Cancro do ovário Flashcards
Mais graves
Tumores com origem no epitélio
Metástases tutoriais no ovário oriundas de
mama, cólon, estômago, pâncreas e apêndice
Massas em ambos os ovários com origem em tumores GI secretores de mucina
Tumores de krukenberg
Tumor epitelial do ovário
- características
→ Responsável por 90% das neoplasias do ovário
→ Causa mais frequente de morte por cancro ginecológico
→ Afeta 1 em cada 70 mulheres (não é dos tumores mais frequentes, mas é certamente o mais letal!)
→ A mediana de idade de diagnóstico é 60 anos, ou seja, é um tumor que afeta as mulheres pós-menopausa
→ A sobrevida global aos 5 anos é de apenas 44%
Patologia dos tumores epiteliais
o Benignos em 50%, malignos em 33% e borderline em 16%, sendo que a idade influencia o risco de malignidade (tumores epiteliais em mulheres jovens são sobretudo benignos)
o Histologicamente, os tumores dividem-se:
▪ Tumoresserosos(50%)
• !! Os tumores epiteliais mais frequentes são os serosos de alto grau!!
▪ Tumores mucinosos (25%)
▪ Tumores endometrial (15%)
▪ Células claras (5%)
▪ Tumores de Breener (1%)
Graus de diferenciação
→ G1»_space; tumor bem diferenciado
→ G2»_space; tumor moderadamente bem diferenciado
→ G3»_space; tumor pouco diferenciado
Padrões de disseminação
Exfoliação
Via hematogénea
Via linfática
Extensão direta para a bexiga e reto
Mais comum por esfoliarão - disseminação peritoneal
A disseminação por via linfática ocorre depois de haver disseminação peritoneal, e caracteriza-se pelo envolvimento dos gânglios pélvicos e lombo-aórticos. A via hematogénea é
pouco frequente pelo que, subsequentemente, também as
metástases parenquimatosas são pouco frequentes. A
extensão direta ocorre em situações de doença avançada.
Fatores de risco
→ Nuliparidade
→ Utilização de talco no períneo
→ Obesidade
→ Terapêutica hormonal de substituição
Idade avançada»_space; quanto maior a idade, maior o risco
História familiar de neoplasia da mama e/ou ovário
História pessoal de neoplasia da mama e/ou ovário
Síndrome genética como BRCA1/2
Outras síndromes hereditárias com destaque para Síndrome de Lynch tipo II
Outros fatores de risco que parecem ser menos importantes são os hormonais (ex: menarca precoce,
menopausa tardia, terapêutica hormonal de substituição, …) e ambientais (obesidade, dieta rica em carnes vermelhas e processadas, tabagismo, alcoolismo, …)
Fatores protetores
→ Contracetivos orais (sobretudo após 5 anos de uso)
→ Multiparidade
→ Amamentação
mulheres fumadoras - tumores mucosos
endometriose - tumores endometriais e celglas claras
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Aproximadamente 10% das mulheres com cancro do ovário apresentam uma mutação no gene BRCA1 (17q12-21) ou no BRAC2 (13q12-13). Mulheres que herdam um alelo mutado apresentam uma alta incidência de cancro do ovário e da mama. Assim sendo, deve-se identificar atempadamente as mulheres que apresentam antecedentes familiares de neoplasia da mama e do ovário assim como antecedentes pessoais das mesmas neoplasias, sobretudo em idades jovens, para que as mutações sejam identificadas.
Mulheres portadoras de mutações no BRCA1 e 2 desenvolvem sobretudo carcinoma da mama. Não obstante, mulheres com mutações no BRCA1 apresentam um risco de 30-50% de desenvolver cancro do ovário nos seus 40-50 anos. Mulheres com mutações no BRCA2 apresentam uma baixa penetrância de cancro do ovário com, talvez, 20-40% de risco de vir a desenvolver neoplasia por volta dos 50-60 anos. A alteração do BRCA2 está também associada com cancro pancreático. Mulheres com mutações nos genes associados com o Síndrome de Lynch tipo II (MSH2, MLH1, MLH6, PMS1, PMS2) apresentam um risco de 1%/ano de desenvolver cancro do ovário, com um pico de incidência por volta dos 40-50 anos. Outros genes foram já identificados como portadores de risco para neoplasia do ovário como RAD51 e CHK2.
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Prevenção e rastreio de cancro do ovário em doentes que:
A- têm cancro da mama com:
- cancro da mama <=50A
- triplo negativo <=60 A
- 2 cancros da mama na mesma doente
- homem com cancro da mama
- cancro da mama a qql idade com:
- > =1 parente com cancro da mama <=50A
- > = 1 parente com cancro do ovário, trompa de falópio, peritonela primário a qql idade
- > =2 parentes com cancro da mama a qql idade
B - Gene alterado com suscetibilidade genética
C - Historia pessoal/familiar de de 3 ou mais pessoas do mesmo lado da família com:
- cancro da mama, sarcoma, colon, endométrio, tiroide, rim, dermato, gastro
D - Ashkenazi Jewish e cancro da mama ou próstata de alto grau (G >=7)
E - Historia pessoa de cancro ovário, pâncreas, protasta metastática e cancro da mama homem
F. Individuo sem historia de cancro com:
- familiares de 1o ou 2o grau com: cancro da mama <=45A, cancro do ovário, cancro da mama homem, cancro pancreático, cancro pancreático e metastático ou mais de dois tumores da mama primários na mesma pessoa ou do mesmo lado da família <=50A
Recomenda-se que as mulheres identificadas com mutações associadas a cancro do ovário e da mama, como BRCA, sejam submetidas à remoção profilática dos ovários e trompas de Falópio (anexectomia bilateral), normalmente após a conclusão da gravidez e idealmente antes dos 35-40 anos, uma vez que as atuais técnicas de rastreio (CA-125 e ecografia) são insuficientes na deteção de doença curável e em estadio inicial
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Sintomas
Assintomático
Só dá sintomas em caso de torção ou estadio avançado do carcinoma
Sintomas → Desconforto pélvico → Dor abdominal → Distensão abdominal → Enfartamento precoce → Alterações no padrão urinário e intestinal
Sinais
- ascite, derrame pleural e palpação da massa pélvica
MCDTS
→ Ecografia pélvica com sonda vaginal que identifica uma massa pélvica que surge frequentemente acompanhada por
ascite, dado que o diagnóstico é, comumente, tardio com disseminação peritoneal da neoplasia
→ RMN pélvica»_space; corresponde ao melhor exame de imagem para caracterização da doença loco-regional. Deve ser o exame a pedir após identificação de uma massa pélvica pela ecografia»_space; RM é sobretudo importante para fazer o diagnóstico
diferencial de massas benignas vs malignas
→ TC torácica»_space; permite averiguar a presença de metástases à distância
→ TC AP»_space; permite avaliar os critérios de ressecabilidade cirúrgica, determina
a localização e extensão da doença;
→ Biópsia do ovário(s)»_space; a radiologia de intervenção deve ficar reservada para
as doentes que não são candidatas a cirurgia. Nestas doentes há a necessidade de confirmar o diagnóstico antes de se iniciar o tratamento com QT. Nos restantes casos, o diagnóstico histológico obtém-se com a análise da peça cirúrgica.
Metástases à distância: → Fígado → Pulmões → Baço → Parede abdominal → Pleuras
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Análise laboratorial
CA-125:
Pouca específica - está elevada em tumores II-IV correlacionando-se com o volume
Aumento não é específico - associado a gravidez, endometriose e DIP
Serve para monitorizar a doença e recaídas
SÓ SE TRATAM MULHERES COM CA-125 AUMENTADO SE TIVEREM SINTOMAS!!
Cirurgia
- Laparotomia exploradora - abordagem inicial em TODAS AS DOENTES
- Cirurgia: laparotomia mediana supra e infraumbilical, histerectomia bilateral total, anexectomia bilateral e omentectomia com citologia/lavado peritoneal1 e biópsias do fundo de saco de Douglas, goteiras parietocólicas e diafragma com excisão de lesões suspeitas.
A linfadenectomia pélvica e lombo-aórtica deve ser realizada nos tumores de estadios iniciais para estadiamento, mas poderá ser omitida em tumores de estadio mais avançado com ausência de invasão.
No final da cirurgia deve ser feita não só uma descrição detalhada de todos os achados operatórios como também da impressão do cirurgião acerca da probabilidade de ter deixado ou não doença residual macroscópica, e caso tal se verifique qual o seu volume estimado.
Denomina-se por citorredução a remoção máxima de células tumorais do organismo aquando do estadiamento cirúrgico. De acordo com o volume de doença residual, a citorredução divide-se em:
→ Completa»_space; ausência de doença visível
→ Ótima»_space; doença residual com ≤ 1cm de maior diâmetro
→ Sub-ótima»_space; doença residual com >1cm de maior diâmetro
O nosso objetivo é conseguir uma cirurgia com citorredução completa! Nos tumores do ovário podemos definir dois grandes fatores de prognóstico: o estadio ao diagnóstico e o volume de doença residual. O primeiro fator encontra-se relacionado com a biologia tumoral ao passo que o segundo se relaciona diretamente com a qualidade da prestação de cuidados, dependendo da expertise, competência e experiência do ginecologista oncológico.
Estadiamento é cirurgico!!
Exceção - doentes não candidatas a cirurgia, nestas, realiza-se uma biópsia.
Classificação de FIGO
→ Estadio I: tumor limitado aos ovários
→ Estadio II: tumor com extensão pélvica, envolvendo 1 ou ambos os ovários
→ Estadio III: tumor que envolve 1 ou ambos os ovários com confirmação citológica ou histológica que o tumor se estendeu
para o peritoneu para além da pélvis e/ou apresenta metástases no nódulos linfáticos retroperitoneais
→ Estadio IV: metástases à distância incluindo metástases peritoneais
(no final destes apontamentos encontra-se em anexo a classificação completa)
Fatores de prognóstico
→ Estadio ao diagnóstico»_space; considerado o fator de prognóstico mais importante
→ Volume da doença residual»_space; 2o fator de prognóstico mais importante
→ Histologia do tumor»_space; fator de prognóstico menos importante
o O carcinoma do ovário seroso de alto grau é o tumor com pior prognóstico e também o mais frequente!!
→ Grau de diferenciação»_space; importante nos tumores não serosos e de células claras
→ Mutações BRCA (somática ou germinativa)»_space; se presente confere melhor prognóstico
Todos estes fatores de prognóstico combinados determinam o risco de recaída e a necessidade de QT ou outra terapêutica adjuvante.
QT Neoadjuvante
A QT pode também ter um papel neoadjuvante, estando reservada para as doentes que não apresentam critérios de ressecabilidade cirúrgica. Nestes casos realizam-se 3 a 4 ciclos de QT endovenosa, seguidos de cirurgia para citorredução se presentes critérios de ressecabilidade e ausência de contraindicações.
→ Estadio I»_space; apenas cirurgia
→ Estadio II-IV ou estadio I G3»_space; cirurgia + 6 ciclos de QT com carboplatina + paclitaxel
→ Doente com BRCA mutado»_space; em breve em PT será possível oferecer a estas mulheres, após QT, inibidores da PARP como
o Olaparib. O estudo SOLO 1 concluiu que há benefícios da utilização deste fármaco nas mulheres que apresentam esta mutação, pelo que, independemente da idade, história familiar e história pessoal, as mulheres devem ser testadas, rotineiramente, para a sua presença!!!
Até à data todos os estudos demonstraram que a QT intraperitoneal é mais eficaz que a endovenosa. Não obstante o que se faz na prática clínica é a QT endovenosa com ou sem anti-angiogénico. O anti-angiogénico mais utilizado é o Bevacizumab (Ac monoclonal anti-VEGF). Este é, em alguns centros, o fármaco de 1o linha em doentes que são operados e permanecem com doença residual. Contudo, o seu verdadeiro papel é no carcincoma do ovário em fase mais avançada e na doença recidivante.
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Follow up
Consultas de follow-up a cada 2-4meses nos primeiros 2 anos, 3-6meses após os primeiros 3 anos e anualmente após 5 anos. O follow-up é sobretudo clínico, sendo que o CA-125 é usado na monitorização dos doentes em alguns centros.
Recaídas
A partir do momento em que recaem, a doença destas mulheres é considerada incurável»_space; os objetivos do seu tratamento passam a ser o controlo dos sintomas e a manutenção da qualidade de vida.
O tratamento das recaídas é variável e inclui as seguintes modalidades:
➢ QT (escolha desta valência depende da sensibilidade à platina)
➢ Cirurgia (casos muito selecionados)
➢ RT (pouco utilizada)
➢ Anti-angiogénicos (antagonistas do VEGFR)
➢ Inibidores do PARP (neste caso aplicam-se mesmo se as doentes não apresentarem mutações nas proteínas de
recombinação homóloga).
Tipos de citorredução
→ Primária»_space; se realizada antes da QT
- depende da performance do cirurgião, localização do tumor e doente. Por vezes é necessário recorrer a esplenectomia, resseção diafragmática, resseção hepática parcial, resseção ureteral/vesical, resseção intestinal ou linfadenectomia sistémica dada a localização e extensão dos tumores.
→ Secundária»_space; se realizada depois da QT
- cirurgia de remoção tumoral é incompleta + QT seguida de outra citorredução
A realização de uma segunda citorredução tem benefícios se:
→ Citorredução primária incompleta
→ Locais de recorrência da doença limitados
→ Doença sensível a platina
→ De intervalo»_space; se realizada após QT neoadjuvante
A) quando a doença não apresenta critérios de ressecabilidade à apresentação (doença que pouco provavelmente permitirá uma citorredução completa ou ótima) e B) a doente, após QT neoadjuvante, é capaz de tolerar cirurgia.
→ Paliativa»_space; se realizada com o intuito paliativo e não curativo
Fertilidade
Esta abordagem consiste numa salpingo-ooforectomia unilateral antes da gravidez, e imediatamente após a gravidez, realização de histerectomia total e salpingo-ooforectomia contralateral. Candidatas a esta abordagem incluem:
→ Doentes jovens
→ Estadio ao diagnóstico IA a IC (estadio inicial de doença)
→ Envolvimento unilateral
→ Histologia tumoral favorável»_space; tumores mucinosos, serosos, endometriais ou mistos de grau de diferenciação G1 ou G2
QT intraperitoneal permite
o Uma exposição mais homogénea dos tecidos tumorais aos agentes de QT
o Concentrações mais elevadas dos fármacos no microambiente tumoral
o Ação direta dos agentes quimioterápicos nos tecidos neoplásicos»_space; menor toxicidade sistémica e maior eficácia
QT intraperitonela - complicações
o Relacionadas com a QT
▪ Nefrotoxicidade»_space; ++ cisplatina
▪ Neurotoxicidade» ++cisplatina
▪ Dor abdominal
▪ Reaçõesde hipersensibilidade
o Relacionadas com o cateter»_space; principais complicações!
▪ Fugadosfármacos
▪ Complicações GI»peritonite, obstrução intestinal e perfuração/ necroseGI
▪ Incapacidade de infusão do fármaco por rotação ou bloqueio do catéter
QT interperitoneal não é standard, recomendada em
o Neoplasia do ovário epitelial estadio III com ≤ 1cm de maior diâmetro
o Ausência ou presença de doença residual mínima após citorredução
CI absolutas
o Doentes que não toleram cirurgia citorredutora
o Sépsis ou peritonite ativa
o Adesões intra-abdominais extensas que impedem a distribuição adequada dos fármacos o Contaminação peritoneal
o Função renal inadequada
o Incapacidade de cumprir o cronograma da QT IP
o Estadio IV ou tumor residual >1cm de maior diâmetro
CI relativas
o Resseção intestinal»_space; risco de contaminação peritoneal
o Idade avançada»_space; menor TFG
Hipertrofia da QT interperitoneal
▪ Aumentar a penetração da QT
▪ Aumenta a sensibilidade do tumor aos agentes da QT
▪ Induza apoptose e ativa as proteínas de heat-shock que funcionam como recetores das células NK
▪ A própria hipertermia inibe a angiogénese e tem um efeito citotóxico direto nas células tumorais
PARP
- Desempenham o papel de reparação do DNA
o PARP-1»_space; é a isoforma mais abundante sendo responsável por 85% da atividade PARP nas células
o PARP-1 e 2»_space; são encontradas no núcleo e estão envolvidas em DNA Damage Response Pathways
Lesão das cadeias de DNA
Uma cadeia de DNA
- reparação por excisão de bases - PARP
reparação por excisão dos nucleótidos
- reparação de mismatch
Duas cadeias de DNA
- > recombinarão homóloga - via usada aquando de lesão em ambas as cadeias
- G2 ou M do ciclo celular
- Mecanismo altamente fiável
- Dependente dos BRCA1 ou BRCA2 - !!! se estes genes não estiverem funcionais as células com lesões de ambas as cadeias de DNA optam por ativar a via de recombinação não homóloga!!!
- > recombinação não homóloga
- predispõem a erros e instabilidade genética
Se a PARP não for funcionante verifica-se a acumulação de erros numa cadeia de DNA que eventualmente evolui para
erros em ambas as cadeias de DNA»_space; como mencionado, estas lesões são recuperadas por recombinação homóloga»_space; se os genes BRCA1 e 2 estão mutados ou silenciados não há recuperação das lesões»_space; processo denominado por letalidade sintética»_space; danos irreversíveis e morte»_space; a descoberta deste mecanismo celular permitiu o desenvolvimento de um novo grupo de fármacos:
o Inibidores da PARP»_space; ao serem utilizados em doentes com mutações BRCA, fazem com que a reparação por recombinação homóloga deixe de ser um mecanismo de reparação capaz de suprimir falha na reparação por exisão de bases»_space; estimulam a acumulação de erros irreversíveis e posterior morte de células neoplásicas
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iPARP
Olaparib
Niraparib
Rucaparib
Talazoparib
ver indicações para iPARP
-
RA dos iPARP
▪ Náuseas e vómitos ▪ Fadiga ▪ Obstipação ▪ Diarreia ▪ Cefaleias
▪ Fármacos teratogénico
▪ LMA» ocorrem <1% dos casos mas é potencialmente fatal!
o Específicas ▪ Olaparib: • Hipomagnesémia • Aumento da creatinina sérica • Anemia ▪ Niraparib: • HTA • Trombocitopénia • Dispneia ▪ Rucaparib: • Aumento ALT, AST, FA e Creatinina séricas • Disgeusia • Dor abdominal
