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Pathologie et immunologie > APP 1 (objectifs 1 et 2) > Flashcards

APP 1 (objectifs 1 et 2) Flashcards

1
Q

Quand surviennent les lésions cellulaires? (4 situations)

A
  • Les cellules subissent un stress physiologique important.
  • Les cellules sont exposées à des stress externes (ex : privation nutritionnelle).
  • La capacité d’adaptation au stress des cellules est dépassée ou les insultes sont importantes ou excessives.
  • Les cellules souffrent d’anormalités intrinsèques.
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2
Q

Nommer les causes des lésions (12)

A

• Hypoxie (déficit en oxygène) et ischémie (diminution de l’apport en sang donc en oxygène et nutriments et
accumulation de toxines)

  • Agents physiques: trauma, chaleur excessive, radiation, choc électrique, changements en pression atmosphérique soudains
  • Toxines et drogues: glucose, sel, O2 à haute concentration, poisons (arsenic, cyanure), polluants de l’air, insecticides, CO, Asbestos, cigarettes, alcool, Rx, substances sécrétées par des pathogènes
  • Trophique
  • Agents infectieux: bactérie, virus, protozoaire
  • Métabolique
  • Réactions immunologiques : maladies auto-immunes et allergie
  • Dérangements génétiques: maladies congénitales qui causent des anomalies dans l’ADN, dans les protéines ou le métabolisme, ce qui enclenche la mort cellulaire
  • Déséquilibre métabolique et nutritionnel: déficience en calories, en protéines ou en vitamines, excès de cholestérol
  • Vieillissement : sénescence et diminution de la réponse au stress des cellules
  • Cancéreuses
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3
Q

Par quel mécanisme l’hypoxie et l’ischémie occasionnent des lésions cellulaires?

A

o Obstruction artérielle (infarctus)
o Oxygénation inadéquate du sang (anémie, problèmes respiratoires, intoxication au CO)
o Cause une diminution de la production d’ATP par la cellule et une nécrose
o « ischemia reperfusion injury » : retour d’oxygène à une zone ischémique, mais viable, peut augmenter les
dommages à la zone dans certains cas (surtout ischémies myocardiques et cérébrales). 3 causes : présence et formation de radicaux libres, réponse inflammatoire augmentée (présence de leucocytes et de protéines plasmatiques), activation du système du complément.

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4
Q

Quelles sont les 2 catégories de toxines pouvant causer des lésions cellulaires?

Quelle est leur mécanisme d’action?

A

o Toxines à action directe : se lie à une composante moléculaire ou cellulaire importante (ex : empoisonnement au mercure, qui se lie aux groupes sulfhydryl de protéines membranaires, ou cytotoxicité directe des agents de chimio)
o Toxines latentes : nécessitent une activation métabolique par des cellules spécifiques (ex : métabolite toxique du Tylenol ou formation de radicaux libres), qui sont souvent la cible de leur toxicité.

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5
Q

Comment les cellules inflammatoires (faisant partie des réactions immunologiques) causent des lésions cellulaires?

A

Les cellules inflammatoires (neutrophiles, macrophages, lymphocytes, leucocytes) produisent des substances destinées à détruire les microbes, mais qui peuvent endommager les tissus.

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6
Q

Quelles sont les causes de la nécrose? (3)

A
  • Hypoxie et ischémie
  • Stimuli (mulitple injurious stimuli)
  • Infections, maladies immunologiques
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7
Q

Quelles sont les causes de l’apoptose? (3)

A
  • Mutations, stress cellulaire, infections
  • Radiations et autres stress
  • Infections, maladies immunologiques
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8
Q

De quels facteurs dépend la réponse cellulaire? (3)

A

La réponse cellulaire à une agression dépend du type d’agression, de sa durée et persistance et de sa sévérité.

Note: Un stress sévère, persistant ou rapide cause une lésion irréversible à la cellule et possiblement la mort cellulaire

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9
Q

De quels facteurs dépendent les conséquences d’une agression sur la cellule? (4)

A
  • Type de cellule
  • son état nutritionnel
  • son adaptabilité
  • son bagage génétique.

Note:
o Les muscles striés des jambes tolèrent 2-3h d’ischémie alors que les muscles myocardiques décèdent après 20-
30 min.
o Le polymorphisme génétique interindividuel a un rôle dans l’adaptation cellulaire des cytochromes qui
métabolisent des toxines à des vitesses différentes

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10
Q

Quels systèmes cellulaires sont paraticulièrement vulnérables aux agressions?

A

o Le maintien de l’intégrité des membranes cellulaires,
o La respiration aérobie,
o L’homéostasie du calcium,
o Les synthèses protéiques
o La préservation de l’intégrité de l’appareil génétique.

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11
Q

Décrire une lésion réversible

A

Étape où l’altération de la fonction et les lésions morphologiques produite peuvent revenir à la normale quand le stimulus endommageant est retiré.

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12
Q

Exemples de lésions réversibles

A

• Anormalités structurales et fonctionnelles:
o Pas de dommage sévère aux membranes
o Pas de dissolution du noyau

• Changement d’environnement:
o Premier 20-30 min pour les cardiomyocytes
o 3h pour les muscles de la cuisse

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13
Q

Quels sont les types de lésions dégénératives? (6)

A
  1. Hydropique: Oedème intracellulaire (avec clarification +/- vacuolisation cytoplasmique)*
  2. Graisseuse: Stéatose (fatty change) *
  3. Membrane plasmique altérée
  4. Mitochondries
  5. Réticulum endoplasmique
  6. Cytoplasme
  • les plus importants
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14
Q

Décrire les lésions hydropiques

A

• 1er changement morphologique de n’importe quelle lésion
• Résultat de l’échec de fonctionnement des pompes ioniques énergie-dépendantes se trouvant dans la membrane plasmique, ce qui mène à une incapacité à maintenir l’homéostasie des fluides et des ions.
o ↓ ATP → ↓ Pompes Na+/K+ → ↑ Na+ et eau intracellulaire → ∅ homéostasie osmotique et ionique
• Gonflement cellulaire (RE et mitochondries)
• Vacuoles dans le cytoplasme = gonflement du RE
• Perte des microvillosités
• Blebbing (bourgeonnement de la membrane)
• Macroscopique (organe) :
o Lorsque l’enflure cellulaire affecte plusieurs cellules, cela cause de la pâleur, une augmentation de la turgescence et une augmentation du poids de l’organe touché

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15
Q

Décrire les lésions graisseuses

A

• Survient surtout lors de lésions hypoxiques
• Causée par l’impossibilité par la cellule d’utiliser les triglycérides
• Manifestations : vacuoles contenant des lipides, comme des triglycérides, dans le cytoplasme
o Présence de figures de myéline (myelin figures : scroll-
like arangement of lipid bilayer within cell)
• Surtout pour les cellules qui métabolisent les lipides, comme les hépatocytes (stéatose hépatique) et cardiomyocytes

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16
Q

Décrire les lésions de la membrane plasmique

A
  • Blebbing (boursouflure de la membrane)

* Perte ou distorsion des microvillosités, ↑ perméabilité, réduction des attachements intercellulaires

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17
Q

Décrire les lésions des mitochondries

A

Gonflement, présence de densités amorphes riches en phospholipides

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18
Q

Décrire les lésions du RE

A

Dilatation du RE lisse (peut parfois devenir hypertrophique s’il est impliqué dans le métabolisme de produits chimiques utilisés fréquemment.

ex : Processus d’induction des cytochromes P-450 dans les hépatocytes avec l’alcool, qui permet un métabolisme accéléré du phénobarbital)

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19
Q

Décrire les lésions du cytoplasme

A

Devient plus rouge (éosinophilie) (↑↑↑ si nécrose – résulte de la diminution de l’ARN plasmatique)

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20
Q

Quelles sont les autres caractéristiques morphologiques des lésions réversibles

A
  • Détachement des ribosomes et dissociation des polysomes
  • Noyau : agrégats de chromatine (glycolyse anaérobique ⇒ acide lactique ⇒ ↓ pH)
  • Myelin figures : accumulation de masses de phospholipides dans le cytoplasme qui ressemblent à de la myéline
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21
Q

Quels changements dans la cellule entraînent le passage de la réversibilité à l’irréverisiblité (point de non-retour)

A
  1. Incapacité de restaurer la fonction mitochondriale (oxydation, phosphorylation et génération d’ATP)
    • Dilatation brutale de grande amplitude des mitochondries jusqu’à dysfonctionnement
    • Apparition de densifications matricielles mitochondriales
  2. Perte de la structure et de la fonction des membranes plasmique et intracellulaire
    • Lésions de la membrane lysosomale → dissolution enzymatique de la cellule
  3. Perte de l’intégrité structurelle de l’ADN et de la chromatine
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22
Q

Décrire les lésions irréversibles (la mort cellulaire)

Quels sont les 2 mécanismes?

A
  • Mort cellulaire (2 mécanismes) : NÉCROSE ++ (accidentel) ou apoptose (programmé)
  • La nécrose est souvent le point culminant de lésions réversibles qui n’ont pas pu être corrigées
  • Plusieurs mécanismes différents causent des lésions en réponse à une agression. Ces mécanismes peuvent arriver en même temps sur la même cellule.
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23
Q

V ou F: Les changements physiologiques associés à une lésion et à la mort apparaissent après la perte de fonction et de viabilité de la cellule.

A

V

Ex : après une ischémie, une cellule myocardique perd sa capacité de contraction en 1 à 2 min. Elle ne meurt que 20-30 min après. Les changements morphologiques qui indiquent le décès apparaissent 2-3h après sur microscopie électronique et 6-12h après sur un microscope régulier.

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24
Q

Mettre les changements physiologiques suivants en ordre d’apparition:

  • Light microscopic changes
  • Cell death
  • Ultrastructural changes
  • Gross morphologic changes
A
  1. Cell death
  2. Ultrastructural changes
  3. Light microscopic changes
  4. Gross morphologic changes
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25
Q

Définir apoptose

A

Suicide cellulaire (mort programmée)

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26
Q

Qu’est-ce qui cause l’apoptose?

A

Quand une cellule est privée de facteurs de croissance ou que son ADN/ses protéines sont endommagées et irréparables, il y a suicide cellulaire par apoptose.

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27
Q

Décrire dans l’ordre les changements dans la morphologie cellulaire lors de l’apoptose

A
  • Dégradation du noyau, de l’ADN et des protéines cytoplasmiques
  • Fragmentation cellulaire : altération de la membrane plasmique (bourgeonnement, formation de corps apoptotique et modification de l’organisation des lipides membranaire) → la membrane reste intacte
  • Élimination rapide des débris cellulaires et des corps
    apoptotiques par les phagocytes avoisinants
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28
Q

V ou F: l’apoptose à un impact sur les cellules environnantes

A

F

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29
Q

V ou F: l’apoptose créé une réponse inflammatoire

A

F

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30
Q

Nommer les rôles physiologiques de l’apoptose (5)

A

• Destruction de cellules lors de l’embryogenèse, l’organogénèse (neurones) et la croissance (thymique)

• Maintien de l’homéostasie
o Renouvellement de tissus prolifératifs
o ex : épithélium intestinal, lymphocytes dans la moelle osseuse et thymus

• Involution de tissus hormono-dépendants chez l’adulte suite à une diminution de facteurs de croissance. ex:
o Involution de l’endomètre au cours du cycle menstruel
o Régression des lobules mammaires après sevrage
o Atrophie prostatique après la castration

• Dans le système immunitaire :
o Élimine les leucocytes excédentaires restant à la fin des réponses immunitaires et inflammatoires
o Élimine les lymphocytes qui reconnaissent des antigènes du soi

• Vieillissement

Objectif: éliminer des cellules potentiellement dangereuses ou qui sont rendues vieilles

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31
Q

L’apoptose peut survenir quand la cellule est endommagée (rôle pathologique). Dans quelles situations l’apoptose pathologique survient-elle?

A

• Dommage à l’ADN (causé par exposition à une radiation, drogue cytotoxique) → chaleur, radiations, toxines,
radicaux libres, chimiothérapie anticancéreuses.
o Apoptose activée par voie mitochondriale (via p53)

• Accumulation de protéines mal repliées (stress du RE) o Apoptose activée par voie mitochondriale :
▪ Incapacité des chaperons à éliminer les protéines mal configurées → stress du RE → activation des caspases → Apoptose
o Maladie reliée à l’apoptose par misfolded proteins : Alzheimer, Huntington, Parkinson, Db.

• Infections (surtout virales)

• Cellules lésées ou reconnues comme étrangères ou tumorales par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques ou NK :
o Rejet de greffe, des hépatites virales
▪ Reconnaissance d’antigènes étrangers sur la surface d’une cellule infectée, sécrétion de perforines, entrée de protéases (granzymes), activation des caspases
▪ Autres mécanismes : expression de FasL à la surface des lymphocytes

  • Induite par des stimuli (dose dépendant) : chaleur, irradiations, chimiothérapies anticancéreuses
  • Certains organes lors d’une obstruction canalaire (pancréas, parotide, rein) → atrophie pathologique
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32
Q

Décrire la morphologie des cellules apoptotiques

A
  1. Diminution de la grosseur de la cellule
    o Mais pas des organelles → ils sont donc plus coincés
  2. Condensation de la chromatine en périphérie sous la membrane cellulaire o Le noyau peut donc se briser → divisé en fragment
  3. Bourgeonnement de la membrane plasmique et formation de corps apoptotiques o Contiennent : cytoplasme, organites et parfois fragment de noyau
  4. Phagocytose des corps apoptotiques par les macrophages
    o Ingestion par les phagocytes, puis dégradation par les enzymes lysosomiales des phagocytes
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33
Q

Quelles sont les 2 voies de l’apoptose?

A
  • Voie mitochondriale (intrinsèque): cell injury – growth factor withdrawal, DNA damage (radiation, toxins, free radicals), protein misfolding (ER stress)
  • Voie des death receptors (extrinsèques): receptor-ligand interactions (Fas, TNF receptor)
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34
Q

Par quel mécanisme biochimique se fait l’apoptose?

A

L’apoptose se fait grâce à l’activation des caspases (protéases à cystéine qui clivent généralement suivant un résidu aspartate)

Les caspases peuvent être activées via deux voies de signalisation (intrinsèque et extrinsèque) → les deux voies sont activées dans différentes conditions, mais peuvent communiquer.

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35
Q

Nommer les 2 étapes de l’activation de l’apoptose

A

L’apoptose s’active en 2 étapes :
1. Activation des caspases initiatrices (les monomères de
caspases initiatrices se dimérisent pour devenir actifs)
2. Activation des caspases exécutrices (les caspases initiatrices clivent les dimères inactifs de caspases exécutrices pour les rendre actifs)

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36
Q

Quelle voie est responsable de l’apoptose en conditions physiologiques et pathologiques?

C’est activé par quoi?

A

Voie mitochondriale (intrinsèque)

Activée par des signaux provenant de l’intérieur de la cellule

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37
Q

[Voie mitochondriale] Que produit la cellule en apoptose en condition normale?

A

Production des homologues Bcl-2 anti-
apoptotiques (ex : Bcl-xL) en réponse à des facteurs de croissance ou à d’autres stimuli → les homologues anti- apoptotiques neutralisent les pro-apoptotiques = équilibre en faveur des homologues pro-survie.

38
Q

[Voie mitochondriale] Quels sont les stimulus conduisant à l’apoptose?

A

o Dommages à l’ADN trop important dus à : stress, lésion, perte de facteurs de survie, radiations, produits
chimiques
o Lorsque la cellule ne reçoit plus de facteur de croissance ou de signal de survie
o Lorsque la cellule a accumulé trop de protéines mal repliées

39
Q

[Voie mitochondriale] Quelle est l’action des homologues Bcl-2 pro-apoptotiques (BH3-only)

A

Détectent les modifications (** en réalité, d’autres protéines détectent les dommages et augmentent l’expression des homologues pro-apoptotiques. ex : p53 qui détecte les dommages à l’ADN trop importants et qui augmente l’expression de certains homologues pro- apoptotiques BH3-only).

Les homologues BH3-only se lient aux homologues anti-apoptotiques pour les neutraliser et se lient aux homologues pro-apoptotiques (BAX et BAK) pour les activer et leur permettre d’homo-oligomériser → équilibre en faveur des pro-apoptotiques.

40
Q

[Voie mitochondriale] Quel est l’action des oligomères de BAX et BAK

A

Les oligomères de BAX et BAK s’insèrent dans la membrane externe de la mitochondrie et forment des pores pour laisser sortir le contenu de l’espace intermembranaire (dont cytochrome c et de l’ATP) → perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie.

o L’intégrité de la mitochondrie et le contrôle de l’apoptose se fait par les homologues Bcl-2 : pro-apoptotiques (BAX et BAK) et anti-apoptotiques (BCL2, BCL-XL, MCL1).

41
Q

[Voie mitochondriale] Une fois libéré dans le cytoplasme, que fait le cytochrome c?

A

Le cytochrome c libéré dans le cytoplasme se lie à des cofacteurs (APAF-1) permettant l’oligomérisation de APAF- 1, qui permet le recrutement et l’activation de la caspase initiatrice -9.

o Le cofacteur APAF-1 possède un caspase activating recruitment domain (CARD) qui permet de faire des interactions homophiliques avec la caspase-9.
o La caspase-9 contient un domaine CARD.

42
Q

[Voie mitochondriale] Que fait la caspase 9?

A

Caspase 9 clive et active les caspases exécutrices.

43
Q

Quelle voie permet l’apoptose des lymphocytes auto-réactifs et des cellules ciblées par les lymphocytes T
cytotoxiques (CD8)?

C’est activé par quoi?

A

Voie des Death receptors (extrinsèque)

Activée par des signaux provenant de l’extérieur de la cellule : via l’activation des récepteurs de la mort (death
receptors).

44
Q

[Voie Death receptors] Quelle est la première étape de l’apoptose par la voie des death receptors?

Quels sont les récepteurs? et les ligands?

A

Liaison des récepteurs de la mort (surtout TNF-R1 et Fas) à des ligands exprimés à la surface de cellules immunitaires (TNF et FasL) et activation du récepteur.
o Le FasL (CD95L) est exprimé surtout au niveau des lymphocytes T activés.
o Les récepteurs de la mort possèdent des death domain (DD) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les cofacteurs.

45
Q

[Voie Death receptors] Que fait le récepteur activé?

A

Le récepteur activé recrute des cofacteurs (TRADD ou FADD) et d’autres protéines adaptatrices pour former un complexe pour recruter et activer les caspases initiatrices -8 et -10.

L’intéraction avec les caspases initiatrices -8 et -10 se fait grâce au DED:
o Les cofacteurs possèdent des Death effector domain (DED) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les caspase-8 et -10.
o Les caspase-8 et -10 contiennent un domaine DED.

46
Q

[Voie Death receptors] Que font les capsapces -8 et -10?

A

Les caspase-8 et -10 clivent et activent les caspases exécutrices.

47
Q

Décrire les étapes de la phase d’exécution de l’apoptose

A
  1. Les caspases initiatrices (-8, -9 et -10) activent les caspases exécutrices (-3, -6 et -7).
  2. Les caspases exécutrices clivent plusieurs substrats dans la cellule, ce qui mène aux changements morphologiques et à l’élimination de la cellule (dégradation du noyau, dégradation de l’ADN, dégradation des protéines) → fragmentation cellulaire.
48
Q

Décrire les étapes de la phase d’élimination de l’apoptose

A
  1. Durant le processus apoptotique, la cellule sécrète des facteurs agissant comme des « find-me signal » pour attirer les phagocytes vers la cellule apoptotique et expose ses phosphatidylsérines (lipides membranaires) à sa surface externe, qui agissent comme des « eat-me signal » pour initier la phagocytose.
  2. À la fin du processus apoptotique, la cellule produit des corps apoptotiques (vésicules extracellulaires qui sont des fragments comestibles pour les phagocytes).
  3. Plusieurs récepteurs sont impliqués dans la liaison des macrophages aux corps apoptotiques.
49
Q

Nommez 3 substances dont les niveaux intracellulaires sont critiques pour le développement rapide d’un état lésionnel cellulaire

A
  • l’oxygène (et les radicaux libres qui en dérivent)
  • le Ca2+ intracellulaire
  • l’ATP
50
Q

Nommer les causes principales du dommage mitochondriale

A
  • Hypoxie (déficit en O2) et ischémie (diminution de l’apport en O2 et en nutriments)
  • Dommage chimique : Toxines (cyanure)
  • Radiation
51
Q

Les dommages à la mitochondrie provoquent :

A

• Diminution de la production d’ATP
• Augmentation des ROS intracellulaires
• Des changements aux mitochondries peuvent résulter en une nécrose ou une apoptose.
• Dommages à la mitochondrie souvent associés à la formation de canaux membranaires sur la mitochondrie. Leur ouverture crée une perte de potentiel membranaire, un changement de pH et une diminution de la phosphorylation
oxydative.
• Les cytochromes C sont libérés de la mitochondrie vers le cytoplasme
lorsqu’il y a dommage cellulaire et favorisent l’activation de l’apoptose.

52
Q

Causes de l’influx entrant de Ca2+ et perte de l’homéostasie calcique

A

Causes : Ischémie ou toxines → ↓ activité des pompes Ca2+ au début, puis relâchement de Ca2+ des réserves intracellulaires (ER lisse et mitochondries), et secondaire à l’augmentation de l’influx calcique à travers la membrane cellulaire

53
Q

Conséquences de l’influx entrant de Ca2+ et perte de l’homéostasie calcique

A

Conséquences → Apoptose :
o Accumulation de Ca2+ dans la mitochondrie → Ouverture du pore transitoire de perméabilité → ↑ perméabilité → Activation de caspases + Diminution de l’ATP→ Apoptose
o Accumulation de Ca2+ cytoplasmique → active plusieurs enzymes (phospholipases, protéases, endonucléases et ATPase)

54
Q

Causes dommage à la membrane

A

Causes : ischémie, toxines microbiennes, complément, agents chimiques/physiques variés.

55
Q

Mécanismes apoptose pour dommage à la membrane

A

o ↓ATP → ↓ synthèse de phospholipides → ∆ membrane de la mitochondrie → ↓↓↓ ATP (boucle)
o ↑Ca2+ cytoplasmique→ Activation des protéases→ Dommages/lésions au cytosquelette
o Produits de dégradation des lipides → effet détergent et s’insèrent dans la membrane → ∆ de perméabilité et altération de l’équilibre électrophysiologique

56
Q

Conséquences dommage à la membrane (membrane mitochondriale, cellulaire, lysosomale)

A

• Conséquences dépendamment du type de membrane → Nécrose :
o Mitochondrie :
▪ Déplétion d’ATP
▪ Relâchement de protéines pro-apoptotiques
o Cellule :
▪ Perte de l’équilibre osmotique
▪ Perte du contenu cellulaire (dont des métabolites
nécessaires à la production d’ATP) → Inflammation
o Lysosomes :
▪ Déversement du contenu enzymatique dans le cytoplasme
▪ Activation des acides hydrolases → digestion enzymatique des composantes cellulaires → mort par nécrose

57
Q

Qu’est-ce qui se passe si trop de protéines anormales sont synthétisées (et la réponse adaptative n’est pas suffisante)

A

activation de la famille des BH3 et augmentation des caspases, puis apoptose par la voie mitochondriale intrinsèque.

58
Q

Causes de l’accumulation de protéine anormales

A

• Augmentation de la production de protéines anormales
o Mutation génétique, vieillissement, infection, demande métabolique augmentée, changement dans le pH ou état redox
• Diminution de leur élimination

59
Q

Causes dommages à l’ADN

A

Dommages à l’ADN causés par : radiothérapie, chimiothérapie, ROS, mutations.

60
Q

Qu’est-ce qui se passe si le dommage de l’ADN est trop grand?

A

Des protéines sentinelles détectent le dommage et facilitent l’accumulation de protéines p53, qui arrêtent le cycle cellulaire pour permettre la réparation de l’ADN.

Si le dommage est trop grand, les p53 provoquent l’apoptose en activant les BH3 qui elles activent BAX et BAK (membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2).

61
Q

Décrire le processus d’apoptose par l’hypoxie ou ischémie

A

Hypoxie ou ischémie → Déplétion d’ATP

Processus :
• ↓ activité de la pompe Na+/K+-ATPase (accumulation de Na+ et plus grande sortie de K+) → gonflement cellulaire et dilatation du RE
• Altération du métabolisme cellulaire
o Augmentation de la glycolyse anaérobie
o Déplétion des réserves de glycogène
o Accumulation d’acide lactique → Diminution du pH intracellulaire → diminution de l’activité des enzymes
• ↓ synthèse protéique : détachement des ribosomes du RER et dissociation des polysomes en monosomes
• Dommage irréversible aux membranes mitochondriales et lysosomales
• Erreurs de configuration des protéines → unfolded protein response
Cause une nécrose de la cellule

62
Q

Causes de l’hypoxie

A

Causes :
• Ischémie (cause la plus fréquente d’hypoxie) résultant souvent d’une obstruction artérielle
• Insuffisance cardiorespiratoire
• Oxygénation inadéquate du sang : anémie, intoxication au monoxyde de carbone (CO)
• Perte de sang importante

63
Q

Physiopathologie de l’hypoxie

A

Manque d’O2 → Hypoxie → Remplacement de la respiration cellulaire (phosphorylation oxydative) par la glycolyse anaérobie (production d’ATP continue)
• Si l’hypoxie persiste → diminution de l’ATP s’aggrave → mort cellulaire par NÉCROSE

64
Q

Causes de l’ischémie

A

• La cause la plus fréquente d’hypoxie est l’ischémie.
o Plus dommageable que l’hypoxie et les dommages arrivent plus rapidement. o Entraîne une accumulation de métabolites toxiques.

65
Q

Décrire la pathophysiologie de l’ischémie

A
  1. Ischémie
  2. ↓ phosphorylation oxydative (mitochondrie)
  3. ↓ production ATP
  4. Défaillance de nombreux systèmes cellulaires dépendant de l’énergie :
    a. ↓ pompes ioniques Na+ :
    • ↑ [Ca2+], H2O et Na+
    • ↓ [K+]
    • Gonflement du RE et gonflement cellulaire, perte des microvillosités, formation de “bulles” en surface
    b. ↑ glycolyse anaérobique :
    • Épuisement des réserves de glycogène
    • Accumulation d’acide lactique → ↓pH intracellulaire
    c. Détachement des ribosomes → dissociation de polysomes en monosomes → ↓ synthèse des protéines
    • ↑ ROS → Dommage cellulaire lorsque le flot sanguin est rétabli (reperfusion injury)
66
Q

Si l’apport en oxygène est restauré, toutes ces perturbations sont réversibles. Si l’ischémie persiste, des lésions irréversibles et de la nécrose s’ensuivent. Nommes-les

A

Gonflement important des mitochondries et des lysosomes, et dommage membranaire sérieux

Développement de larges masses floculantes et amorphes dans la matrice mitochondriale

Entrée massive de calcium dans la cellule

Mort par nécrose (+++) ou apoptose :
• Composants de la cellule sont progressivement dégradés
• Perte d’enzymes dans l’espace extracellulaire et entrée de macromolécules extracellulaires de l’espace
interstitiel dans la cellule mourante

Les cellules mortes sont remplacées par des masses de phospholipides (figures de myéline).

Les masses peuvent être phagocytées par les leucocytes ou dégradées en fatty acid.

Calcification possible des fatty acid

67
Q

Décrire les étapes d’une ischémie du myocarde

A
  1. Arrêt du fonctionnement cellulaire (arrêt de la contraction) du myocarde (< 1 min) : gonflement des cardiomyocytes
  2. Mort cellulaire après 30-40 minutes correspond au point d’irréversibilité de l’état lésionnel → Lésion irréversible.
  3. Enzymes cytoplasmiques sont relâchées des cellules nécrotiques (en raison de la membrane anormalement
    perméable) et entrent dans la circulation sanguine (4-6 heures) :
    • Ces enzymes peuvent être détectées dans le sang 2h après le début de la mort cellulaire. (On pense ici à la
    troponine cardiaque ou la CK-MB)
  4. Nécrose (8-12 heures)
    • Il est à noter toutefois qu’une constatation microscopique caractérisant sans équivoque la mort cellulaire (nécrose) ne pourra être visible que 4h à 12h suite à une ischémie totale (on parlera de wavy myocytes, soit des myocytes séparés par l’œdème interstitiel).
68
Q

Quelle est la conséquence d’une reperfusion après l’ischémie?

A

Dans certaines circonstances, si les lésions dans le tissu ischémique sont encore réversibles (les cellules sont viables à cet instant), la reperfusion du tissu aggrave et accélère les lésions, entraînant la mort de ces cellules.

o Conséquence : les tissus peuvent subir une perte de cellules en plus de celles lésées irréversiblement à la fin de l’ischémie.

o Il existe donc un paradoxe: alors que le manque d’O2 conduit à la nécrose ischémique, un apport soudain d’O2 à la cellule qui en a été privée ne guérit pas la lésion, mais déclenche plutôt une cascade d’évènements pathologiques qui aggravent les lésions.

À noter : Le phénomène de reperfusion après l’ischémie contribue aux dommages tissulaires durant un infarctus du myocarde ou cérébral.

69
Q

L’influx sanguin lors de la reperfusion après ischémie mène à une inflammation importante. Comment?

A

↑ flot sanguin ⇒ ↑ afflux de leucocytes et ↑ protéines plasmatiques
• Production de cytokines et ↑ de l’expression des molécules d’adhésion par les cellules parenchymateuses et endothéliales hypoxiques.

70
Q

Par quoi est produit les radicaux libres ROS durant la réoxygénation?

A

Par les cellules parenchymateuses/endothéliales et les leucocytes infiltrants.

71
Q

Décrire le processus de la production de ROS.

Pourquoi il y a une augmentation de ROS?

Quelle en est la conséquence?

A

En augmentant l’apport en oxygène, la production de ROS augmente considérablement (les
lésions mitochondriales entraînent une réduction incomplète de l’oxygène). Peut aussi résulter de l’action des oxydases des leucocytes, des cellules endothéliales ou des cellules parenchymateuses.
• Aussi, les mécanismes de défense antioxydants sont compromis par l’ischémie → accumulation de radicaux
libres.
• Les radicaux libres créés et accumulés suite au manque d’O2 sortent de la cellule, entrent dans la circulation,
vont dans les tissus voisins et créent des lésions dans les tissus voisins. Les radicaux libres induisent, à leur contact, la production d’autres nouveaux radicaux libres (réaction en chaîne ; autocatalytique).

72
Q

Quels dommages provoquent les ROS aux cellules?

A 
o Radiations
o Ischemia reperfusion
o Vieillissement cellulaire
o Activité phagocytaire
o Réaction inflammatoire (NAPDH-oxydase) qui altère les tissus 
o NO (oxyde nitrique)
73
Q

Comment se fait l’activation du complément C et qu’est-ce que cela génère?

A
  • Quand le flot sanguin est rétabli, les protéines du complément peuvent adhérer aux tissus lésés ou aux anticorps à leur surface.
  • L’activation ultérieure du complément génère des sous-produits qui ↑ les dommages et ↑ l’inflammation.
74
Q

Décrire l’athérosclérose

Quelles sont les complications?

A

• Maladie de l’intima des vaisseaux artériels :
o Lésions de l’endothélium vasculaire → Inflammation chronique et réparation → Accumulation de lipides, remaniements fibreux, dépôts calciques → plaque d’athérome

• Complications
o Sténose et obstruction → angine et infarctus
o Affaiblissement des parois → anévrisme, dissection et rupture de paroi
o Rupture de plaque → thrombose, embolie

75
Q

Décrire l’angine

Quels sont les types?

A

ANGINE / ANGOR
Débalancement entre les besoins cellulaires et l’apport disponible (perfusion) → ischémie – hypoxie transitoire → lésions cellulaires réversibles
• L’angine de poitrine (ou angor) est une souffrance cardiaque qui résulte d’un débalancement entre les besoins cardiaques et l’apport disponible (perfusion).
o Souvent dû à une sténose coronarienne athérosclérotique (chronique) significative (> 70%) en contexte d’effort / stress (augmentation des besoins cardiaques).
o Provoque une ischémie transitoire des myocytes, sans nécrose (lésions cellulaires réversibles).
o Cause une douleur rétrosternale réversible, par exemple au repos ou après la prise de médication (nitro).

• Types :
o Angine des membres inférieurs
o Angine mésentérique (ou abdominale)

76
Q

Décrire angine au niveau des membres inférieurs – claudication intermittente

A

• Apparait à l’effort, diminue au repos
• Pathogenèse : Athérosclérose des membres inférieurs (MI) à l’effort → demande en O2 > apport en O2 → ischémie
des MI → métabolisme anaérobique musculaire → accumulation d’acide lactique → douleur
• Sx : lourdeur au mollet, douleur

77
Q

Décrire la nécrose

A

Définition : Mort cellulaire associée à des dommages sévères aux membranes et à un relâchement du contenu cellulaire menant à une dissolution de la cellule

  • Cause une réaction de l’hôte, souvent inflammatoire (inflammation causée par la relâche de substances par les cellules mortes et servant à éliminer les cellules mortes et à débuter le processus de réparation).
  • La nécrose est toujours pathologique et cause souvent de l’inflammation (servant à éliminer les cellules mortes et à débuter le processus de réparation).
  • Les enzymes lysosomiales (de la cellule qui meurt elle-même et des leucocytes) entrent dans le cytoplasme, digèrent la cellule et dénaturent les protéines. Le contenu de la cellule en sort et c’est alors la nécrose.
78
Q

Quels sont les 2 processus chimiques en compétition dans la nécrose?

A

La digestion enzymatique cellulaire : les enzymes dérivent des lysosomes de la cellule mourante et des lysosomes des leucocytes faisant partie de la réponse inflammatoire.

La dénaturation des protéines

79
Q

Décrire la différence entre la nécrose et l’autolyse

A

La nécrose est l’ensemble des altérations morphologiques qui correspondent à la mort de la cellule au sein d’un
tissu vivant.

L’autolyse est un processus par lequel les enzymes lysosomiales de la cellule digèrent les cellules ; il s’agit d’un des mécanismes par lequel la mort cellulaire aboutit aux altérations appelées « nécrose ». Ce mécanisme de l’autolyse
est particulièrement impliqué dans les modifications des tissus en post-mortem ; les modifications morphologiques
qui en résultent ne correspondent pas à la nécrose, puisque le tissu est dévitalisé ; certains pathologistes utilisent le terme “effet d’autolyse”.

L’hétérolyse : Lorsque la nécrose (digestion enzymatique) résulte des enzymes provenant des lysosomes de leucocytes immigrants.

80
Q

Résumé des caractéristiques d’une cellule nécrotique

A
  • Agrégats des protéines dénaturées
  • Éosinophilie augmentée en périphérie
  • Apparence vitreuse et homogène
  • Figures de myéline
  • Vacuolisation des mitochondries avec agrégations amorphes
  • Gonflement des lysosomes
  • Membranes discontinues (plasmique, mitochondriale et lysosomiale)
  • Déversement du contenu cellulaire
  • Changements nucléaires : pycnose, caryorexie ou caryolyse
81
Q

Quels sont les changements cytoplasmiques occasionnés par la nécrose?

A

• Agrégats de protéines dénaturées (fluffy material)
• ↑ éosinophiles en périphérie
o Par coloration à H&E :
▪ Normalement: cytoplasme est plus bleuté et basophile (dû à la présence d’ARN dans le cytoplasme)
▪ Nécrose : Il y a ↓ d’ARN cytoplasmique et ↑ des protéines cytoplasmiques dénaturées qui se lient à
l’éosine → Cytoplasme devient plus éosinophile et plus rouge.
• Apparence vitreuse et homogène (due à la perte de glycogène)
• Figures de myéline = masse de phospholipides verticillées dérivées de la membranes endommagées (plus présentes lors de la nécrose que lors de reversible injury)
o Remplace peu à peu la cellule morte
o Elles seront : phagocytées par d’autres cellules, dégradées en acides gras (qui peuvent se calcifier).
• Dilatation importante (vacuolisation) des mitochondries et agrégations amorphes
• Gonflement des lysosomes

82
Q

Caractérises les membranes (plasmique, mitochondriale et lysosomiale) lors de la nécrose.

Quelles entités sont responsables de ce changement?

A

Les membranes sont discontinues

• Enzymes lysosomiales se déversent dans le cytoplasme et digèrent la cellule et la membrane plasmique → Déversement du contenu cellulaire → Réaction inflammatoire.
o Les enzymes proviennent de cellules mourantes et de leucocytes de la réaction inflammatoire.

83
Q

Durant la nécrose, quels sont les 3 changements subis par le noyau?

A
  1. Pycnose : Condensation de l’ADN/noyau; agglutination des amas chromatiniens contre la membrane nucléaire ;
    ↑ basophilie (↓ pH)
  2. Caryorrhexie : Dissolution nucléaire avec perte des affinités tinctoriales (fragmentation)
  3. Caryolyse : Fragmentation de la masse nucléaire : Destruction de l’ADN par la DNase → ↓ basophilie (↑ pH). Il ne
    reste que des “fantômes de cellules” sans noyau ni membrane où tout est gonflé et libéré.
84
Q

Quel est le destin d’une cellule nécrosée?

A

Peut survivre un certain temps ou être digérée par des enzymes, puis remplacée par des « myelin figures ». Les figures de myéline sont ensuite phagocytées ou dégradées en acides gras (AG). → Liaison AG-sels calciques ⇒ calcification cellulaire.

85
Q

Nommer les types de nécrose (6)

A
  1. Nécrose de coagulation (ischémique)
  2. Nécrose de liquéfaction
  3. Nécrose caséeuse
  4. Nécrose gangréneuse
  5. Stéatonécrose (Adiponécrose)
  6. Nécrose fibrinoïde
86
Q

Décrire nécrose de coagulation (ischémique)

A
  • Souvent causée par une diminution du flot sanguin (ischémie).
  • Caractéristique des infarctus dans un organe solide (nécrose ischémique), sauf au cerveau.

Caractéristiques :
• L’architecture tissulaire est préservée pour quelques jours.
• Texture ferme
• Cytoplasme plus éosinophile (plus rosé)
• Fantômes de cellules visibles pendant plusieurs jours ; disparition des noyaux
• Protéines structurales (myofibrilles) dénaturées → Striations presque absentes
• Ultimement, infiltration de polynucléaires (neutrophiles), qui vont phagocyter les cellules nécrotiques (réaction inflammatoire)

87
Q

Décrire la nécrose de liquéfaction

A

• Caractéristique des abcès et d’infarctus hypoxique du SNC (cerveau)
• Causée par une infection bactérienne/fungique :
o Réaction inflammatoire → Leucocytes recrutés → Enzymes lysosomales digèrent les cellules mortes, ce qui liquéfie le tissu → Éventuellement, les cellules digérées sont phagocytées.
o Au final, la plaie contient du pus formant un liquide nécrotique crémeux jaunâtre (mélange de débris cellulaires et de leucocytes morts).

88
Q

Décrire la nécrose caséeuse

A

• Caractéristique de la tuberculose
• Intermédiaire entre la nécrose de coagulation et la nécrose de liquéfaction.
o La nécrose caséeuse combine en proportions bien balancées la dénaturation des protéines et leur digestion enzymatique. C’est pourquoi la morphologie de base des cellules du tissu est perdue, mais des débris coagulés persistent, chronique (Les cellules mortes sont désintégrées, mais incomplètement digérées, laissant des particules granulaires)

Caractéristiques :
Macro :
• Fromage de chèvre 🐐 (CASEUM)
• Friable
• Blanc-jaune
Micro :
• Perte totale de l’architecture du tissu
• Cellules lysées ou fragmentées, incomplètement digérées
• Contour des cellules impossible à discerner
• Cytoplasme rose à H&E
• Débris nécrosés amorphes éosinophiles souvent entourés d’un GRANULOME (bordure inflammatoire rosée formée de macrophages et lymphocytes T) = Inflammation chronique.

89
Q

Décrire la nécrose gangréneuse

A
  • Pas vraiment une forme spécifique de nécrose, c’est plus un terme utilisé en clinique.
  • S’applique généralement à un membre ayant subi une ischémie suivie d’une nécrose coagulante.

Caractéristiques :
• Atteint tous les tissus (os, peau, muscles, tissu adipeux) → Amputation
• Fantômes de cellules
• Gangrène mouillée (wet gangrene) : Quand s’ajoute une infection bactérienne, la nécrose devient liquéfiante dû à l’action des enzymes bactériennes et des leucocytes recrutés.

90
Q

Décrire la stéatonécrose

A

• Caractéristique de la pancréatite aigüe
• Nécrose du tissu adipeux :
o Résultat de la libération, dans les sécrétions du pancréas et dans la cavité péritonéale, des enzymes pancréatiques (lipases) qui détruisent les triglycérides en acides gras → Dépôts de calcium liés aux acides gras = Saponification

Caractéristiques : 
Macro :
• Liquéfaction des membranes des adipocytes
• Multiples points blanchâtres
Micro :
• Contour des adipocytes préservé
• Dépôts de calcium (basophile)
• Réaction inflammatoire
• Le cytoplasme se transforme en une masse rose amorphe.
91
Q

Décrire la nécrose fibrinoïde

A
  • Caractéristique de la vasculite et polyarthrite nodosa.
  • Nécrose spécifique aux parois des vaisseaux suite aux dépôts de complexes immuns Ag-Ac d’une réaction immunitaire.
  • Visible seulement au microscope optique (micro, pas macro)

Caractéristiques :
Micro :
• Rose fluo à l’H&É (éosinophile ++)
• Dépôts de fibrine combinés à des complexes Ag-Ac dans les parois = dépôts fibrin-like

Pathologie et immunologie (21 decks)

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