APP 5 objectifs 1, 2, 3 Flashcards
1
Q
Nommer 3 façons que peuvent survenir les mutations génétiques
A
- Agents environnementaux : radiations, virus, agents chimiques, etc.
- Spontanément
- Héréditaire
2
Q
Nommer les 4 catégories de gènes impliqués dans le cancer
A
- Oncogènes : c-RAS, c-MYC
- Gènes suppresseurs de tumeur
- Gènes régulant l’apoptose
- Gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte
3
Q
Décrire les oncogènes
A
o Gènes induisant un phénotype transformé en promouvant une augmentation de la croissance cellulaire.
o Surexpression ou version mutée d’un gène normal d’une cellule saine, appelé proto-oncogène.
▪ Proto-oncogène: gène présent normalement dans le génome – mutation – gène transformant (susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote.) Souvent des gènes qui stimulent la croissance.
o Encodage de facteurs de transcription pour voies de signalisation pro-croissance ou survie cellulaire.
o Gènes dominants (besoin d’un seul allèle).
4
Q
Décrire les gènes suppresseurs de tumeur
A
o Fonction normale : Prévenir la croissance non-contrôlée.
o Les 2 allèles du gène doivent être endommagées la plupart du temps pour ne plus fonctionner correctement. o 2 types de ces gènes :
▪ Gouverneur : Frein de la prolifération cellulaire
▪ Gardien : Senseur des dommages génomiques
o La dysfonction de ces gènes permet la transformation du phénotype de la cellule.
5
Q
Décrire les gènes régulant l’apoptose
A
o Fonction normale : Promeut la survie cellulaire (protection contre l’apoptose).
o Surexpression dans les cellules tumorales et downregulation pour ceux augmentant l’apoptose ou l’inactivation.
6
Q
Décrire les gènes régulant l’interaction cellule-tumorale-cellule de l’hôte
A
o Les gènes importants = ceux qui augmentent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le
système immunitaire.
o Fréquemment mutés ou altérés dans certains types de cancer.
7
Q
Qu’est-ce qu’une mutation “entrainante” ou driver mutation?
A
Mutation qui altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer.
8
Q
Qu’est-ce qu’une mutation “passagère” ou passenger mutation?
A
Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte pas la comportement cellulaire.
o Elles sont répandues à travers le génome.
o Elles sont plus nombreuses que les mutations “entrainantes” suite à l’exposition à un agent carcinogène (ex : soleil pour les mélanomes ou tabagisme pour le cancer du poumon).
9
Q
Explique comment les mutations passagères peuvenet devenir entrainantes
A
- La mutation “passagère” ne donne pas d’avantage initialement et peut être présente dans une petite population de cellules de la tumeur, mais parfois, cette mutation permet de résister à un agent chimiothérapeutique, fait une sélection positive des cellules ayant cette mutation, se retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient une mutation “entrainante”.
10
Q
Qu’est-ce qu’une mutation ponctuelle?
A
Changement d’un nucléotide (substitution, insertion ou délétion)
o Peut activer ou inactiver la protéine résultante.
▪ Activation : Conversion d’un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation.→Gain de fonction de la protéine correspondante (altération de la séquence du gène dans un domaine de régulation de la protéine).
- ex : RAS
▪ Inactivation (mutations ponctuelles / insertion et délétion plus large) : Réduction ou inactivation de la
fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur. - ex : TP53 (gardien du génome)
11
Q
Qu’est-ce qu’un réarrangement génique ?
A
Translocation ou inversion chromosomale
o Certains réarrangements géniques sont fortement associés au caractère malin (néoplasme dérivé de cellules hématopoïétiques et mésenchymateuses).
12
Q
Comment un réarragnement génique peut activer un proto-oncogène (2 manières)?
A
▪ Surexpression du proto-oncogène : Déplacement du gène proto-oncogène de son endroit régulé à un endroit inapproprié (contrôlé par un autre promoteur / activateur plus actif).
- ex1 : Lymphome de Burkitt→translocation du gène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 où il est contrôlé par le promoteur des chaines lourdes des immunoglobulines.
- ex2 : Lymphome folliculaire→translocation du gène BCL2 du chromosome 14 au chromosome 18 où il est contrôlé par le promoteur des immunoglobulines.
▪ Fusion de gènes et création de protéines chimériques - ex : Leucémie myéloïde chronique (LMC)→translocation du gène ABL du chromosome 9 au chromosome 22, qui résulte en la fusion des gènes ABL (initialement sur le chromosome 9) et du gène BCR (initialement sur le chromosome 22) : la fusion résulte en une nouvelle activité kinase
13
Q
Nommer les tumeurs souvent associées à un réarrangement génique
A
▪ Tumeurs lymphoïdes : Les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN durant la maturation de leur
immunoglobulines ou de leur TCR (ces bris peuvent mener à une mauvaise réparation et à un
réarrangement génique).
▪ Néoplasie myéloïde (leucémie myéloïde chronique ou désordre myéloproliférative) : due à un bris d’ADN
inconnu.→Crée un gène fusion qui a une hyperactivité tyrosine kinase
▪ Sarcomes sont souvent associés à un réarrangement génique : dû à un bris d’ADN inconnu.→Crée un nouveau facteur de transcription oncogénique
14
Q
Qu’est-ce qu’une délétion?
A
Perte d’une région spécifique d’un gène qui résulte généralement en la perte d’un gène suppresseur de tumeur.
o Pour que la modification du gène suppresseur de tumeur contribue à la carcinogénèse, les deux allèles doivent être inactivés.→Souvent, un allèle est inactivé par une mutation ponctuelle et l’autre allèle est perdu par délétion.
▪ ex1 : Rétinoblastome : délétion du locus 13q14 (chromosome 13)→site du gène RB
▪ ex2 : Tumeur générale : délétion du locus 17p (chromosome 17)→site du gène TP53
15
Q
Qu’est-ce qu’une amplification génique?
A
Amplification d’un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (la protéine reste la même).
o Cette amplification peut produire plusieurs centaines de copie d’un gène. o Détection de l’amplification :
▪ Par hybridation moléculaire avec une sonde d’ADN appropriée.
▪ Par la détection microscopique des changements chromosomiques induit par l’amplification.→Ne se
produit pas tout le temps
- Double minute : Plusieurs petites structures extrachromosomiques
- Homogeneously staining regions : Dérivé de l’insertion du gène amplifié sur un autre chromosome
(la nouvelle région qui contient le gène amplifié ne contient pas de patron de bande et apparaît
homogène sur une caryotype)
o ex1 : Amplification du gène NMYC→Dans le neuroblastome, amplification dans 25-30% des cas (associée à un mauvais pronostic).
o ex2 : Amplification du gène HER2→Dans le cancer du sein, amplification dans 20% des cas (utilisation d’anticorps thérapeutique dirigé contre le récepteur HER2 pour ce type de tumeur).
16
Q
Qu’est-ce qu’une aneuploïdie?
A
Nombre anormal de chromosome (qui n’est pas un multiple de 23).
o Commune dans les cancers → surtout dans les carcinomes
o Due à une erreur dans les contrôles mitotiques. →Mauvaise ségrégation des chromosomes
o Perçue comme une cause dans le développement des cancers : peut réduire le nombre de chromosome sur
lequel se trouve un gène suppresseur de tumeur (TP53) et augmenter le nombre de chromosome sur lequel se trouve un oncogène (MYC).
17
Q
Qu’est-ce qu’un microARN (fonction et rôle)?
A
Petit ARN à simple brin non-codant d’environ 22 nucléotides.
o Fonction : Régulation négative des gènes (se lie à l’ARNm pour induire sa dégradation ou inhibe la traduction des ARNm).
o Rôles dans la carcinogénèse :
▪ Augmentation de l’activité de certains miARN, dont leur cible est un gène suppresseur de tumeur, peut réduire la quantité de protéines suppresseuses de tumeur produites.→appelé oncomIRs
▪ Diminution de l’activité ou réduction du nombre de certains miARN dont leur cible est un oncogène,peut augmenter la quantité de l’oncogène.
- ex : BCL2, RAS (dans le cancer du poumon), MYC (dans la leucémie à cellules B)
18
Q
Définir modification épigénétique
A
Modification de l’ADN réversible et dont on peut hériter, qui se produit sans mutation due à une
→ modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l’ADN qui affecte l’expression génique (répriment la transcription des gènes)
19
Q
L’ADN des cellules cancéreuses est comment?
A
o En général, hypométhylé→L’hypométhylation dans tout le génome est associée à l’instabilité chromosomique. o Certains promoteurs sont hyperméthylés (les promoteurs qui contrôlent l’expression de gènes suppresseurs de
tumeur).
20
Q
V ou F: La réponse d’une cellule à un signal (croissance ou différenciation) dépend de son contexte épigénétique
A
V Le gène NOTCH1 a un rôle oncogène dans les leucémies à cellules T et un rôle suppresseur de tumeur dans les carcinomes à cellules squameuses.→En raison de l’épigénétique, ce ne sera pas les mêmes gènes qui seront activés dans les deux cellules.
21
Q
Nommer les 8 hallmarks of cancer
A
- Autosuffisance face aux signaux de croissance : Les tumeurs ont la capacité de proliférer sans stimuli externes suite à l’activation d’un oncogène.
- Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance : Les tumeurs ne répondent pas aux molécules qui inhibent la
prolifération des cellules normales (TGF-β et CDKIs). - Évitement de l’apoptose : Résistance à la mort cellulaire programmée en conséquence à l’inactivation de p53 ou à
l’activation de gènes anti-apoptotiques. - Potentiel de réplication illimitée (immortalité) : Les tumeurs évitent la sénescence et la catastrophe mitotique.
- Angiogenèse soutenue : Les tumeurs induisent une angiogenèse pour leur apport de nutriments et d’oxygène.
- Activation de la capacité d’invasion et métastase : Ces habiletés dépendent de processus intrinsèques à la cellule et sont initiées par des signaux provenant du tissu environnant.
- Métabolisme cellulaire altéré : Reprogrammation du métabolisme énergétique.
- Évitement du système immunitaire (émergent)
22
Q
Nommer les 2 facteurs qui favorisent la transformation cellulaire et la progression ultérieure de la tumeur:
A
- Instabilité génomique (systèmes de réparation de l’ADN défectueux : mènent à instabilité génomique et des
mutations dans les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur) - Inflammation favorisant la tumeur
23
Q
De quoi provient l’autosuffisance de la croissance des cell cancereuses?
A
Gain de fonction par des mutations qui convertissent des proto-oncogènes en oncogènes. Les oncogènes codent pour des protéines, les oncoprotéines, qui promeuvent la croissance cellulaire et ce, même en l’absence de signaux de croissance normaux.
24
Q
Nommer les 5 étapes normales de la prolifération
A
Normalement, la prolifération cellulaire est régulée par plusieurs étapes :
1. Liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique.
2. Activation du récepteur de façon transitoire et limitée, qui va ensuite activer des molécules de signalisation au
feuillet interne de la membrane plasmique.
3. Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme.
4. Induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d’ADN et la biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire (organelles, composantes membranaires, ribosomes).
5. Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, résultant en la division.
25
Quels sont les rôles des proto-oncogènes?
• Ils sont responsables, entre autres, de la prolifération et de la croissance cellulaire.
o Ils codent pour diverses protéines ayant pour fonction :
▪ Facteurs de croissance / Récepteurs à facteurs de croissance
▪ Transducteurs de signaux
▪ Facteurs de transcription
• Lorsque mutés, ces derniers deviennent des oncogènes codant pour des oncoprotéines.
o Ces dernières permettront à la cellule de développer son autosuffisance.
26
Comment les cellules normales réagissent aux facteurs de croissance vs les cellules cancéreuses?
• Cellules normales : réagissent habituellement de façon paracrine.
o C’est-à-dire : un type de cellule particulier produit les facteurs de croissance, qui stimulent son environnement
à proliférer. Les cellules qui produisent les facteurs de croissance n’ont pas de récepteurs à ces derniers.
• Cellules cancéreuses : Capables de stimulation autocrine et ont des récepteurs pour leurs propres facteurs de croissance (formation d’un feedback positif).
27
Quels sont les 2 mécanismes d'autosuffisance reliés aux facteurs de croissance?
• Surexpression des facteurs de croissance (↑ synthèse) :
o Certains cancers acquièrent une autosuffisance en développant la capacité de synthétiser le facteur de
croissance auquel ils répondent.
▪ ex1 : Les glioblastomes sécrètent le PDGF et expriment le récepteur PDGF.
▪ ex2 : Plusieurs sarcomes sécrètent le TGF-α et expriment son récepteur.
• Interaction avec le stroma :
o La tumeur envoie des signaux pour activer les cellules stromales, qui vont ensuite sécréter des facteurs de
croissance qui vont promouvoir la prolifération tumorale.
• Bref, en augmentant la prolifération cellulaire -- augmente les risques de mutations induites ou sporadiques.
28
Caractériser les récepteurs à facteurs de croissance sur les cellules normales et cancereuses
Plusieurs récepteurs à facteurs de croissances ont un domaine tyrosine kinase intracellulaire.
• Cellules normales : Ce domaine est activé par la liaison du facteur de croissance. D’autres domaines à tyrosine kinase agissent en stimulant l’activité de protéines de transduction en aval.
• Cellules cancéreuses : Plusieurs de ces récepteurs agissent comme oncoprotéines et sont mutés ou surexprimés.
29
Quels sont les deux mécanismes d'autosuffisance reliés aux récepteurs à facteurs de croissance
• Récepteur surexprimé :
o Surexpression du récepteur à EGF (ERBB1) : Surexprimé dans 80% des carcinomes squameux des poumons, 50%
à des glioblastomes et 80-100% des tumeurs épithéliales de la tête et du cou.
o Amplification de HER2 : Le gène codant pour HER2 est amplifié dans 20% des cancers du sein, mais aussi parfois
dans les adénocarcinomes des poumons, des ovaires, de l’estomac et des glandes salivaires.
▪ Traitement : Anticorps anti-HER2 (ex : Trastuzumab, Pertuzumab)
• Mutations : Dans certains cas, l’activité de la tyrosine kinase est stimulée par des mutations ponctuelles ou de petits indels (insertions ou délétions).
▪ ex : Changement de la structure des protéines, réarrangement de gènes qui créent la fusion des gènes
qui codent pour des récepteurs chimériques
o Le récepteur devient actif de façon constitutive.→Délivre des signaux mitogéniques même en l’absence de
facteurs de croissance.
o Les mutations sont plus fréquentes dans les leucémies, les lymphomes et certaines formes de sarcomes.
30
Il y a une possibilité de mutations au niveau des gènes qui encodent pour les signaux de transduction des récepteurs de facteurs de croissance.
Définir transduction du signal
o Transduction du signal : Processus qui permet de transformer un type de signal en un autre par la relâche d’un messager, soit une molécule de signalisation.
31
Quelles sont les 2 molécules de signalisation les plus importantes
RAS et ABL.
32
Décrire l'oncogène RAS
* Oncogène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines (30%). Les mutations les plus fréquentes sont HRAS, KRAS et NRAS.
* RAS est un membre de la famille des protéines G, qui est lié au GTP (RAS actif) ou au GDP (RAS inactif).
33
Décrire le fonctionnement normal de RAS
- Qu'est-ce qui active RAS?
- Que stimule RAS activé (2 voies)?
o RAS est lié au GDP et est inactif.
o Une fois stimulé par les facteurs de croissance (ex : EGF, PDGF),
il y a un échange du GDP pour un GTP.→Changement de conformation de RAS en sa forme active.
o Le RAS activé stimule les régulateurs en aval de la prolifération par plusieurs voies interconnectées, qui convergent vers le noyau. Il modifie aussi l'expression des gènes qui régulent la croissance, tels que MYC.
▪ Voie 1 : RAF → ERK → MAPK
▪ Voie 2 : PI3K → AKT → mTOR
o Cette altération permet la prolifération des cellules en activant la transcription.
34
Le signal excitateur qui permet d'échanger GDP pour GTP dans l'activation de RAS stimule quoi?
Le signal excitateur est de courte durée et cause l’activité de la GTPase, qui hydrolyse le GTP et le convertit en GDP (RAS inactif).
35
Quelle est la fonction de la protéine GAP?
- L’action de la GTPase est amplifiée par la GTPase- activating protein (GAP). GAP agit donc comme un frein pour prévenir une activation incontrôlée de RAS.
36
Nommer les 3 mutations de RAS qui peuvent survenir dans les cellules cancéreuses
o Mutation affectant le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse du GTP : Réduction de l’activité de la GTPase au niveau de la protéine RAS, conservant ainsi le RAS dans un état activé lié au GTP et plaçant la cellule dans un état de prolifération continue.
o Mutation des GAP : GAP échoue à activer la GTPase (ex : NF-1).
o Mutation des cascades de signalisation de RAS (RAS/RAF/MAP kinase) :
▪ BRAF : Mutation au niveau de la voie RAF/ERK/MAP kinase, qui résulte en une prolifération cellulaire non régulée (voie mutée dans 60% des mélanomes).
▪ Mutation de la PI3 kinase
▪ PTEN (inhibiteur de la PI3K, donc un gène suppresseur de la tumeur) : si muté, la cellule prolifère.
37
Quelle est la fonction de l'oncogène ABL? ou se situe-t-elle?
Le proto-oncogène ABL a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par des domaines de régulation interne. Fonctionne comme des molécules de transduction du signal
ABL est habituellement dans le chromosome 9.
38
Caractériser ABL dans le cancer
o Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), ABL subit une translocation (9;22) et fusionne avec le BCR pour
former une protéine hybride (chimérique) BCR-ABL.
▪ BCR-ABL déclenche une activation constitutive de la tyrosine kinase.
▪ BCR-ABL active les signaux en aval de RAS et stimule ainsi la prolifération cellulaire.
39
Quel est le traitement pour le BCR-ABL (leucémie myéloïde chronique)?
o Traitement : Grandes réponses cliniques en donnant des inhibiteurs de la kinase chimérique BCR-ABL (ex : imatinib mesylate ou Gleevec).
▪L es cellules transformés sont dépendantes du signal BCR-ABL pour leur croissance et leur survie.
▪ Si on bloque l’activité de BCR-ABL avec un médicament, la cellule ne peut pas proliférer.
▪ Les tumeurs exposées à ces agents peuvent développer des mutations de BCR-ABL qui vont empêcher les cellules de lier ces inhibiteurs (sélection des meilleurs sous-clones).
Un peu comme les bactéries qui deviennent résistants aux antibiotiques
40
Définir oncogene addiction
Tumeur qui est dépendante d’une molécule de signalisation. On peut donc traiter le patient
en visant cette molécule de signalisation en particulier (ex : cas expliqué avec BCR-ABL).
41
Nommer 2 mécanismes par lesquels des facteurs de transcriptions nucléaires mutés peuvent causer le cancer.
• Des mutations de RAS ou ABL résultent en un signal inapproprié et continu qui stimule les facteurs de transcription nucléaire.
Les gènes qui régulent la transcription de l'ADN peuvent muter.
• Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.
42
Décrire l'oncogène MYC
- Comment il peut stimuler la tumérogenèse?
- Quelle est sa fct?
- D'où provient la dérégulation du gène MYC?
• Celui qui est le plus souvent muté dans les tumeurs humaines.
• Stimule la tumérogenèse en :
o Stimulant la progression des cellules dans le cycle cellulaire.
o Augmentant les altérations du métabolisme qui supportent la croissance cellulaire.
• Fonction : Activation de la transcription de certains gènes comme :
o Gènes qui stimulent la croissance, comme les CDKs, et amènent la cellule à proliférer.
o Gènes qui contrôlent la production d’organites nécessaires à la croissance et à la division de la cellule. o Gènes qui activent la glycolyse aérobie (effet de Warburg) et l’utilisation de glutamine.
• Une dérégulation du gène MYC peut provenir d’une translocation (8;14) au niveau d’un lymphome de Burkitt. On la voit aussi dans des cancers du poumon, de sein, de côlon et autres.
• Des gènes reliés au MYC sont reliés à d’autres cancers :
o NMYC dans les neuroblastomes
o LMYC dans les cancers du poumon
43
Quelle est la fonction du complexe CDK cycline?
Le complexe CDK/cycline sert à maintenir un contrôle sur la division cellulaire. Pour se faire, il phosphoryle des protéines (dont Rb) qui permettent la progression dans le cycle cellulaire.
• Ils stimulent notamment la transition G1/S et la transition G2/M.
Note : Les CDKI (inhibiteurs du CDK) exercent un contrôle négatif sur le cycle cellulaire, sauf en présence de signaux mitogéniques (les signaux mitogéniques inhibent les CDKI).
44
Nommer 2 mutations du complexe CDK cycline dans les néoplasies
o Gain de fonction des CDK4 ou cyclines D par mutation :
Favorise la prolifération cellulaire.
▪ Très commun, ces gènes sont surexprimés dans plusieurs cancers, notamment du sein, de l’œsophage, du foie, des lymphomes et des tumeurs des cellules plasmatiques.
▪ Il y a parfois aussi des mutations des cyclines B et E
o Perte de fonction des CDKIs par mutation = perte du frein
▪ Une mutation de CDKN2A (code pour la CDK inhibitrice p16).
▪ Vu dans plusieurs cancers : 25% des mélanomes, 75% des carcinomes pancréatiques, 40-70% des glioblastomes, 50% des cancers eosophagiens/certaines leucémies, 20% des cancer du poumon non à petites cellules, des sarcomes du tissu mou et des cancers de la vessie
45
Nommer les 4 types de gènes suppresseurs de tumeurs
* RB : gouverneur du cycle cellulaire
* TP53 : gardien du génome
* Voie des TGF-β
* Inhibition de contact, NF2 et APC
46
Quels sont les 2 rôles des gènes suppresseurs de tumeurs
* Contrôle du cycle cellulaire et régulation de l’apoptose : Les suppresseurs de tumeur forment un réseau de checkpoints qui préviennent la croissance incontrôlée. Plusieurs, comme p53 et RB, font partie d’un réseau qui reconnaît le stress génotoxique et répond en arrêtant la prolifération.
* Différenciation cellulaire : D’autres suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié sans potentiel de réplication.
47
Normalement, qu'est-ce que l’expression d’un oncogène dans une cellule normale induit?
L’expression d’un oncogène dans une cellule normale induit la quiescence (G0) ou l’arrêt du cycle permanent (sénescence) plutôt que la prolifération incontrôlée ; cela peut même aller jusqu’à l’apoptose.
48
Quel est le rôle du gène RB?
Régulateur négatif du cycle cellulaire
| • Régule le checkpoint G1/S, c’est-à-dire le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.
49
Décrire la protéine RB
Protéine RB : produite par le gène RB
• Phosphoprotéine à expression ubiquitaire
o Sa phosphorylation change dépendamment des signaux intégrés :
▪ Si le signal favorise la quiescence : RB est sous sa forme active hypophosphorylée
▪ Si le signal favorise la transition G1/S : RB est sous sa forme inactive hyperphosphorylée
50
Décrire le mécanisme du checkpoint G1/S (normal)
L’initiation de la réplication de l’ADN (phase S) nécessite l’activité des complexes cycline E-CDK2. L’expression de cycline E dépend des facteurs de transcription de la famille E2F.
a) Lors du début de la phase G1 : RB est sous sa forme activée hypophosphorylée et bloque la transcription par E2F en :
• Séquestrant E2F et empêchant son interaction avec d’autres activateurs transcriptionnels.
• Recrutant des protéines remodelant la chromatine (histone déacétylase et histone méthyl-transférase), qui se lient aux promoteurs des gènes répondant à E2F (ex : la cycline E) et les rendent insensibles aux facteurs de transcription.
b) Si le signal mitogénique est suffisant : Entraîne l’expression de cycline D et l’activation des complexes D-CDK4/6, qui phosphorylent RB, inactivant alors la protéine et relâchant E2F pour induire des gènes cibles, comme la cycline E. L’expression de cette cycline stimule la réplication de l’ADN et sa progression dans le cycle cellulaire.
• Le niveau d'activité de la cycline D-CDK4/6 est régulé par des antagonistes, comme p16. p16 est régulée par TGF-β. TGF-β sert à fixer un seuil pour produire une réponse mitogénique.
c) Lorsqu’il y a atteinte de la phase S : La cellule est obligée de se diviser (n’a pas besoin de stimulation par facteurs de croissance).
d) Durant la phase M : Des phosphatases retirent les groupements phosphates de RB, la réactivant.
51
Quels sont les autres cibles de RB?
• RB stimule les facteurs de transcription spécifiques des myocytes, des adipocytes, des mélanocytes et des macrophages →Contrôle de la progression du cycle cellulaire au niveau G1 et différenciation
52
C'est quoi l'hypothèse de Knudson : « two-hit hypothesis of oncogenisis »
Découvert avec l’étude des rétinoblastomes. Théorie qui explique comment il peut y avoir développement d’une tumeur apparemment identique de manière héréditaire ou sporadique.
• Deux mutations qui inactivent les deux allèles du gène RB au locus 13q14 sont requises pour produire le rétinoblastome.
• Cas familiaux (gène autosomal dominant) : Les enfants naissent avec un allèle normal et un allèle défectueux, puis l’allèle normal est inactivé par mutation somatique spontanée.
• Cas sporadiques : Les deux allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée dans le même rétinoblaste. La cellule qui a perdu toute fonction de RB devient cancéreuse.
53
Nommer 3 façons que RB peut être déregulé
• Perte des 2 allèles du gènes RB.
• Des mutations dans les gènes contrôlant la phosphorylation de RB = mêmes
effets qu’une absence de RB. Ex:
o Surexpression des cyclines D
o Activation de CDK4 par mutation
o Inactivation CDKI (CDKN2A → p16) : retrait des « freins » dans l’activité des complexes
cycline/CDK.
• Certains virus oncogénique d’ADN humain neutralise l’effet de la protéine RB en la liant. → Protéine RB ne peut plus lier les facteurs de transcription E2F, car la protéine virale se lie au même endroit qu’eux. → Protéine RB est inactive fonctionnellement et les facteurs de transcription peuvent causer la progression du cycle cellulaire (Suite à une mutation, une absence ou une incapacité de RB à réguler E2F, il n’y a plus de frein à la prolifération et la cellule complète son cycle cellulaire)
o ex : protéine E7 du VPH
54
Nommer les quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (au moins un est dérégulé dans le cancer)
La perte de contrôle du cycle cellulaire normal est centrale dans la transformation maligne et au moins un des quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (p16/INK4a, cycline D, CDK4, RB) est dérégulé dans la vaste majorité des cancers humains.
55
Donner des examples de mutations du gène RB
Protéine E7 du VPH
Perte des 2 allèles : vue dans plusieurs cas de cancers (rétinoblastome, cancer du sein, cancer du
poumon à petites cellules, vessie)
o Patients avec rétinoblastome : risque accru d’ostéosarcome et de certains sarcomes des tissus
mous
56
Quel est le rôle du gène TP53
Gardien du génome (important pour préserver l’intégrité du génome)
• En oncologie : Le type de mutations la plus fréquente dans les tumeurs humaines.
57
Décrire p53
Le p53 est un facteur de transcription. p53 fait partie d’un réseau qui reconnaît le stress cellulaire. Il enclenche la transcription d’une centaine de gènes qui préviennent la transformation néoplasique.
• Types de stresseurs reconnus : Dommages à l’ADN, raccourcissement des télomères, hypoxie, signal inapproprié promouvant la croissance (activité inappropriée de MYC ou RAS)
Cellule normale :
• Dans les cellules en santé, p53 a une courte demi-vie (20 min), car elle s’associe avec MDM2 (protéine qui le cible pour être qu’elle soit détruite).
• Lorsque la cellule est stressée, des senseurs, comme la protéine kinase ATM, provoquent des
modifications post-transcriptionnelles de p53, qui la libèrent de MDM2 et augmentent sa demi-vie, l’activant ainsi comme facteur de transcription.
58
En cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par trois mécanismes :
1. Quiescence lorsque le dommage cellulaire est réversible
2. Sénescence lorsque le dommage cellulaire est irréversible
3. Apoptose
59
Comment p53 induit la quiescence?
* Arrive en fin de la phase G1 (principalement dépendante de la transcription des gènes CDK dépendante de p53).
* p53 active p21, qui inhibe le complexe cycline-CDK et ainsi prévient la phosphorylation de RB. Cet arrêt transitoire permet de réparer les dommages à l’ADN.
* p53 induit l’expression de gènes qui réparent l’ADN.
60
Comment p53 induit la sénéscence?
* Nécessite l’activation de p53 et/ou de RB et l’expression de leurs médiateurs comme inhibiteurs de CDK (CDKI).
* Amène des changements globaux de la chromatine, ce qui altère de façon permanente l’expression de gènes. La sénescence est caractérisée par des changements morphologiques et l’expression de gènes qui sont différents de la quiescence/apoptose.
61
Comment p53 induit l'apoptose?
p53 dirige la transcription de plusieurs gènes proapoptotiques, comme BAX et PUMA.
62
Quels sont les mécanismes de mutations possibles du gène TP53
* Souvent des mutations somatiques
* Dans certains sarcomes : gène TP53 est intact, mais la fonction de p53 est perdue par l’amplification du gène MDM2 (lie p53).
• Syndrome de Li-Fraumeni : certains individus héritent d’un seul allèle p53 mutant -- prédisposition au développement de tumeurs malignes (suite à mutation somatique du 2e allèle)
o Lors d’une perte complète des deux allèles du gène TP53, les dommages à l’ADN ne sont pas réparés, les mutations restent dans les cellules se divisant, et les cellules deviennent malignes.
• Virus oncogène : peut lier le p53 et l’inactiver (VHB par HBx)
63
Donner des examples d'anormalités bialléliques de TP53
Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer (cancers les plus fréquents : cancer du poumon, cancer du côlon, cancer du sein).
Syndrome de Li-Fraumeni : Ont 25 fois plus de chances d’avoir un cancer à 50 ans (le spectre possible est varié : sarcomes, leucémies, cancer du cerveau, carcinome du cortex surrénalien).
Virus : VPH, certains virus du polyome, hépatite B
64
Quel est le rôle de la voie du TGF-B
TGF-β est une molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. C’est un inhibiteur puissant de la prolifération.
65
Quel est le mécanisme normal de la voie du TGF-B
TGF-B régule les processus cellulaires en se liant à un complexe formé des récepteurs TGF-β I et II.
Le récepteur se dimérise.
Cela mène à une cascade amenant l’activation de la transcription des CDKI, ainsi que l’inhibition de l’expression de MYC, CDK2 et CDK4 et de ceux encodant les cyclines A et E.
66
Nommer les mutations possibles qui affectent le signalement de TGF-β :
• Mutation du récepteur TGF-β II ou des molécules SMAD (qui habituellement transduisent les signaux antiprolifératifs jusqu’au récepteur du noyau).
• Mutation en aval de la voie des TGF-B possible (affecte la voie de signalisation) : une perte de p21 ou une expression persistante de MYC fait que les cellules tumorales peuvent utiliser d’autres éléments de la voie TGF-β (suppression ou l’évasion du système immunitaire, angiogenèse, ce qui facilite la progression de la tumeur)*
o TGF-β peut donc fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendant de l’état des autres gènes dans la cellule.
o TGF-β active la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT).→Processus important dans la migration, l'invasion et les métastases (voir hallmark #6).
*Rappel: p21 inhibe les CDK et les cyclines
MYC active les CDK et les cyclines
67
Donner des examples de mutations dans la voie TGFB
Mutations du récepteur TGF-β II : cancer du côlon, cancer de l’estomac, cancer de l’endomètre Mutation qui inactive le SMAD4 : commune dans les cancers pancréatiques
68
Quel est le rôle de l'inhibition de contact, NF2 et APC
NF2 et APC: gènes suppresseurs de tumeurs
Inhibition de contact : Des cellules normales vont proliférer jusqu’à former un contact avec les autres cellules de la couche. Ensuite, leur prolifération s’arrête. Cette inhibition est médiée par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires, les cadherines (E-cadherines pour les cellules épithéliales).
69
Nommer les 2 mécanismes possibles expliquant comment les E-cadhérines maintiennent l’inhibition de contact
1. Inhibition médiée par le gène suppresseur de tumeurs NF2. Son produit, le neurofibromine-2 (merlin), facilite l’inhibition de contact médiée par les E-cadhérines.
2. La régulation de E-cadhérine peut aussi se faire par le gène suppresseur des tumeurs APC. APC exerce des effets antiprolifératifs en encodant une protéine cytoplasmique dont la fonction est de réguler les niveaux intracellulaires de β-caténine (donc dégrader B-catenine)
• β-caténine se lie à la portion cytoplasmique d’E-cadhérine.
70
Quels sont les autres rôles de β-caténine :
Est un composant de la voie de signalisation WNT et agit en se déplaçant au noyau et en activant la prolifération cellulaire.
o WNT est un facteur soluble qui induit la prolifération cellulaire.
o Il se lie à son récepteur et transmet des signaux qui préviennent la dégradation de β-
caténine, ce qui lui permet de se déplacer au noyau et d’agir comme un activateur transcriptionnel avec la molécule TCF
o Dans les cellules quiescentes (non exposées au WNT), β-caténine est dégradée par un complexe de destruction, composé entre autres d’APC.
71
Quelles sont les mutations possibles de NF2 et APC?
NF2 : Une perte homozygote de NF2 cause une tumeur neurale associée à la neurofibromatose.
Absence d’APC : Dans les cellules malignes, il n’y a pas d’APC, donc β-caténine n’est pas dégradée. La β- caténine transloque au noyau et lie TCF.
• Il y a donc transcription de gènes qui stimulent la croissance (cycline D1 et MYC).
• Il y aussi transcription de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). Ceux-ci inhibent l’expression de E-cadhérine, ce qui réduit l’inhibition de contact. Puisqu’il n’y a plus d’inhibition de contact, les cellules peuvent s’empiler les unes sur les autres.→Important dans la migration,
l'invasion et les métastases (voir hallmark #6).
72
Donner des examples de mutations de NF2 et APC
Polypes adénomateux : Les individus naissent avec une allèle mutée d’APC. Ils vont développer des polypes, qui sont à risque de se transformer en processus malin.
Des mutations sporadiques peuvent se produire dans 70-80% des cancers du côlon.
• Les autres cancers du côlon où APC est normal : mutations de la β-caténine (devient réfractaire à la
dégradation par l’APC).
73
Décrire la résistance à l'apoptose
La résistance à l'apoptose se produit par des mutations qui mènent à un changement dans l'expression génique qui désactivent certaines composantes de la voie intrinsèque de l'apoptose OU par un débalancement des facteurs régulateurs de l'induction de l'apoptose pour faire pencher la balance vers la survie de la cellule, même en présence de stress intracellulaires.
Note:Stress intracellulaires qui devraient déclencher la voie intrinsèque de l'apoptose :
o Dommage à l'ADN, surtout
o Troubles métaboliques dus à la croissance dérégulée des cellules ou à une hypoxie / ischémie
• Ces stress intracellulaires sont amplifiés lorsque la cellule cancéreuse est exposée à un agent chimiothérapeutique ou à la radiothérapie→qui activent la voie intrinsèque de l'apoptose pour tuer les cellules.
74
Décrire la cascade apoptopique
* Lors d'un stimuli apoptotique, il y a augmentation des facteurs BCL-2 "BH3-only" (BAD, BID, PUMA) -- neutralisent les facteurs anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1)-- activent les facteurs pro- apoptotiques (BAX, BAK) -- forment des pores dans la membrane de la mitochondrie et permettent le relâchement du cytochrome c.
* Le cytochrome c -- l'assemblage de l'apoptosome et l'activation de la caspase-9 (initiatrice)-- clive et active les caspases exécutrices.
* Les inhibitors of apoptotic proteins (IAPs) se lient à la caspase-9 et aux caspases exécutrices pour les inhiber et empêcher leur action.
75
Nommer 2 méthodes pour résister à l'apoptose
* Perte de la fonction de TP53
| * Surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2
76
Comment la perte de la fonction de TP53 permet à la cellule de résister à l'apoptose?
Quel est le traitement?
o Par des mutations qui empêchent le fonctionnement normal du gène ou par l'amplification de gènes inhibiteurs de la protéine p53 (MDM2).
o Normalement : p53 active la transcription du facteur PUMA (BH3-only) en réponse à des dommages à l'ADN, ce qui permet l'activation des facteurs pro-apoptotiques.
o Cancer : PUMA n'est pas surexprimé en présence de dommages à l'ADN et la cellule survie.
o Traitement : Certains traitements ciblent l'amplification de MDM2.→Inhibiteur de MDM2 pour réactiver p53
et permettre l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses (mutation présente dans certains types de
sarcome).
77
Comment la surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 permet à la cellule de résister à l'apoptose?
Quel est le traitement?
o ex1 : Lymphome folliculaire
▪ Translocation du gène BCL-2 et fusion du gène avec le gène de la chaine lourde des immunoglobulines,
ce qui résulte en l'expression abondante de BCL-2.
▪ Cette modification protège la cellule contre l'apoptose.
▪ Puisque cette modification permet à la cellule de résister à la mort (plutôt que de lui permettre de
proliférer rapidement), la croissance de ces tumeurs est plus lente.
o ex2 : Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
▪ Perte de l'expression d'un miARN, qui normalement régule négativement l'expression du gène BCL-2, ce qui résulte en la surproduction de BCL-2.
o ex3 : Cancers du poumons et du sein ▪ Amplification du gène MCL1
o La surexpression des facteurs BCL-2 est également associée à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie.
o Traitement : BH3-only mimétique → Ces protéines fonctionnent comme facteur pro-apoptotique et permettent d'inhiber la fonction des facteurs anti-apoptotiques (surtout BCL-2), qui sont surexprimés (mutation présente dans la LLC).
78
Après combien de divisions la cellule tombe en sénéscence?
• Après 60 à 70 divisions cellulaires, les cellules normales cessent de se diviser et tombent en sénescence. Ce
phénomène serait associé à la diminution progressive de la taille des télomères au niveau des chromosomes.
79
Quels sont les mécanismes de réplication illimitée de la cellule néoplasique??
1) Les télomères érodés sont reconnus, par la machinerie de réparation d’ADN, comme des cassures double brin. • Habituellement : Arrêt du cycle et sénescence médiée par les gènes TP53 et RB.
2) Si p53 ou RB sont mutés, il y a une désactivation des checkpoints : Les p53 et RB mutés sont désactivés ; il y aura donc activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues dans le but de sauver la cellule.
• Jonction des terminaisons télomériques de deux chromosomes, ce qui forme un chromosome dicentrique.*
3) Les chromosomes fusionnés se re-séparent dans l’anaphase, ce qui crée de nouveaux bris au sein de l’ADN.
4) Ces nouveaux bris créent une instabilité génomique qui produit des catastrophes mitotiques caractérisées par une apoptose massive.
5) Pour acquérir son habilité à croître de façon illimitée, la cellule doit trouver un moyen d’éviter cette catastrophe mitotique et la sénescence. Si la cellule réussit à réactiver sa télomérase→le cycle de bris d’ADN et la refusion cessent→la cellule est capable d’éviter la mort.
* A dicentric chromosome is an abnormal chromosome with two centromeres. It is formed through the fusion of two chromosome segments, each with a centromere, resulting in the loss of acentric fragments (lacking a centromere) and the formation of dicentric fragments.
When telomeres of chromosomes shorten with continued cell divisions, the chromosome ends may also fuse, forming dicentric chromosomes.This is considered "crisis", a type of cell cycle arrest, and most cells in this state suffer apoptosis.
80
V ou F: la télomérase est présente dans les cellules cancéreuses
V:• La télomérase est absente de presque toutes les cellules somatiques, mais présentes dans tous les types de cancer.
• 85-95% sont dus à une régulation à la hausse de l’enzyme télomérase.
• Quelques tumeurs utilisent d’autres mécanismes alternatifs d'allongement des télomères dépendant d’une
recombinaison de l’ADN.
81
V ou F: les tumeurs précoces ont de hauts niveaux d’activité de la télomérase, alors que les tumeurs tardives ont peu d'activité de la télomérase.
F: le contraire
• Les tumeurs précoces ont un haut degré d’instabilité génomique et peu d’activité de la télomérase, alors que les tumeurs plus tardives ont de hauts niveaux d’activité de la télomérase.
82
Dans les cellules normales, les télomères raccourcis activent quoi?
• Dans les cellules normales (qui manquent d’expression de télomérase), les courts télomères générés par les cellules en division activent éventuellement les points de contrôle cellulaires.→Mène à la senescence et met une limite au nombre de divisions que les cellules peuvent faire.
83
Dans les cellules cancéreuses, que se produit-il lorsque les télomères sont raccourcis?
* Dans les cellules avec les points de contrôle désactivés, les voies de réparation de l’ADN sont activées de manière inappropriée par les courts télomères→Mène à une instabilité chromosomale massive et une crise mitotique.
* Les cellules tumorales réactivent la télomérase→Donc la catastrophe mitotique est évitée et les cellules deviennent « immortelles ».
84
À quoi sert l'angiogénèse dans la tumérogénèse?
L’induction de l’angiogenèse (formation de vaisseaux des capillaires existants) est nécessaire pour la croissance de la masse tumorale.
• Sinon, celle-ci ne peut pas dépasser 1-2 mm de diamètre, même si elle contient toutes les mutations génétiques requises pour une transformation maligne.
o 1-2 mm = maximum pour la diffusion des molécules entre les vaisseaux et la cellule.
• L’angiogenèse fournit l’oxygène et les nutriments nécessaires pour la croissance de la masse, et permet la sortie des déchets.
85
Quel est l'effet de la néovascularisation sur la croissance tumorale
• Fournit les nutriments et l’oxygène ; permet la sortie des déchets.
• Les nouvelles cellules endothéliales formées stimulent la croissance de cellules tumorales adjacentes en secrétant des facteurs de croissance.
o ex : IGFs (insulin-like growth factors) et PDGF
• Peut contribuer à la métastase par le contact des cellules tumorales et les néovaisseaux anormaux.
86
Caractériser les néovaisseaux anormaux
* Très perméables et dilatés
| * Organisation hasardeuse
87
C'est quoi l'angiogenic switch?
o Début : La majorité des tumeurs ne vont pas induire l’angiogenèse.
▪ En étant dépourvu de nutriments, ces tumeurs peuvent rester petites ou in situ pendant des années.
o « Angiogenic switch » va terminer ce stade de quiescence vasculaire.
▪ Correspond à une augmentation de la production de facteurs angiogéniques ou à une perte d’inhibiteurs de l’angiogenèse.
▪ Facteurs peuvent être produits par :
- Cellules tumorales
- Cellules inflammatoires (ex : macrophages)
- Cellules stromales résidentes (ex : fibroblastes associés aux tumeurs)
88
L'angiogenèse est contrôlée par quoi?
La balance entre les facteurs promoteurs et inhibiteurs de l'angiogenèse est régulée par quoi?
• L’angiogenèse est contrôlée par une balance entre des promoteurs et des inhibiteurs de l’angiogenèse.
o Dans les tumeurs, il y a une prépondérance des facteurs promoteurs de l’angiogenèse.
o Balance régulée par des protéases élaborées par les cellules tumorales ou les cellules stromales en réponse à la tumeur.
▪ Les protéases peuvent relâcher des facteurs de croissance proangiogéniques (bFGF : proangiogenic basic fibroblast growth factors), qui sont emmagasinés dans la matrice extracellulaire.
o En contrepartie, les inhibiteurs de l’angiogenèse sont produits par le clivage du plasminogène (angiostatine) et
du collagène (endostatine).
89
La balance locale entre les facteurs promoteurs et inhibiteurs de l'angiogenèse est influencée par quoi?
o Balance locale influencée par :
▪ La déficience en oxygène en raison de l’hypoxie→stabilise HIF1-alpha (facteur de transcription sensible à l’oxygène).
▪ HIF1-alpha→Active la transcription de cytokines proangiogéniques (ex : VEGF).
▪ Ces facteurs créent un gradient angiogénique qui stimule la prolifération des cellules endothéliales et
guide la croissance des nouveaux vaisseaux vers la tumeur.
90
Comment les mutations dans les gènes oncogènes ou suppresseurs de cancer peuvent favoriser l’angiogenèse?
▪ ex : p53 stimule l’expression de molécules anti-angiogéniques (ex : thrombospondine-1) et inhibe l’expression de molécules proangiogéniques (ex : VEGF).
- S’il y a mutation dans le p53→angiogenèse plus favorable.
91
La transcription de VEGF est influencée par?
Comment VEGF stimule l'angiogenèse?
▪ Signaux de la voie de signalisation RAS-MAP
▪ Mutation de gain de fonction dans RAS ou MYC favorise la production de VEGF.
▪ Il est possible de retrouver du VEGF dans les urines et dans le sérum pour une grande proportion de
patients cancéreux. VEGF active la voie NOTCH, qui augmente l’angiogenèse.
92
Quels sont les tx ciblant l’angiogenèse?
• Bevacizumab
o Anticorps monoclonal neutralisant l’activité VEGF.
• Les inhibiteurs de l’angiogenèse ne sont pas aussi efficaces que l’on pensait originalement.
93
Quelles sont les 2 phases de la cascade métastatique?
1. Invasion de la matrice extracellulaire
1) Relâchement/perte des connexions entre les cellules tumorales
2) Dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel
3) Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux protéines de la matrice extracellulaire
4) Migration des cellules tumorales (motilité et locomotion)
2. Dissémination vasculaire et déposition à un site distant des cellules tumorales
94
Dans l'invasion de la matrice extracellulaire,
expliquer le relâchement/perte des connexions entre les cellules tumorales
• Le détachement des cellules est le résultat d’altérations des molécules d’adhésion intercellulaire (CAMs) : les cadhérines, plus particulièrement les E-cadhérines (au niveau de l’épithélium).
• La fonction normale des E-cadhérines dépend de la liaison de leur partie cytoplasmique avec des β-caténines.
o Leurs rôles : Assurer une adhésion homotypique et sécréter des signaux inhibiteurs de croissance séquestrant les β-caténines.
• La fonction d’E-cadhérine est donc perdue dans presque tous les cancers épithéliaux via :
o Soit une baisse de l’expression des E-cadhérines par les cellules tumorales.
o Soit une mutation des β-caténines, donc elles deviennent moins liées au cytosquelette.
o Soit par une activation inappropriée de facteurs de transcription (SNAIL, TWIST) supprimant
l’expression de E-cadhérine.
95
Dans l'invasion de la matrice extracellulaire,
expliquer la dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel
• Les tumeurs dégradent la matrice extracellulaire en sécrétant directement des protéases (enzymes protéolytiques) ou en induisant les cellules du stroma (ex : fibroblastes et cellules inflammatoires) à secréter elles-mêmes des protéases.
• Protéases impliquées dans l’invasion des cellules tumorales :
o Cathépsine D
o Urokinase activatrice du plasminogène
o Métalloprotéinases matricielles (MMP) → remodelage
des composants insolubles de la matrice extracellulaire et libération de facteurs de croissance séquestrés par la matrice extracellulaire (effets chimiotactiques, angiogéniques et pro-croissance)
▪ ex : MMP-9 est une gélatinase qui clive le collagène IV des membranes basales de l’épithélium et des parois vasculaires. Il stimule aussi la relâche de VEGF (vascular endothelial growth factor), qui étaient séquestrés par la matrice extracellulaire (présent dans le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer de l’estomac).
▪ La quantité de MMP inhibiteur est aussi réduite.
96
Dans l'invasion de la matrice extracellulaire,
expliquer le changement dans l’attachement des cellules tumorales aux protéines de la matrice extracellulaire
• Lorsque les intégrines des cellules épithéliales normales ne sont plus liées aux protéines de la matrice extracellulaire (via le collagène et la lamine de la membrane basale) → arrêt de l’état de repos de la cellule → mort de la cellule par apoptose (anoïkose)
• La tumeur a donc des mutations pour se détacher et résister à l’apoptose.
• Matrice extracellulaire modifiée afin de développer une structure favorisant l’invasion et la métastase.
o ex : MMP-2 ou MMP-9 vont cliver le collagène IV et la laminine de la membrane basale et vont ainsi créer de nouveaux sites de liaison, qui vont se lier aux récepteurs sur les tumeurs et ainsi stimuler la migration.
97
Dans l'invasion de la matrice extracellulaire,
expliquer la migration des cellules tumorales (motilité et locomotion)
• Processus de migration : Les cellules s’attachent à la matrice par leur extrémité en tête, se détachent de la matrice à l’extrémité postérieure et contractent leur cytosquelette d’actine pour se propulser vers l’avant.
• La migration est stimulée par de nombreux produits chimio-attractants :
o Facteurs autocrines : Tumeur → sécrète des cytokines → dirige le mouvement vers les cytokines
sécrétées.
o Facteurs paracrines : Cellules du stroma → sécrètent des chimiokines (HGF/SCF).
o Produits de clivage (collagène et lamine) et facteurs de croissance (insuline-like growth factor I et II) → agissent
comme facteurs chimiotactiques pour la tumeur.
98
Une fois en circulation, que font les cellules tumorales
• La majorité des cellules tumorales voyagent seules.
• D’autres vont s’agréger et adhérer à des cellules
sanguines (plaquettes). → Embolie
o L’agglomération peut améliorer la survie de la cellule
en évitant les cellules hôtes anti-tumorales.
Note: cellules sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et acquises, raison pour laquelle la croissance des cellules tumorales à des sites distants de sa zone d’origine est hautement inefficace, heureusement pour le patient.
99
Pourquoi le processus d'adhésion au lit vasculaire des cellules tumorales peut être difficile?
o Dépendance des cellules tumorales à un stroma réceptif et favorable à sa croissance
o Reconnaissance et suppression par les cellules immunitaires résidentes du tissu du second site (site à distance)
o État de dormance des micrométastases (survie prolongée des micrométastases sans progression)
100
Le site des métastases dépend de 2 facteurs :
o La localisation anatomique et le drainage vasculaire
de la tumeur primaire
o Le tropisme (attirance) de tumeurs particuliers pour
des tissus spécifiques
101
Quelles 2 hypothèses tentent d'expliquer pourquoi certaines tumeurs vont faire des métastases et d’autres non?
• Les métastases sont simplement probabilistes : une question de chance multipliée par le nombre de cellules tumorales et le temps.
Les métastases reflètent des différences inhérentes/intrinsèques du potentiel métastatique : modèle déterministe
o Modèle d’évolution clonique
▪Métastase est inévitable avec certaines tumeurs, car la tumeur héberge des cellules avec un phénotype métastatique spécifique.
▪ Seul un certain type de cellules développe la bonne combinaison de produits génétiques pour compléter les étapes de la métastase
o Nouveau modèle : Les métastases ne sont pas dépendantes de génération aléatoire (stochastique) de sous- clones métastatiques.
▪ Les métastases seraient le résultat d’anormalités multiples qui arriveraient lors de la carcinogénèse primaire (prédisposition générale) → signature métastasique
▪ La signature: propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses + caractéristiques de leur microenvironnement (composantes du stroma, présence de cellules immunitaires infiltrées, angiogenèse).
▪ Ce serait donc une propriété intrinsèque acquise lors de la carcinogenèse.
102
Quels gènes contrôlent les métastases?
• SNAIL et TWIST = oncogènes métastasiques : codent pour des facteurs de transcription, dont la première fonction est de promouvoir un processus appelé « transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) » (transition de l’épithélium vers le mésenchyme).
103
C'est quoi la « transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) » (transition de l’épithélium vers le mésenchyme)?
o Il comprend la diminution de l’expression des marqueurs de l’épithélium (E-cadhérine) et l’augmentation des marqueurs du mésenchyme (vimentin, actine des muscles lisses) sur les cellules du carcinome. → Favorise le développement d’un phénotype promigratoire essentiel aux métastases.
o Ce processus s’accompagne de sécrétions d’enzymes protéolytiques. → Favorise la migration et l’invasion.
L’interaction entre les cellules tumorales et le stroma serait un stimulus pour la stimulation de l’activité de SNAIL et de TWIST : perte de l’expression de E-cadhérine = événement clé dans EMT.
104
Définitions
| pas une qst
Anaplasia (structural differentiation loss within a cell or group of cells).
Aplasia (organ or part of organ missing)
Dysplasia (change in cell or tissue phenotype)
Hyperplasia (proliferation of cells)
Hypoplasia (congenital below-average number of cells, especially when inadequate)
Metaplasia (conversion in cell type)
Neoplasia (abnormal proliferation)
Atrophy (reduced functionality of an organ, with decrease in the number or volume of cells)
Hypertrophy (increase in the volume of cells or tissues)
Hypotrophy (decrease in the volume of cells or tissues)
Dystrophy (any degenerative disorder resulting from improper or faulty nutrition)
*dysplasie peut mener à néoplasie
