Autoimmuna sjukdomar Flashcards
När uppstår autoimmunitet? Kort beskrivning.
När toleransen för självantigen bryts. Dvs BCR eller TCR reagerar på självantigen.
Hur blir T-celler toleranta?
- central och perifier tolerans
Centralt
- negativ selektion i thymus av autoreaktiva T-celler
Perifiert
- anergi av T-celler pga ingen ko-stimulering.
- suppression med T-reg.
Vilka celler i thymus är viktiga i rollen för positiv selektion av T-celler?
cTEC - kortikala thymusepitelceller
Positiv selektion
- T-celler med TCR som binder med medelhög affinitet till thymuspeptider + MHC.
Vilken cell i thymus är viktig för negativ selektion (som uttrycker AIRE)?
mTEC - medullära thymusepitelceller.
mTEC har AIRE som uttrycker självpeptider. Om TCR känner igen dessa + MHC —> apoptos (negativ selektion. Sker efter den positiva selektionen när T-cellen blivit singelpositiv.
Vad är APS1?
Ovanlig sjukdom - brist på AIRE i mTEC (defekt central tolerans) - ger autoimmunitet.
Homozygot mutation (autosomalt recessiv sjukdom). Finns 60 kända mutationer.
Leder till ffa endokrina sjukdomar
- hypoparathyreoidism
- hypothyreos
- Addisons (binjurebarksvikt)
- Kronisk mukokutan candidiasis (svampinfektion)
Hur blir B-celler toleranta?
- central
- perifier
Central
- selektion i benmärg av autoreaktiva BCR BC - Klonal deletion när IgM på BC i benmärgen binder starkt
- IgM binder svagt –> anergi
- autoreaktiva BCR görs om med light chain editing
Perifier - mjälten
- Självreaktiva T1-B selekteras bort.
- Utan Th-hjälp –> anergi
- negativ co-stimulering via CD22
Vad är ett tolerogen?
= antigen som inducerar tolerans
Vilka faktorer leder till tolerans? (tolerogener)
- 5 st
- exponering för ag under fostertid
- antigen oralt eller iv fås
- frånvaro av adjuvans (som ökar aktiviteten på immunförsvar t.ex. TLR-stimulerande ag)
- låg grad ko-stimulering
- omogna APC som presenterar ag
Förutom T-reg som kan trycka ner immunförvsaret finns MDSC. Vad är detta och hur gör dem?
Myeloid derived supressor cells
- omogna myeloida celler som kan ansamlas i en vävnad som t.ex. har infektion, kronisk inflammation, tumör
- dessa uttrycker ko-inhibitoriska signaler - PD1L och IL-10 exempelvis.
Ge exempel på immuno-priveligerad vävnad.
CNS, lins, placenta, hårfollikel, testikel, foster
= antigen göms för immunsystemet
Varför överlever vissa självreaktiva kloner av lymfocyter trots central tolerans mekanism?
2 orsaker i exempel
- AIRE uttrycker inte alla självantigen
- låg affinitet för antigen når inte tröskel för apoptos –> självreaktiva kloner överlerev trots AIRE.
= tolerans bryts –> autoimmunitet
Förutom bristande central tolerans, vilka andra faktorer kan leda till autoimmunitet? 4 faktorer.
- bristande T-reg
- frisläppande av gömda antigen från priveligerade vävnader t.ex. ögonlinsprotein
- korsreaktivitet - mikrober som har antigen som liknar självantigen
- celler som uttrycker MHC-2 som inte ska det t.ex. beta-celler hos diabetiker.
Vilken patogen kan ge
- reumatisk feber
- MS
genom korsreaktivitet av ett antigen som liknar självantigen på patogenet? (leder till autoimmunitet)
RF - Streptokocker
MS - myelin basic protein i CNS (mässlingvirus-protein liknar denna)
Hur många procent av befolkningen har någon typ av AI-sjukdom?
8 %
Vad händer med vävnad som drabbas av auroteaktiva B-celler och T-celler?
B-celler –> AK som riktas mot vävnad
T-celler angriper egen vävnad
—–> destruktion och fibrosbildning –> nedsatt funktion
Vilka teorier finns bakom att kvinnor drabbas oftare av autoimmuna sjukdomar än män?
2 saker
- Kvinnor har ett bättre immunförsvar - producerar mer antikroppar och cytokiner
+ kvinnor är bättre på infektioner
- kanske högre risk för autoimmunitet
- Könshormoner. Östrogen tros bidra till ett bättre försvar. Manliga könrhormoner brukar stå för supression.
Vilken autoimmunsjukdom är den enda som män dominerar i jämfört med kvinnor?
- vilken HLA-allel är den genetiska faktor som ökar risken för denna sjukdom?
Ankolyserande spondylit. Om man har HLA B27 ökar risken för att drabbas av sjukdomen.
Relativ risk 87 %
MHC-alleler är den viktigaste genetiska orsaken till uppkomst av autoimmunitet.
Vilka andra genetiska faktorer är riskfaktorer? Nämn sjukdomar som ges av dessa mutaitioner (5 totalt)
Mutationer i
- AIRE —> leder till APS1
- Fas-receptorn - inducrar apoptos i T-celler.
Ökad risk för autoimun lymfoproliferativt syndrom - FasL - samma sak som FasR
- FoxP3 - ger avsaknad av Treg.
- IPEX = immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked - CTLA-4 - ger bristande negativ reglering av T-celler. Ger ökad risk för lymfoproliferation och autoimmunitet hos möss.
Externa faktorer som t.ex. infektioner kan bidra till uppkomst av autoimmuna sjukdomar.
Nämn 3 andra miljöfaktorer.
Toxiner, stress, mat
Varför kan infektioner öka risken för autuimmun sjukdom?
4 orsaker
Ledtrådar
- apc
- självprotein
- modifiering
- testis
- Infektioner kan öka ko-stimulatoriska molekyler på APC. APC kan därmed öka risken att man aktiverar självreaktiva T-celler.
- Vissa mikrober kan ha antigen som liknar självproteiner. Det kan bli en korsreaktion så att kroppsegna proteiner blir målet för immunförsvaret. T.ex. Reumatisk feber som orsakas av streptokockinfektion —> leder till auto-antikroppar mot antigen i hjärtat
- Modifinering av proteiner - t.ex. arginin –> citrullin. Dessa proteiner skapas auto AK mot vid RA.
- Infektion eller trauma kan göra att immunpriviligerade vävnader exponerar sitt antigen t.ex. testis
Man tror att en normal tarmflora skyddar mot…
autoimmunitet
Varför fås autoimmunitet vid check point inhibitor-behandling vid cancer?
Man hämmar negativa ko-stimulatoriska molekyler som t.ex. CTLA-4, vilket gör att T-celler som dödar tumörer fortsätter vara aktiva.
Men man stoppar samtidigt alla T-cellskloner från att hämmas –> ökad risk för autoimmun sjukdom
Nämn vilken riskfaktor som passar ihop med
- Rumatoid artrit
- Jod
- Psykisk stress
- UV-ljus
- gluten
RA - rökning Thyroidit - jod Psykisk stress - SLE och MS UV - SLE gluten - celiaci
