Cours 3 : cytogénétique Flashcards
Qu’est ce que la génétique
La science de l’hérédité : elle étudie la transmission des caractères normaux et pathologique d’une génération à l’autre
2 catégories pour les pathologies de l’hérédité
- L’anomalie est due à une mutation génique et est identifiée par la biochimie et la biologie moléculaire
- L’anomalie est visible morphologiquement et est identifié par la cytogénétique
Qu’est ce que les SNPs
Single Nucleotide Polymorphisms
Par quoi a-t-on été surpris en 2004 à la fin du séquençage du génome humain
Le génome humain contient seulement 20000-25000 gènes (2% de tout l’ADN)
Qu’est ce qu’un gène
Un segment d’ADN contenant une information particulière
Comment se nomme l’ensemble des gènes d’un individu
Le génotype (génome)
Qu’est ce qu’un caractère et comment nomme-t-on l’ensemble des caractères observables chez un individu
Une particularité observable chez un individu qui représente l’expression d’un gène particulier
PHÉNOTYPE
Est ce qu’un gène égal nécessairement à un phénotype
Non
Qu’est ce qu’un locus
L’endroit occupé physiquement par un gène sur un chromosome et son homologue
Qu’est ce qu’un allèle
L’une ou l’autre forme d’un gène occupant un locus défini sur une paire chromosomique déterminée
Que veut dire polyallélie
Il peut y avoir plusieurs allèle dans une population
Est ce qu’un individu normal peux posséder 3 allèles à la fois pour un locus donné
Non, maximum 2 allèles à la fois (1 du père et 1 de la mère)
Qu’est ce qu’un syndrome
Une condition clinique dans laquelle on peut reconnaître un nombre important de modifications phénotypiques constantes chez plusieurs individus
Est ce que le phénotype est une indication fidèle du génotype
Non, les étapes du développement et l’environnement peuvent produire des effets différents pour un même gène
Est ce qu’une personne porteuse d’un gène anormal peut être phénotypiquement normale pendant une bonne partie de sa vie
Oui (maladie de Huntington)
Qu’est ce que le pléiotropisme
Un même gène peut avoir plusieurs effets
Qu’est ce que l’hétérogénéité génique
Plusieurs gènes peuvent avoir le même effet
Qu’est ce que la phénocopie
Des agents du milieu peuvent simuler les effets d’un gène
Maladie héréditaire vs congénitale
H : Hérité des parents
C : Maladie présente à la naissance
Est ce qu’une maladie héréditaire est nécessairement congénitale
Non, certaines maladies héréditaires n’apparaissent que plus tard dans la vie
Est ce que le syndrome d’alcoolisation foetale est une maladie héréditaire et/ou congéniatale
Congénitale non-héréditaire
Signes cliniques du syndrome d’alcoolisation foetale
Retard mental
Microcéphalie
Anomalies cardiaques
Insuffisance rénale
Retard de croissance
Est ce que les différences entre les individus dépendent uniquement de la constitution génique
Non, certaines différences dépendent aussi de l’environnement (cancers) et certaines différences dépendent SEULEMENT de l’environnement (brulures)
Avec quel modèle peut-on distinguer les effets du milieu de ceux de l’hérédité
En comparant des jumeaux monozygotes qui possèdent le même patrimoine génétique (dissemblances = environnement)
Qu’est ce qu’un nucléotide
Base azotée + Sucre + Phosphate
Qu’est ce qu’un nucléosome
Unité de base d’organisation de la chromatine (ADN + 8 histones)
Vrai ou faux : plus l’ADN est condensé, moins les gènes peuvent être transcrits
Vrai
2 types de chromatine
Euchromatine : moins condensée, permet la transcription de gènes
Hétérochromatine : Très condensée, contient des gènes non-transcrits
Que fait le complexe de remodelage du nucléosome
Les protéines utilise l’ATP pour induire des changements de conformation du nucléosome : condensation ou décondensation pour contrôler l’accessibilité des gènes pour la transcription
Quels sont les 4 modifications chimiques des queues N-terminales des Histones
Acétylation : ajout d’un acétyl qui modifie l’empaquetage et augmente l’accessibilité aux gènes
Méthylation : ajout d’un méthyl qui modifie la condensation pour rendre les gènes +/- accessibles
Phosphorylation
Ubiquitinylation
Dans quel sens se fait la réplication de l’ADN
5’—> 3’
Qu’est ce qui est nécessaire pour la polymérisation de l’ADN
- Amorce d’ARN
- Polymérase
- Nucléotides triphosphates
Lorsque l’ADN est transcrit, que contient-il
Des introns et des exons.
Qu’est ce qui est retiré lors de l’épissage de l’ARNm
Les introns (ne codent pas pour des protéines)
Quelle organelle est responsable de la traduction des ARNm en protéines
Les ribosomes
Qu’est ce qu’un codon
3 rNTP consécutifs qui codent pour 1 AA
Que se passe-t-il s’il y a une insertion ou une délétion de 3 nucléotide SANS changer le cadre de lecture
1 AA de plus ou de moins dans la protéine finale
Que se passe-t-il s’il y a une insertion ou une délétion de 3 nucléotide AVEC changement dans le cadre de lecture
Protéine sera soit : tronquée (codon STOP) ou la séquence d’AA est complètement changée
Effets d’une protéine qui a été tronquée par un décalage du cadre de lecture
- Dégradée car elle est instable = perte de fonction
- Gain de fonction
Quelles peuvent être les conséquences d’une mutation génétique de type «Single gene defect»
- Anomalie du développement
- Anomalie biochimique (maladie métabolique/mitochondriale)
- Accumulation excessive de protéines anormales (maladies de surcharges/métaboliques)
Qu’est ce qu’une mutation ponctuelle
Substitution d’un nucléotide par un autre
Qu’est ce que la Drépanocytose
Déformation du globule rouge en faucille (modification dans la Bêta hémoglobine : Acide glutamique changé pour une valine)
Qu’est ce que la maladie de Gaucher
Maladie de surcharge qui cause un déficit en glucocérébrosidase. L’enzyme qui dégrade A en B est mutée et ne peut plus faire son travail
Quelles sont les conséquences d’un déficit en alpha1-antitrypsine
Perte de fonction : les protéases ne sont plus dégradées
Comment nomme-t-on un individu porteur du même allèle à l’état double pour un gène donné
Homozygote
Qu’est ce qu’un individu Hétérozygote pour le gène X
L’individu est porteur de 2 allèles différents pour le gène X
Qu’est ce qu’un individu hémizygote
L’individu est porteur d’un seul exemplaire de la paire d’allèles (ex : gènes sur les chromosomes X et Y d’un homme)
Gène dominant vs récessif
D : s’exprime à l’état hétérozygote (Aa)
R : pour se manifester il faut qu’il soit à l’état homozygote ou hémizygote (aa)
Qu’est ce que la codominance
Chacun des allèles différents d’une même paire s’exprime de façon complète chez l’hétérozygote (ex : gr. sanguin AB)
Qu’est ce que l’hérédité mendélienne
l’application de l’hérédité selon les 3 lois de Mendel
Vrai ou faux : la plupart des traits physiques et mentaux sont explicables seulement par l’hérédité mendélienne
Faux, facteurs environnementaux qui entrent en compte
Vrai ou faux : les variations des caractères sont explicables seulement par l’action combinée de plusieurs gènes et du milieu ainsi que par l’existence de la polyallélie
Vrai
Transmission autosomale récessive : quels sont les allèles des parents et combien d’enfants seront affectés
Père : Aa
Mère : Aa
Enfants affectés : 1/4 (aa)
Qu’est ce que l’albinisme oculo-cutané type 1
Maladie autosomique récessive rare caractérisé par un défaut de synthèse de la mélanine
Transmission autosomale récessive : est-ce que toutes les générations sont affectées
Non, souvent au sein de la fratrie, les ascendants et descendants sont généralement normaux
Vrai ou faux : les parents d’un enfant atteint d’une maladie autosomale récessive sont souvent consanguins
Vrai
Est ce que seulement les femmes peuvent être atteinte de l’albinisme oculo-cutané type 1
Non, l’allèle est situé sur le chromosome 11
Transmission autosomale dominante : quels sont les allèles des parents et combien d’enfants seront affectés
Père : Aa
Mère : aa
Enfants affectés : 2/4 (Aa)
Qu’est ce que le nanisme achondroplastique
Forme héréditaire (dominante) de nanisme due à une mutation génique sporadique qui engendre une croissance et un développement anormal des os longs
Quel gène est muté dans le nanisme achondroplastique
FGFR3 (récepteur du facteur de croissance fibroblastique 3)
Transmission autosomale dominante : est-ce que toutes les générations sont affectées
Oui, le caractère est présent à toutes les génération : chaque individu atteint possède un parent atteint
Qu’est ce que la maladie de Marfan
Maladie autosomale dominante affectant les tissus conjonctifs
Mutation lié à l’X (récessive) : quels sont les allèles des parents et combien d’enfants seront affectés
Père : AY
Mère : Aa
Enfants atteints : 1/4 (un enfant homme atteint aY)
** 1 enfant femme porteuse Aa
Sur un arbre généalogique, comment identifie-t-on que la maladie est récessive liée à l’X
Seuls les hommes sont atteint (sauf de rares exceptions) puisque le gène muté s’exprime toujours (hémizygote).
Les femmes sont porteuses et transmettent le gène sans être atteinte de la maladie
Vrai ou faux : la plupart des gènes sur le chromosome X sont récessifs
Vrai
Qu’est ce que la dystrophie musculaire de Duchenne
Maladie causée par une mutation du gène de la dystrophine relié à l’X avec une pseudo-hypertrophie des mollets et lordose
Sur un arbre généalogique, comment identifie-t-on que la maladie est dominante liée à l’X
Le caractère est présent à toutes les générations
Les individus normaux ne transmettent pas le caractère à leurs enfants
Les femmes transmettent l’affection à la moitié de leurs enfants
Sur un arbre généalogique, comment identifie-t-on que la maladie est liée à l’Y
Seulement les hommes sont atteint, le gène muté s’exprime toujours (hémizygote)
Qu’est ce que l’expression monoallélique
Lorsqu’un gène est soumis à empreinte parentale, une seule des deux copies du gène est active (agit comme si haploïde)
Quelles sont les 2 causes des maladies rencontrées en pathologie humaine (expression monoallélique)
- Perte d’expression de l’allèle actif
- Expression anormale de l’allèle normalement silencieux
Exemple d’une anomalie monogénique ayant un avantage sélectif pour les Africain
Anémie falciforme (changement d’une base azoté qui entraîne la production d’une hémoglobine anormale : acide glutamique changé pour une valine)
Protection contre la malaria (hétérozygote)
Vrai ou faux : une anomalie chromosomique implique seulement quelques gènes
faux, elle implique un grand nombre de gène et produit plusieurs malformations ou malfonctionnements
Qu’est ce que la cytogénétique
Partie de la génétique qui s’occupe de l’hérédité au niveau cellulaire et plus particulièrement au niveau des chromosomes
Vrai ou faux : les anomalies chromosomiques sont une cause majeure d’échec de la reproduction et d’anomalies congénitales
Vrai, elles sont aussi très fréquentes dans les cancers
Qu’est ce qu’un caryotype
Arrangement des chromosomes homologues suivant sa taille et sa forme (numérotés selon la classification internationale)
Qu’est ce qu’un centromère et un télomère
C : Région qui unit les chromatides soeurs
T : extrémité du chromosome
Différence entre chromosome métacentrique, submétacentrique et acrocentrique
M : bras court et bras long de même longueur
S : Petit bras court et long bras long
A : Tige et satellite comme bras court
Qu’est ce que la constitution chromosomique
La composition en chromosome des cellules d’un individu (exprimé par la formule chromosomique)
Que doit-on inclure dans la formule chromosomique
- Le nombre de chromosome
- Les gonosomes (XX ou XY)
- Indication d’une anomalie chromosomique (s’il y a lieu)
Ex femme trisomique : 46, XX, +21
Où se retrouve la bande 17p13.1 (nomenclature des chromosomes)
sur le petit bras du chromosome 17 à la localisation internationale 13.1
Quelles cellules du corps humain sont haploïdes
Les gamètes (23 chromosomes)
Combien de chromosomes possèdent les cellules somatiques
46 chromosomes car diploïde (22 autosomes et 1 gonosome (XX ou XY))
Qu’est ce que la polyploïdie
L’addition anormale d’un ou de plusieurs compléments haploïdes (ex : triploïde = 69 chromosomes)
Qu’est ce que l’aneuploïdie
Une seule paire de chromosome homologue est augmenté ou diminué (monosomie ou trisomie)
Est ce que les monosomies d’un chromosome complet sont compatibles avec la vie
Non, sauf pour le X
5 anomalies structurales des chromosomes
- Translocation : balancée (pas de perte) ou fusion centrique (perte de matériel)
- Isochromosomes : 2 bras courts = 1 chromosome et 2 bras longs = 1 chromosome
- Délétion
- Inversion : paracentrique ou péricentrique
- Chromosome circulaire
Comment sont classés les chromosomes dans un caryotype
Par ordre de grandeur (plus grand au plus petit), selon la position de leur centromère et selon leur forme
Peut on faire un caryotype à partir de n’importe quelle cellule
Non, il faut absolument obtenir des cellules en division
3 grandes catégories de cellules
- Cellules en division spontanée et fréquente (moelle osseuse et cellules tumorales)
- Cellules en division spontanée mais moins fréquente (cellules fibroblastiques et embryonnaires)
- Cellules qui ne se divisent normalement pas (lymphocytes)
Quelles sont les limites du caryotype (3)
- Résolution (5Mb)
- Caractérisation des anomalies est difficile (bandes de différents chromosomes se ressemblent)
- Nécessité d’obtenir des mitoses
Que permet la cytogénétique moléculaire
Détecter les anomalies chromosomiques de nombre ou de structure
Fonctionnement (grossomodo) du FISH
Sonde moléculaire marquée qui s’hybride sur la séquence du génome correspondant (chromosome d’une mitose ou noyaux interphasiques). Lecture et visualisation au microscope à fluorescence de la sonde
4 types de sondes marquées pour un FISH
- Spécifique de Loci : région très précise du génome
- Peinture : couvre tout le génome (pour les translocation)
- Break-apart (disjonction) : utile pour les translocation
- Centromérique : au niveau des centromère (dénombrement des chromosomes)
Limites du FISH (2)
- Sondes spécifiques/break-apart : pour des études ciblées (doit savoir ce que tu cherches)
- Peinture : résolution de 1.5 Mb pour les translocation télomérique, ne peut pas déterminer quelle région du chromosome est impliqué si insertion
Qu’est ce que l’hybridation génomique comparative sur métaphase
Étude de contenu global de l’ADN (quantification de l’ADN)
On compare le nombre de molécules d’ADN d’un patient par rapport à un témoin (établissement d’un ratio : théorie = 1)
Est ce que lors de l’hybridation génomique comparative sur métaphase on peut détecter les translocations équilibrées
Non
Qu’est ce que la technique d’hybridation génomique comparative sur réseau d’ADN-CGH array
Technique de CGH sur des lames où sont fixés des fragments d’ADN/séquences génomiques ou sondes (seulement pour compter)
Limites du CGH (3)
- Ne peut pas voir les mutations géniques
- Ne détecte pas les anomalies équilibrées comme les translocations ou inversions équilibrées
- Ne détecte pas les anomalies déséquilibrées présentes dans moins de 10-20% des cellules
Quand fait-on de la cytogénétique (5 contextes)
- Conseil génétique : diagnostic pré-natal
- Retards mentaux familiaux : recherche d’anomalies fines
- Problèmes d’avortements répétés : recherche d’anomalie chromosomique
- Problèmes d’infertilité : recherche d’anomalies impliquant les chromosomes sexuels
- Les cancers
Pourquoi la cytogénétique est-elle utilisée pour les cancers
- Confirmer le diagnostic
- Classification du type de cancer
- Le pronostic
- L’orientation de la thérapie
Dans quels contextes fait-on un FISH
- Anomalies constitutionnelles (syndrome DiGeorge)
- Translocation en oncologie
- Diagnostic des trisomies 13, 18 et 21
Dans quels contextes fait-on un CGH array
- Pour les pathologies acquises
- Anomalies constitutionnelles de déséquilibre génomique (trisomie)
Signes cliniques de la trisomie 21
Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors (mongloïdes)
Grosse langue
Pli palmaire médian
Hypotonie générale (diminution tonus musculaire)
Retard de développement physique et mental
Malformations cardiaques
Vrai ou faux : les chances de donner naissance à un enfant trisomique augmente avec l’âge maternelle
Vrai
Signes cliniques du syndrome de Turner
Phénotype féminin
Quotient intellectuel normal ou légèrement abaissé
Taille plus petite que la moyenne
Faible développement des caractères sexuels secondaires
Infertilité
Cou palmé
Raccourcissement 4e métacarpien
Coarctation de l’aorte
Quelle est la formule chromosomique du syndrome de Turner
45, X
Signes cliniques du syndrome de Klinefelter
Phénotype masculin
Grande taille
Développement au dessous de la moyenne des caractères sexuels secondaires
Gynécomastie
Hypogonadisme, testicules toujours petites
Infertile
Est ce que les hommes ayant un syndrome de Klinefelter peuvent avoir une prolifération germinale discrète
Oui, chez les hommes présentant une formule en mosaïque incluant la formule normale
Quelle est la formule chromosomique du syndrome de Klinefelter
47, XXY
