APP 5 objectifs 1, 2, 3 Flashcards
Nommer 3 façons que peuvent survenir les mutations génétiques
- Agents environnementaux : radiations, virus, agents chimiques, etc.
- Spontanément
- Héréditaire
Nommer les 4 catégories de gènes impliqués dans le cancer
- Oncogènes : c-RAS, c-MYC
- Gènes suppresseurs de tumeur
- Gènes régulant l’apoptose
- Gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte
Décrire les oncogènes
o Gènes induisant un phénotype transformé en promouvant une augmentation de la croissance cellulaire.
o Surexpression ou version mutée d’un gène normal d’une cellule saine, appelé proto-oncogène.
▪ Proto-oncogène: gène présent normalement dans le génome – mutation – gène transformant (susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote.) Souvent des gènes qui stimulent la croissance.
o Encodage de facteurs de transcription pour voies de signalisation pro-croissance ou survie cellulaire.
o Gènes dominants (besoin d’un seul allèle).
Décrire les gènes suppresseurs de tumeur
o Fonction normale : Prévenir la croissance non-contrôlée.
o Les 2 allèles du gène doivent être endommagées la plupart du temps pour ne plus fonctionner correctement. o 2 types de ces gènes :
▪ Gouverneur : Frein de la prolifération cellulaire
▪ Gardien : Senseur des dommages génomiques
o La dysfonction de ces gènes permet la transformation du phénotype de la cellule.
Décrire les gènes régulant l’apoptose
o Fonction normale : Promeut la survie cellulaire (protection contre l’apoptose).
o Surexpression dans les cellules tumorales et downregulation pour ceux augmentant l’apoptose ou l’inactivation.
Décrire les gènes régulant l’interaction cellule-tumorale-cellule de l’hôte
o Les gènes importants = ceux qui augmentent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le
système immunitaire.
o Fréquemment mutés ou altérés dans certains types de cancer.
Qu’est-ce qu’une mutation “entrainante” ou driver mutation?
Mutation qui altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer.
Qu’est-ce qu’une mutation “passagère” ou passenger mutation?
Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte pas la comportement cellulaire.
o Elles sont répandues à travers le génome.
o Elles sont plus nombreuses que les mutations “entrainantes” suite à l’exposition à un agent carcinogène (ex : soleil pour les mélanomes ou tabagisme pour le cancer du poumon).
Explique comment les mutations passagères peuvenet devenir entrainantes
- La mutation “passagère” ne donne pas d’avantage initialement et peut être présente dans une petite population de cellules de la tumeur, mais parfois, cette mutation permet de résister à un agent chimiothérapeutique, fait une sélection positive des cellules ayant cette mutation, se retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient une mutation “entrainante”.
Qu’est-ce qu’une mutation ponctuelle?
Changement d’un nucléotide (substitution, insertion ou délétion)
o Peut activer ou inactiver la protéine résultante.
▪ Activation : Conversion d’un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation.→Gain de fonction de la protéine correspondante (altération de la séquence du gène dans un domaine de régulation de la protéine).
- ex : RAS
▪ Inactivation (mutations ponctuelles / insertion et délétion plus large) : Réduction ou inactivation de la
fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur. - ex : TP53 (gardien du génome)
Qu’est-ce qu’un réarrangement génique ?
Translocation ou inversion chromosomale
o Certains réarrangements géniques sont fortement associés au caractère malin (néoplasme dérivé de cellules hématopoïétiques et mésenchymateuses).
Comment un réarragnement génique peut activer un proto-oncogène (2 manières)?
▪ Surexpression du proto-oncogène : Déplacement du gène proto-oncogène de son endroit régulé à un endroit inapproprié (contrôlé par un autre promoteur / activateur plus actif).
- ex1 : Lymphome de Burkitt→translocation du gène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 où il est contrôlé par le promoteur des chaines lourdes des immunoglobulines.
- ex2 : Lymphome folliculaire→translocation du gène BCL2 du chromosome 14 au chromosome 18 où il est contrôlé par le promoteur des immunoglobulines.
▪ Fusion de gènes et création de protéines chimériques - ex : Leucémie myéloïde chronique (LMC)→translocation du gène ABL du chromosome 9 au chromosome 22, qui résulte en la fusion des gènes ABL (initialement sur le chromosome 9) et du gène BCR (initialement sur le chromosome 22) : la fusion résulte en une nouvelle activité kinase
Nommer les tumeurs souvent associées à un réarrangement génique
▪ Tumeurs lymphoïdes : Les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN durant la maturation de leur
immunoglobulines ou de leur TCR (ces bris peuvent mener à une mauvaise réparation et à un
réarrangement génique).
▪ Néoplasie myéloïde (leucémie myéloïde chronique ou désordre myéloproliférative) : due à un bris d’ADN
inconnu.→Crée un gène fusion qui a une hyperactivité tyrosine kinase
▪ Sarcomes sont souvent associés à un réarrangement génique : dû à un bris d’ADN inconnu.→Crée un nouveau facteur de transcription oncogénique
Qu’est-ce qu’une délétion?
Perte d’une région spécifique d’un gène qui résulte généralement en la perte d’un gène suppresseur de tumeur.
o Pour que la modification du gène suppresseur de tumeur contribue à la carcinogénèse, les deux allèles doivent être inactivés.→Souvent, un allèle est inactivé par une mutation ponctuelle et l’autre allèle est perdu par délétion.
▪ ex1 : Rétinoblastome : délétion du locus 13q14 (chromosome 13)→site du gène RB
▪ ex2 : Tumeur générale : délétion du locus 17p (chromosome 17)→site du gène TP53
Qu’est-ce qu’une amplification génique?
Amplification d’un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (la protéine reste la même).
o Cette amplification peut produire plusieurs centaines de copie d’un gène. o Détection de l’amplification :
▪ Par hybridation moléculaire avec une sonde d’ADN appropriée.
▪ Par la détection microscopique des changements chromosomiques induit par l’amplification.→Ne se
produit pas tout le temps
- Double minute : Plusieurs petites structures extrachromosomiques
- Homogeneously staining regions : Dérivé de l’insertion du gène amplifié sur un autre chromosome
(la nouvelle région qui contient le gène amplifié ne contient pas de patron de bande et apparaît
homogène sur une caryotype)
o ex1 : Amplification du gène NMYC→Dans le neuroblastome, amplification dans 25-30% des cas (associée à un mauvais pronostic).
o ex2 : Amplification du gène HER2→Dans le cancer du sein, amplification dans 20% des cas (utilisation d’anticorps thérapeutique dirigé contre le récepteur HER2 pour ce type de tumeur).
Qu’est-ce qu’une aneuploïdie?
Nombre anormal de chromosome (qui n’est pas un multiple de 23).
o Commune dans les cancers → surtout dans les carcinomes
o Due à une erreur dans les contrôles mitotiques. →Mauvaise ségrégation des chromosomes
o Perçue comme une cause dans le développement des cancers : peut réduire le nombre de chromosome sur
lequel se trouve un gène suppresseur de tumeur (TP53) et augmenter le nombre de chromosome sur lequel se trouve un oncogène (MYC).
Qu’est-ce qu’un microARN (fonction et rôle)?
Petit ARN à simple brin non-codant d’environ 22 nucléotides.
o Fonction : Régulation négative des gènes (se lie à l’ARNm pour induire sa dégradation ou inhibe la traduction des ARNm).
o Rôles dans la carcinogénèse :
▪ Augmentation de l’activité de certains miARN, dont leur cible est un gène suppresseur de tumeur, peut réduire la quantité de protéines suppresseuses de tumeur produites.→appelé oncomIRs
▪ Diminution de l’activité ou réduction du nombre de certains miARN dont leur cible est un oncogène,peut augmenter la quantité de l’oncogène.
- ex : BCL2, RAS (dans le cancer du poumon), MYC (dans la leucémie à cellules B)
Définir modification épigénétique
Modification de l’ADN réversible et dont on peut hériter, qui se produit sans mutation due à une
→ modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l’ADN qui affecte l’expression génique (répriment la transcription des gènes)
L’ADN des cellules cancéreuses est comment?
o En général, hypométhylé→L’hypométhylation dans tout le génome est associée à l’instabilité chromosomique. o Certains promoteurs sont hyperméthylés (les promoteurs qui contrôlent l’expression de gènes suppresseurs de
tumeur).
V ou F: La réponse d’une cellule à un signal (croissance ou différenciation) dépend de son contexte épigénétique
V Le gène NOTCH1 a un rôle oncogène dans les leucémies à cellules T et un rôle suppresseur de tumeur dans les carcinomes à cellules squameuses.→En raison de l’épigénétique, ce ne sera pas les mêmes gènes qui seront activés dans les deux cellules.
Nommer les 8 hallmarks of cancer
- Autosuffisance face aux signaux de croissance : Les tumeurs ont la capacité de proliférer sans stimuli externes suite à l’activation d’un oncogène.
- Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance : Les tumeurs ne répondent pas aux molécules qui inhibent la
prolifération des cellules normales (TGF-β et CDKIs). - Évitement de l’apoptose : Résistance à la mort cellulaire programmée en conséquence à l’inactivation de p53 ou à
l’activation de gènes anti-apoptotiques. - Potentiel de réplication illimitée (immortalité) : Les tumeurs évitent la sénescence et la catastrophe mitotique.
- Angiogenèse soutenue : Les tumeurs induisent une angiogenèse pour leur apport de nutriments et d’oxygène.
- Activation de la capacité d’invasion et métastase : Ces habiletés dépendent de processus intrinsèques à la cellule et sont initiées par des signaux provenant du tissu environnant.
- Métabolisme cellulaire altéré : Reprogrammation du métabolisme énergétique.
- Évitement du système immunitaire (émergent)
Nommer les 2 facteurs qui favorisent la transformation cellulaire et la progression ultérieure de la tumeur:
- Instabilité génomique (systèmes de réparation de l’ADN défectueux : mènent à instabilité génomique et des
mutations dans les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur) - Inflammation favorisant la tumeur
De quoi provient l’autosuffisance de la croissance des cell cancereuses?
Gain de fonction par des mutations qui convertissent des proto-oncogènes en oncogènes. Les oncogènes codent pour des protéines, les oncoprotéines, qui promeuvent la croissance cellulaire et ce, même en l’absence de signaux de croissance normaux.
Nommer les 5 étapes normales de la prolifération
Normalement, la prolifération cellulaire est régulée par plusieurs étapes :
1. Liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique.
2. Activation du récepteur de façon transitoire et limitée, qui va ensuite activer des molécules de signalisation au
feuillet interne de la membrane plasmique.
3. Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme.
4. Induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d’ADN et la biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire (organelles, composantes membranaires, ribosomes).
5. Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, résultant en la division.
Quels sont les rôles des proto-oncogènes?
• Ils sont responsables, entre autres, de la prolifération et de la croissance cellulaire.
o Ils codent pour diverses protéines ayant pour fonction :
▪ Facteurs de croissance / Récepteurs à facteurs de croissance
▪ Transducteurs de signaux
▪ Facteurs de transcription
• Lorsque mutés, ces derniers deviennent des oncogènes codant pour des oncoprotéines.
o Ces dernières permettront à la cellule de développer son autosuffisance.
Comment les cellules normales réagissent aux facteurs de croissance vs les cellules cancéreuses?
• Cellules normales : réagissent habituellement de façon paracrine.
o C’est-à-dire : un type de cellule particulier produit les facteurs de croissance, qui stimulent son environnement
à proliférer. Les cellules qui produisent les facteurs de croissance n’ont pas de récepteurs à ces derniers.
• Cellules cancéreuses : Capables de stimulation autocrine et ont des récepteurs pour leurs propres facteurs de croissance (formation d’un feedback positif).
Quels sont les 2 mécanismes d’autosuffisance reliés aux facteurs de croissance?
• Surexpression des facteurs de croissance (↑ synthèse) :
o Certains cancers acquièrent une autosuffisance en développant la capacité de synthétiser le facteur de
croissance auquel ils répondent.
▪ ex1 : Les glioblastomes sécrètent le PDGF et expriment le récepteur PDGF.
▪ ex2 : Plusieurs sarcomes sécrètent le TGF-α et expriment son récepteur.
• Interaction avec le stroma :
o La tumeur envoie des signaux pour activer les cellules stromales, qui vont ensuite sécréter des facteurs de
croissance qui vont promouvoir la prolifération tumorale.
• Bref, en augmentant la prolifération cellulaire – augmente les risques de mutations induites ou sporadiques.
Caractériser les récepteurs à facteurs de croissance sur les cellules normales et cancereuses
Plusieurs récepteurs à facteurs de croissances ont un domaine tyrosine kinase intracellulaire.
• Cellules normales : Ce domaine est activé par la liaison du facteur de croissance. D’autres domaines à tyrosine kinase agissent en stimulant l’activité de protéines de transduction en aval.
• Cellules cancéreuses : Plusieurs de ces récepteurs agissent comme oncoprotéines et sont mutés ou surexprimés.
Quels sont les deux mécanismes d’autosuffisance reliés aux récepteurs à facteurs de croissance
• Récepteur surexprimé :
o Surexpression du récepteur à EGF (ERBB1) : Surexprimé dans 80% des carcinomes squameux des poumons, 50%
à des glioblastomes et 80-100% des tumeurs épithéliales de la tête et du cou.
o Amplification de HER2 : Le gène codant pour HER2 est amplifié dans 20% des cancers du sein, mais aussi parfois
dans les adénocarcinomes des poumons, des ovaires, de l’estomac et des glandes salivaires.
▪ Traitement : Anticorps anti-HER2 (ex : Trastuzumab, Pertuzumab)
• Mutations : Dans certains cas, l’activité de la tyrosine kinase est stimulée par des mutations ponctuelles ou de petits indels (insertions ou délétions).
▪ ex : Changement de la structure des protéines, réarrangement de gènes qui créent la fusion des gènes
qui codent pour des récepteurs chimériques
o Le récepteur devient actif de façon constitutive.→Délivre des signaux mitogéniques même en l’absence de
facteurs de croissance.
o Les mutations sont plus fréquentes dans les leucémies, les lymphomes et certaines formes de sarcomes.
Il y a une possibilité de mutations au niveau des gènes qui encodent pour les signaux de transduction des récepteurs de facteurs de croissance.
Définir transduction du signal
o Transduction du signal : Processus qui permet de transformer un type de signal en un autre par la relâche d’un messager, soit une molécule de signalisation.
Quelles sont les 2 molécules de signalisation les plus importantes
RAS et ABL.
Décrire l’oncogène RAS
- Oncogène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines (30%). Les mutations les plus fréquentes sont HRAS, KRAS et NRAS.
- RAS est un membre de la famille des protéines G, qui est lié au GTP (RAS actif) ou au GDP (RAS inactif).
Décrire le fonctionnement normal de RAS
- Qu’est-ce qui active RAS?
- Que stimule RAS activé (2 voies)?
o RAS est lié au GDP et est inactif.
o Une fois stimulé par les facteurs de croissance (ex : EGF, PDGF),
il y a un échange du GDP pour un GTP.→Changement de conformation de RAS en sa forme active.
o Le RAS activé stimule les régulateurs en aval de la prolifération par plusieurs voies interconnectées, qui convergent vers le noyau. Il modifie aussi l’expression des gènes qui régulent la croissance, tels que MYC.
▪ Voie 1 : RAF → ERK → MAPK
▪ Voie 2 : PI3K → AKT → mTOR
o Cette altération permet la prolifération des cellules en activant la transcription.
Le signal excitateur qui permet d’échanger GDP pour GTP dans l’activation de RAS stimule quoi?
Le signal excitateur est de courte durée et cause l’activité de la GTPase, qui hydrolyse le GTP et le convertit en GDP (RAS inactif).
Quelle est la fonction de la protéine GAP?
- L’action de la GTPase est amplifiée par la GTPase- activating protein (GAP). GAP agit donc comme un frein pour prévenir une activation incontrôlée de RAS.
Nommer les 3 mutations de RAS qui peuvent survenir dans les cellules cancéreuses
o Mutation affectant le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse du GTP : Réduction de l’activité de la GTPase au niveau de la protéine RAS, conservant ainsi le RAS dans un état activé lié au GTP et plaçant la cellule dans un état de prolifération continue.
o Mutation des GAP : GAP échoue à activer la GTPase (ex : NF-1).
o Mutation des cascades de signalisation de RAS (RAS/RAF/MAP kinase) :
▪ BRAF : Mutation au niveau de la voie RAF/ERK/MAP kinase, qui résulte en une prolifération cellulaire non régulée (voie mutée dans 60% des mélanomes).
▪ Mutation de la PI3 kinase
▪ PTEN (inhibiteur de la PI3K, donc un gène suppresseur de la tumeur) : si muté, la cellule prolifère.
Quelle est la fonction de l’oncogène ABL? ou se situe-t-elle?
Le proto-oncogène ABL a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par des domaines de régulation interne. Fonctionne comme des molécules de transduction du signal
ABL est habituellement dans le chromosome 9.
Caractériser ABL dans le cancer
o Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), ABL subit une translocation (9;22) et fusionne avec le BCR pour
former une protéine hybride (chimérique) BCR-ABL.
▪ BCR-ABL déclenche une activation constitutive de la tyrosine kinase.
▪ BCR-ABL active les signaux en aval de RAS et stimule ainsi la prolifération cellulaire.
Quel est le traitement pour le BCR-ABL (leucémie myéloïde chronique)?
o Traitement : Grandes réponses cliniques en donnant des inhibiteurs de la kinase chimérique BCR-ABL (ex : imatinib mesylate ou Gleevec).
▪L es cellules transformés sont dépendantes du signal BCR-ABL pour leur croissance et leur survie.
▪ Si on bloque l’activité de BCR-ABL avec un médicament, la cellule ne peut pas proliférer.
▪ Les tumeurs exposées à ces agents peuvent développer des mutations de BCR-ABL qui vont empêcher les cellules de lier ces inhibiteurs (sélection des meilleurs sous-clones).
Un peu comme les bactéries qui deviennent résistants aux antibiotiques
Définir oncogene addiction
Tumeur qui est dépendante d’une molécule de signalisation. On peut donc traiter le patient
en visant cette molécule de signalisation en particulier (ex : cas expliqué avec BCR-ABL).
Nommer 2 mécanismes par lesquels des facteurs de transcriptions nucléaires mutés peuvent causer le cancer.
• Des mutations de RAS ou ABL résultent en un signal inapproprié et continu qui stimule les facteurs de transcription nucléaire.
Les gènes qui régulent la transcription de l’ADN peuvent muter.
• Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.
