (ristocetine induced platelet agglutination) * Activité coagulante de FVIIIa * Multimères (aide à la classification)
156
Nommer des causes de la maladie de Willebrand acquise
* Gammapathie monoclonale * Myélome multiple * Syndrome myéloprolifératif * Syndrome lymphoprolifératif * Maladie auto-immune * Hypothyroïdie * Acide valproïque
157
Quelles sont les différentes étiologies associées à une thrombocytopénie?
* Diminution de la production par la moelle osseuse * Insuffisance générale de la moelle osseuse * Rx * Réduction sélective des mégacaryocytes * Associé à une condition médicale * Urémie * Hépatopathie * Désordre vasculaire * Anémie mégaloblastique * Utilisation accrue des plaquettes * Immunitaire/auto-immun * Destruction des plaquettes * Thrombose des petits vaisseaux * Coagulation disséminée (CID) * Réservoir des plaquettes * Splénomégalie * Dilution post-transfusion
158
Distinguer les syndromes hémorragiques de l'hémostase primaire et secondaire
**Hémostase primaire** : * Vaisseaux, facteur von Willebrand, plaquettes * Saignements muqueuses, peau * Purpura, pétéchies * Saingement immédiat **Hémostase secondaire :** * Facteurs de la coagulation, fibrinolyse * Hématome profond et hmarthrose * Grandes ecchymoses * Saignements retardés
159
Nommer des épreuves de labortoire en coagulation pour l'évaluation de la coagulation plasmatique (hémostase secondaire)
* APTT ou PTT : Temps de céphaline activé * Évaluation du temps nécessaire pour formation d'un caillot suite à l'activation de la voie intrinsèque * PT : Temps de prothrombine ou temps de quick * Évaluation du temps nécessaire pour formation d'un caillot suite à l'activation de la voie extrinsèque (excluant facteur 3) * TT : Temps de thrombine * Mesure la quantité et la fonction du fibrinogène
160
Quel est le substrat par excellence pour les épreuves de labortoire pour l'évaluation de la coagulation plasmatique (hémostase secondaire)
Plasma dé-calcifié par citrate de sodium et déplaquetté par centrifugation ## Footnote **\*\*\*PLASMA : ON VEUT LES FACTEURS DE COAGULATION ET LE FIBRINOGÈNE**
161
Pourquoi faisons-nous parfois un mélange 1:1 (patient anormal : patient normal) ? Dans quelles circonstances et dans quel but?
Quand? * Si un des facteur est très abaissé Pourquoi? * Apport de 50% de facteurs de goagulation normalise/corrige le résultat * Si le résultat n'est pas corrigé : présence d'un inhibiteur
162
Quels réactifs sont-ils ajoutés lors d'un test PTT? Comment la lecture est-elle effectuée?
_Réactifs_ : * Un activateur (Ex : particules de silicates) * Des phospholipides et du Ca2+ _Lecture_ : * Lecture du caillot de fibrine par lecture obtique ou aimant dans la cupule (prévient interférences HIL
163
Quels réactifs sont-ils ajoutés lors d'un test PT?
* Facteur tissulaire * Phospholipides * Ca2+
164
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec un déficit en facteur 7
* APTT normal * PTT allongé
165
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec un déficit en facteur 10
* APTT allongé * PTT allongé
166
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec un déficit en facteur 11
* APTT allongé * PTT normal
167
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec une maladie de Willebrand
* APTT normal-allongé * PTT normal
168
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec une maladie hépatique
* APTT normal-allongé (+ normal) * PTT allongé \*\*Même chose pour un déficit en vitamine K
169
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec une thérapie à l'héparine et une thérapie à la warfarine
Warfarine : * APTT normal (peut être allongé) * PTT allongé Héparine : * APTT allongé * PTT limite normal-augmenté
170
Interprétation des anomalies APTT/PT : * Quels résultats concordent avec une dysfibrinogénémie
* APTT normal * PTT normal (peu être augmenté) \*\*Quantité affectée, pas la qualité
171
Qu'est-ce qu'un anticorps antiphospholipide?
* Condition auto-immune * IgG, IgA ou IgM * Associés à un risque élevé d'évènement thrombotique
172
Comment les Ab anti-phospholipides perturbent-ils l'hémostase?
* Interfèrent dans la cascade de coagulation à différentes étapes (avant et après activation du complexe prothrombinase) * Peuvent interférer avec les fonctions anti-coagulantes des membranes endothéliales * Peuvent entrainer des thromboses artérielles ou veineuses ou des pertes foetales par thrombose placentaire * Interfèrent avec le test PTT (donne illusion qu'il y a un anticoagulant) ## Footnote ***\*\*Requierent une protéine co-facteur telle que la bêta2-glycoprotéine I ou la prothrombine***
173
Décrire les mécanismes physiopathologiques à la base des Ab anti-phospholipides
* Réactivité avec les PL plaquettaires * Réactivité avec les PL anioniques exposés à la surface des cellules apoptotiques (exposition avec bêta2-Gp1)
174
Parmis les pathologies de la coagulation, laquelle doit être recherchée immédiatement? Quels tests doivent être demandés en urgence?
**CIVD** : Coagulation intravasculaire disséminés * FSC (plaquettes) * PTT * PT * TT * Fibrinogène * D-dimère * Frottis
175
Quelle est la physiopathologie de la CIVD?
* La CIVD résulte habituellement de l'apparition du facteur tissulaire dans la circulation sanguine ce qui initie la cascade de la coagulation. * Elle se traduit par un excès de génération de thrombine et de fibrine dans la circulation * CIVD aiguë : manifestations hémorragiques * CIVD chronique : manifestations thrombo-emboliques veineuses
176
Quels sont les impacts de la CIVD sur les résultats de laboratoire?
* Diminue plaquettes (thrombocytopénie) * Diminue les facteurs de coagulation * Diminue facteur 1 (fibrinogène) * Augmente produits de dégradation de la fibrine (D-dimère) * Augmente PTT et PT
177
Quels sont les impacts de la CIVD sur le frottis sanguin?
* Diminue plaquettes * Schistocytes ## Footnote **Microthrombopathie (microangiopathie thrombotique)**
178
Quel est le Dx différentiel en présence d'une anémie hémolytique microangiopathique et d'une thrombocytopénie?
* Phénotype hémorragique : * Déplétion des facteurs de la coagulation et fibrinolyse excessive * Phénotype thrombotique : * Cyanose des extrémités
179
Nommer des microangiopathies thrombotiques
* Purpura thrombocytopénique thrombotique * CIVD * Maladie auto-immune (Ab anti-phospholipides) * Thrombopénie associés à l'héparine
180
Nommer différents agents anticoagulants
* Héparine * Héparine non fractionnée standard * Héparine de bas poids moléculaire * Warfarine (inhibiteur vit K) * Antiplaquettaires (aspirine, inhibiteur IIb/IIIa) * Antifacteurs X oraux * Antithrombines oraux * Agents fibrinolytiques
181
Quels sont les mécanismes d'action de l'héparine?
* Mécanisme anti-thrombine dépendant * Potentialise l'antithrombine * Inactive les facteurs 2, 10, 9 et 11 * Mécanisme anti-thrombine indépendant (TFPI) * Inhibe facteur X * Inhibe complexe facteur 3/7a
182
Quelle est la différence entre l'héparine non fractionnée standard et l'héparine de bas poids moléculaire?
_Héparine non fractionnée_ * Inhibe facteur 2, 10 et 9 * Métabolisme imprévisible * Action plus rapide que HBPM * Monitoring critique (fenêtre thérapeutique étroite) * 30% biodisponible _Héparine bas poids moléculaire (HBPM):_ * Inhibe préférentiellement le facteur 10 (pas d'action sur la thrombine) * Pas de monitoring requis * 90% biodisponible
183
Quel est le mécanisme d'action de la Warfarine?
* Inhibiteur de la vitamine K * Diminution graduelle de la forme active des facteurs 2, 7, 9 et 10 (4-5 jours) * Inhibe les protéines C et S * Affecte surtout le PT (PTT peut aussi être affecté) * Monitoring nécessaire (fenêtre thérapeutique étroite)
184
Quel est le mécanisme d'action du rivaroxaban?
* Anti-facteur 10 * Monitoring non-requis
185
Quel est le mécanisme d'action du Dabigatran?
* Anti-thrombine * Pic maximal 2-3h * Monitoring non requis * Biodisponibilité 6%
186
Quel est le mécanisme d'action de l'aspirine?
* Affecte l'hémostase primaire (antiplaquettaire) * Inhibe liaison avec collagène (empêche activation de GpIIb/IIIa)
187
Nommer 3 antiplaquettaires
* Aspirine * Antagoniste de GpIIb/IIIa * Plavix (Clopidogrel)
188
Quelles sont les répercussions de la Warfarine sur les épreuves de laboratoire?
Inhibiteur de la vitamine K (fact 2, 7, 9 et 10) * PT allongé (monitoring) * PTT allongé aussi mais à un degré moindre. * Surtout PT allongé (PT très sensible au facteur VII)
189
Quelles sont les répercussions de l'héparine sur les épreuves de laboratoire?
_Héparine non fractionnée_ : Inhibe facteur 10 et thrombine * Allonge PTT (monitoring) * Dosage anti-facteur 10 _Héparine de bas poids moléculaire_ : Inhibe facteur 10 seulement * Dosage anti-facteur 10 * Allonge peu/pas le PTT
190
Quelles sont les répercussions des anti-thrombines sur les épreuves de laboratoire?
* PTT augmenté * PT augmenté * TT augmenté \*\*\*Si oral : pas de monitoring \*\*\*Si IV : monitoring de PTT
191
Quelles sont les répercussions des inhibiteurs directs du facteur 10 sur les épreuves de laboratoire?
* PT augmenté * PTT augmenté * Dosage anti-facteur 10
192
Quelles sont les indication d'un examen extemporané?
1. **Diagnostic histopathologique rapide** * Type de tumeur? * Bénin/malin? 2. **Opinion macroscopique rapide** * Taille de la tumeur * État des marges de résection chirurgicales (en enlever plus?) * ***Indication principale!*** 3. **Prélèvement particulier** * Congélation à -80°C, microbiologie * Certains tests sont incompatibles avec le formol (perte de sensibilité) Ex : Bio mol
193
Nommer différents types de spécimens reçus au laboratoire de pathologie
* Types de prélèvement : * Biopsie * Pièces chirurgicales * Liquides (cytologie) * État du prélèvement : * Frais * *Tx rapide requis! Ajout de fixateur rapide pour limiter l'altération du spécimen* * Dans un fixateur (formol, alcool)
194
Quelle étape suit l'étape de circulation (avant la coupe du tissus) ?
**Inclusion/enrobage en paraffine** * Tissus déposé dans un moule * Paraffine coulée dans le moule * Doit refroidir * Support pour couper l'échantillon
195
Discuter de l'importance de l'étape de fixation
Important pour **immobiliser les composantes cellulaires** d'un tissus dans un **état aussi proche que possible de l'état vivant** tout en assurant sa **conservation** * Base du processus en pathologie * **Qualité** de la fixation est capitale pour le bon déroulement des étapes subséquentes * Impact le reste du processus et l'interprétation du spécimen (limité si dégradé) * Les **gros spécimens** doivent être **coupés** pour permettre de préserver les parties centrales
196
Quel instrument est utilisé pour effectuer des coupes très minces de tissus pour produire les lames d'histologie?
Un microtome
197
Qu'est-ce qu'un examen extemporané?
Interprétation **rapide** (\< 20 mins) d'un prélèvement frais dans un **contexte chirurgical**. Préparation de la lame d'histologie par **congélation**​ * Pathologiste de garde * Examen macroscopique rapide
198
Nommer les procédés de routine en pathologie, de la réception des prélèvements à l'obtention des lames histologiques
**_Préanalytique :_** * Réception * Fixation (formol) * Description macroscopique * Circulation (paraffine) * Coupe * Coloration et montage **_Analytique et post-analytique :_** * Analyse des lames * Dictée/transcription * Validation/envoi des rapports
199
Qui effectue l'étape de description des spécimens?
Variable selon le type de prélèvement : * Biopsie = équipe technique * Pièce chirurgicale = Patho ou assistant Patho
200
Quels sont les rôles du pathologiste?
* Rôle diagnostic * Temps d'analyse important * Rôle en recherche clinique et fondamentale * Enseignement et formation * Examen extemporané : Diagnostics rapides sur place (garde) * Fait parti d'équipes multidisciplinaire (collaborateur pour Tx)
201
Quelles sont les étapes d'un examen extemporané?
1. Prélèvement sur la pièce fraiche (résection chirurgicale) 2. Congélation rapide (azote liquide) 3. Coupe au cryostat * Température froide dans l'appareil 4. Étalement sur la lame 5. Coloration express 6. Lecture au microscope 7. Communication des résultats en \< 20 minutes
202
Combien de temps est requis pour préparer une lame d'histologie?
24h + le temps de fixation (variable selon la grosseur du tissus)
203
Quelles étapes aditionnelles doivent être effectuées lors de la description des pièces chirurgicales et qui n'est pas effectuée lors de la description des biopsie?
* Examen macriscopique comprenant la mesure des lésions si présentes * Sélection des prélèvements qui seront envoyés pour l'examen histologique ***\*\*Protocoles standardisés***
204
Quels sont les inconvénients de la cytologie?
* Diagnostic difficile et limité : Absence d'architecture tissulaire * Peut être moins précis (défi) * Codes Dx plus flous * Fixation à l'alcool rend les immunohistochimies difficiles * Nombre de tests limité
205
_Vrai ou faux :_ La description des prélèvements peut être effectuée avant ou après l'étape de fixation
**FAUX** L'étape de description s'effectue une fois que les spécimens sont fixés
206
Quelle est l'utilité de l'étape de circulation?
Essentielle pour **solidifier le tissus** et pouvoir **couper** le tissus en **tranches minces (3-4 µm)** pour préparer les **lames d'histologie**
207
En combien de temps un résultat préliminaire est-il normalement disponible pour une biopsie? pour une chirurgie?
* Biopsie : 24-48h * Chirurgie : 2-3 jours * \*Possible d'avoir un résultat préliminaire au besoin* * Lorsque les prélèvements ne sont pas urgents, environ 7 jours pour avoir un résultat de biopsie*
208
Qu'est-ce que la cytologie?
* Étalement sur lame à partir de spécimens liquides * Spécialité en soi * 1ere approche pour certaines choses (Ex : VPH)
209
En quoi consiste l'étape de coloration?
Coloration de base de la lame et montage : * Coloration des tissus (automatisé, bacs) * Montage de la lame : ajout d'une lamelle sur tissus coloré
210
En quoi consiste l'étape de circulation?
"Remplir le spécimen de paraffine" * Remplacer l'eau des tissus par de la paraffine * Cycle de 12h pendant la nuit
211
Quelles sont les étapes analytiques suite à l'obtention de la lame d'histologie?
1. Interprétation au microscope par le pathologiste * +/- demande de techniques supplémentaires! 2. Dictée du compte rendu 3. Transcription du compte rendu 4. Validation 5. Envoi du compte-rendu
212
Quelles sont les limites d'un examen extemporané?
* Technique grossière = réponse grossière * Interprétation grossière! * Ce qui est congelé est altéré * Possibilité d'artéfact * Morphologie cellulaire altérée * Moins beau que fixation * Plis, superposition de tissus/cellules * Congélation n'est pas la méthode préférée (slmt/surtout lorsque Dx rapide nécessaire)
213
Comment les fines coupes de tissus sont-elles fixées sur les lames?
Fixation avec un bain d'eau
214
Quelles sont les conditions à respecter pour favoriser une bonne fixation?
* Volume de fixateur : 10x le volume du prélèvement * Temps requis pour la fixation : 1 mm/h * Couper les gros spécimen pour s'assurer de préserver l'intégrité des parties centrales \*Surfixation peu altérer les protéines (impact pour études immunohistochimie)
215
Quels sont les avantages de la cytologie?
* Prélèvement moins invasif, généralement facile à obtenir * Rapide (Pas de circulation, inclusion, coupe) * Recherche d'ADN HPV et autres agents infectieux
216
Quelle est la différence entre cytologie et histologie?
**Cytologie** : l'étude des cellules isolées **Histologie** : l'étude morphologique des tissus biologiques
217
Quel est le but principal d'un examen extemporané?
Dans le but principal de modifier le geste chirurgical en cours. Diagnostic doit être émis en \< 20 minutes
218
Quels sont les différents types de prélèvements pouvant être reçus pour un examen cytologique?
* Type exfoliatif * gényco * épenchement pleural * Aspiration à l'aiguille fine * Nodule thyroïdiens
219
Quelles sont les indications pour une cytologie?
Dépistage vs diagnostic
220
Quel est le protocole associé à un prélèvement pour une étude cytologique?
* Prélèvement reçu en tube * Centrifugation * Étalement sur lame et coloration * Coloration vue par un cytotechnologiste en première ligne * ID cellules et propose un Dx * Pathologiste revoit les lames
221
Nommer différentes techniques complémentaires (à l'histologie/cytologie) en pathologie?
* Colorations spéciales * Études immunohistochimiques * Étude en immunofluorescence * Hybridation in situ
222
Nommer des indications pour demander une coloration spéciale
* Agent infectieux * Amyloïdose * Envahissement vasculaire * Pigments * Mucine * ... Plusieurs indications!
223
Quel est l'avantage de la coloration spéciale?
* Peut permettre de mettre en évidence certaines composantes sans devoir faire une étude immunohistochimique * technique manuelle vs automatisée
224
Quel est le principe des études innumohistochimiques et de l'immunofluorencence?
* Mise en évidence d'un Ag tissulaire (protéine) par une réaction Ag-Ab * Ab dirigé contre un Ag que l'on recherche sur la lame histologique * Mise en évidence de la fixation Ab-Ag par * Un chromogène (immunohistochimie) * Un fluorochrome (immunofluorescence)
225
Nommer un avantage et un inconvénient aux techniques complémentaires
* Permet un meilleur Dx * Ajoute un délai de réponse et $$$
226
Sur quel type de lame/prélèvement effectue-t-on une immunohistochimie normalement? Une immunofluorescence?
IHC : Coupe en paraffine IF : Tissus congelé
227
_Vrai ou faux :_ Les immunofluorescences (IF) et les immunohistochimies (IHC) utilisent toujours un Ab primaire et un Ab secondaire
**FAUX** Les IF et IHC peuvent être effectuées avec 1 seul Ab couplé à un fluorochrome
228
Quels sont les 2 types d'Ab primaire pouvant être utilisés pour faire une immunohistochimie (IHC)? Quels sont les avantages et inconvénients pour chaque type
* **Polyclonaux** * Généralement moins cher * Plusieurs épitopes reconnus = marquage + intense * **Monoclonaux** * Spécificité définie (1 épitope ciblé) * Moindre sensibilité en cas d'altération des épitopes
229
Combien de temps est requis minimalement pour effectuer une immunohistochimie?
Au moins 24h (processus automatisé)
230
_Vrai ou faux_ : Les immunohistochimies sont rarement demandées par les pathologistes puisque c'est trop dispendieux
**FAUX** C'est la base en pathologie. Ils se fient beaucoup sur ça pour leur diagnostics
231
Quels sont les avantages/désavantages des immunohistochimies (IHC)?
Très utile, mais l'interprétation n'est pas toujours facile * Bruit de fond * Cas douteux * Sensibilité/spécificité variable
232
_Vrai ou faux_ : Pour chaque technique complémentaire en pathologie on doit avoir des contrôles positifs sur chaque lame
**VRAI**
233
Quelle est la différence entre une immunofluorescence directe et indirecte?
* Directe : Ab primaire marqué * Indirecte : Ab primaire reconnu par un Ab secondaire marqué
234
Quelles sont les principales indications d'une étude immunohistochimique?
* Diagnostic : * Diagnostic de malignité/bénignité * Tumeur indifférenciée * Ex : mélanome, carcinome, adénome * Tumeur d'origine inconnue (métastase) * Tumeur avec différenciation particulière * Ex : typage d'un lymphome (pour spécificité Tx) * Infection * Ex : CMV, Herpès, p16 * Marqueurs pronostiques/réponse thérapeutique
235
Nommer quelques marqueurs pronostiques ou de réponse thérapeutique qui peuvent être recherchés par immunohistochimie
* Ki-76 * **HER2** * Récepteurs hormonaux * MSI * C-Kit * **ALK, EGFR**
236
Quel pourcentage des tumeurs sont d'origine inconnue ou indifférenciée?
**5-15% des tumeurs** * Adénocarcinomes 80-90% * Carcinome squameux 5-10% * Néoplasmes indifférenciés 5-10% * Carcinome, lymphome malin, carcome, mélanome malin, tumeur cellules germinales
237
Quel est le principe de la technique d'hybridation in situ?
**Identification de séquence d'ADN/ARN** * Application sur lame de **sondes d'ADN ou d'ARN monocaténaire marquées** qui sont **complémentaires** de séquences d'ADN ou d'ARN que l'on recherche sur la coupe * Effectué sur coupe en **paraffine**
238
Quels sont les 2 principes de détection du signal en hybridation in situ?
* Fixation révélée par histoenzymologie (chromogène) ou par un fluorochrome (FISH : Fluorescent hybridation in situ) * Nom de la technique change selon la nature du marquage (système de détection)
239
Donner un exemple d'utilisation de l'hybridation in situ
**_Identification du nombre de copie d'un gène pour déterminer s'il y a amplification du gène :_** * Sonde spécifique à un gène * Sonde spécifique au centromère * Ratio entre # de gène et # de centromère Ex : HER-2/Neu
240
Discuter de l'utilité clinique de l'investigation des marqueurs HER2/Neu (technique complémentaire)
**_Her2/Neu :_** * Amplifié dans 15% des carcinomes mammaires * Récepteur membranaire (localisé aux membranes en IHC) * Facteur pronostic * Tumeurs HER2 + sont associées à une survie plus courte, récidives précoces (faible pronostic) * Facteur prédictif fort pour Tx ciblé * HER2 + = réponse au Herceptin et aux anthracyclines * HER + = réponse faible à l'hormonothérapie * Résultats gradés (0, 1+, 2+, 3+) * Recommandations strictes * Algorithme à suivre pour les résultats douteux (2+)
241
Discuter des limites d'interprétation du Her2
**_Faux négatifs_** * Faible sensibilité * Erreurs techniques (Ab non ajouté...) **_Faux positifs :_** * Interprétation carcinome in situ au lieu de carcinome infiltrant * Interprétation réaction cytoplasmique comme positif * Edge Artifact * Technique trop sensible (CQ neg normalement négatif)
242
Dans quelle circonstance un FISH est-il nécessaire pour HER2/Neu (Carcinome mammaire)?
Lorsque l'immunohistologie classifie le résultat de douteux (2+). Référé en FISH
243
Discuter de l'utilité du marqueur HER2-Neu dans le carcinome gastrique/gastro-oesophagien
* Prédit une réponse thérapeutique au trastuzumab (Herceptin) * Facteur pronostif négatif * Algorithme pour Dx (résultat 2+ nécessite FISH) * Critères de positivité différents * Patron de marquage différent, moins souvent circonstentiel * Plus grande hétérogénéité d'expression
244
Qu'est-ce que le syndrome de Lynch (HNPCC)?
* Autosomal dominant **(implique une composante héréditaire)** * Les patients atteints de mutations impliquant les gènes de la réparation des mésappariement de l'ADN * Perte de fonction de protéine : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 * Accumulation d'une variété de mutations à travers le génome, **incluant une altération dans la longueur des séquences répétitives microsatellites (MSI)**
245
Quelles sont les complications associées au syndrome de Lynch?
* Jeune âge d'apparition * Plusieurs types de cancers possibles : * Cancer colorectal * Cancer de l'endomètre * Cancers synchrones/métachrones ## Footnote ***Important d'identifier la mutation héréditaire car ça nous dit que toutes les cellules de l'organisme contiennent 1 copie mutée du gène. Pas les mêmes probabilités de développer un cancer***
246
Pourquoi faut-il investiguer l'instabilité microsatellite chez un patient atteint d'adénocarcinomes colorectaux?
* Adénocarcinomes colorectaux : * 3% causés par syndrome de Lynch * 13% ont une instabilité microsatelittaire * La perte d'expression en immunohistochimie et la présence d'instabilité microsatellite ne sont pas Dx du syndrome de Lynch * Mutations sporatiques peuvent causer instabilité microsatellite * Pourquoi tester? * Pronostic favorable chez patients avec instabilité microsatellite * Prédiction de la réponse thérapeutique * Orientation du patient vers le séquençage pour l'ID d'une mutation germinale du syndrome de Lynch
247
Quels sont les tests complémentaires à faire sur des prélèvements d'adénocarcinome colorectal?
* Immunohistochimie pour vérifier la perte d'expression des protéines MLH1/PMS, MSH2/MSH6 * 83% sensibilité * 89% spécificité * Recherche d'instabilité microsatellite * Recherche d'expension/réduction des régions microsatellites par PCR en comparant avec tissus normal * 80-91% de sensibilité lorsque mutation MLH1 ou MSH2 * 90% spécificité
248
Quelle peut être l'utilité clinique d'effectuer une immunohistochimie sur un carcinome pulmonaire non à petites cellules?
* Mutations sont mutuellement exclusives pour le type de carcinome non à petites cellules * Associées à des Tx et Px uniques * Permet classifier type de carcinome pulmonaire non à petite cellules * Gènes KRAS, EGFR, ALK
249
Quel tyoe de prélèvement doit être utilisé pour effectuer une immunohistochimie sur un carcinome pulmonaire non à petites cellules?
* Spécimen de résection pulmonaire * Biopsies bronchique ou trans-thoracique * Spécimen de cytologie (liquide pleural, EBUS, lavage bronchique) * DOIVENT ÊTRE MIS EN BLOCS CELLULAIRES (Pour coupe au cryostat) * Cancer primaire ou métastases
250
Nommer des exemples de spécimen rejeté pour l'étude immunochimique d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules?
* Nombre insuffisant de cellules tumorales (100 cellules) * Cellules tumorales dispercées sur la lame * Spécimen épuisé (couvent biopsie): on ne peut pas faire l'IHC * Absence de bloc cellulaire (cytologie) * Présence de nombreux lymphocytes qui viennent diluer l'ADN tumoral **La qualité du spécimen est très importante!**
251
Quel est l'avantage de procéder par l'immunohistochimie/IF plutôt que l'extraction d'ADN pour l'étude des lésions tumorales de carcinome pulmonaire non à petites cellules?
Plus rapide (3-5 jours pour IHC vs 5-10 jours pour séquençage) * L'immunohistochimie/IF permet de * IHC : Détecter la présence ou l'absence de la protéine d'intérêt * IF : Détecter des réarrangements des gènes
252
Discuter de la détection de réarrangements du gène ALK par immunohistochimie (carcinome pulmonaire non à petites cellules)
La présence d'un réarrangement du gène ALK cause une surexpression de la protéine ALK visible en immunohistochimie * Les résultats douteux ou positifs sont confirmés par FISH * Utilise 2 sondes qui sont collées si pas de réarrangement, mais espacées si présence d'un réarrangement * Positif si \> 15 cellules sont positives * Option rapide et efficace de détecter les réarrangements géniques
253
Quel est l'intéret d'investiguer le marqueur PD-L1 dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules?
**PD-L1 :** * Ligand du récepteur PD-1 * Régule l'activité à la baisse des lymphocytes T * Surexpression dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules * Protège les cellules tumorales en inhibant l'activation des lymphocytes Tc * Impact Px et Tx pour les patients * Facteur prédictif de la réponse au Pembrolizumab (inhibe activité du récepteur PD-1 : réactivation des cellules Tc) * Si forte expression de PD-1 = Px thérapeutique
254
Nommer 3 techniques d'analyse des biopsies rénales
1. Microscopie optique (fixation au formol) 2. Immunofluorescence (tissus congelé) 3. Microscopie électronique (fixation à la glutaraldéhyde)
255
Nommer un exemple de diagnostic différentiel sur les biopsie rénales nécessitant un examen en immunofluorescence
Glomérulonéphrite à croissants * Maladies des Ab anti-membranes basale glomérulaire * Vasculite à ANCA * Maladie à dépôts de complexes immuns (Ex: lupus)
256
Nommer des voies de l'avenir en pathologie
* Marqueurs pronostique / réponse thérapeutique * Biologie moléculaire * Pathologie numérique et télépathologie
257
Qu'est-ce que la pathologie numérique?
**Acquisition, partage et interprétation des données pathologiques dans un environnement digital (sur l'ordi!)** * Lames de verre sont scannées pour produire des images digitales de haute résolution * Lames digitalisées sont visualisées sur un écran (à distance!)
258
Quels sont les bénéfices de la pathologie numérique?
**_Amélioration de la qualité des soins :_** * Diminution du délai de production des rapports de pathologie * Augmente productivité des pathologistes * Accessibilité simplifiée aux cas courants et aux cas archivés * Amélioration de la qualité des données inclues au rapport de pathologie : * Facilite les mesures, anotation * Plusieurs lames observées côte à côte * Outils d'analyse d'image * Ajout d'image aux rapports (macro et microscopique) * Possibilité de consulter des collèques inter-établissements * Disponibilité en continu des sous-spécialités * Diminution du temps associé aux envois * Palie aux indisponibilités (congrès/vacances..) * Maintient de la mission d'enseignement * Enseignement à distance * Standardisation de la pratique en CHU * Atout pour le recrutement * Partage d'image lors de réunions multidisciplinaires * Contexte de recherche
259
Quelles sont les limites de la pathologie numérique?
***Limite financière d'implantation*** * Équipements * Stockage des données