APP 1 (objectifs 3,4,5) Flashcards
Que sont les radicaux libres?
Comment est leur stabilité?
Espèce chimique qui possède un seul électron non apparié (unpaired), c’est-à-dire qu’un électron de valence est en trop par rapport au nombre de protons
Très instables: réagissent facilement avec des molécules inorganiques et organiques. Lorsque générés dans les cellules, ils attaquent les protéines, l’ADN, l’ARN et les lipides, peuvent se dégrader spontanément.
Les radicaux libres initient des réactions autocatalytiques.
Qu’est-ce que cela signifie?
Les molécules qu’ils attaquent deviennent elles-mêmes des radicaux libres
Propagent la chaîne de dommage.
Que sont les ROS?
Reactive oxygen species
Radicaux libres dérivés de l’oxygène
Vrai ou faux: Les ROS sont toujours pathologiques
Faux.
Ils sont impliqués dans plusieurs voies de signalisation cellulaires (donc dans plusieurs réactions physiologiques) en concentrations faibles
Les ROS sont produits normalement, mais afin d’éviter leurs effets délétères, leur concentration intracellulaire est étroitement régulée dans les cellules saines.
Qu’est-ce que le stress oxydatif?
Nommez des pathologiques qui l’impliquent.
Fait référence aux anomalies cellulaires induites par les ROS (reactive oxygen species), qui font partie du groupe de molécules des radicaux libres.
Lésions cellulaires, cancer, vieillissement (pas pathologie), maladies dégénératives
Quelles peuvent être les circonstances des lésions causées par les radicaux libres?
- Lors d’injures chimiques ou de rayonnement (irradiation)
- Hypoxie
- Vieillissement cellulaire
- Inflammation cellulaire ou lors du phénomène d’ischémie-reperfusion
Note: Dans toutes ces circonstances, la mort cellulaire peut être par nécrose, apoptose ou un mixte (nécroptose)
Quand peuvent être générés des radicaux libres?
- Réactions d’oxydoréduction
- Absorption d’énergie radiante (UV, rayons X): radiation hydrolyse eau en ion hydroxyl + hydrogène
- Inflammation
- Métabolisme enzymatique de médicaments ou de produits chimiques exogènes: génère radicaux libres qui ne sont pas des ROS, mais effets similaires
- Métaux de transition (fer, cuivre)
- Oxyde nitrique (NO)
- Reperfusion d’un myocarde ischémique après la thrombolyse
- Thérapie O2 sous pression
Quelle est la réaction d’oxydoréduction normale?
La réaction normale est la réduction dans la
mitochondrie d’une molécule d’oxygène afin de générer de l’eau. C’est possible grâce à l’addition de 4 électrons.
Cette réaction est imparfaite et de petites quantités d’intermédiaires toxiques sont temporairement produits lorsque l’oxygène n’est que partiellement réduite
Rappel: La réduction c’est quand on rajoute un électron (réduit la charge qui devient plus négative)
Quelles sont les intermédiaires toxiques temporairement produits pendant la réaction de réduction d’oxygène en eau?
-Anion superoxyde O–
▪ Peut se convertir spontanément en H2O2 ou avec l’enzyme SOD (superoxide dismutase)
-Peroxyde d’hydrogène H2O2
▪ Plus stable que O–
▪ Peut traverser les membranes biologiques
▪ Réactions de Fenton: conversion en ion hydroxyl en présence de métaux, comme Fe2+
-Ions hydroxyl OH
▪ Très réactif
Ou sont produits les ROS durant l’inflammation et dans quel but?
Nommez le processus.
Production de ROS dans les leucocytes
(majoritairement neutrophiles et macrophages) durant l’inflammation
Les ROS sont produits dans le but d’être utilisé comme arme pour détruire les microbes et les autres substances
Générés par le processus respiratory burst
Comment des métaux de transition peuvent mener à la formation de radicaux libres?
Donnent ou acceptent des électrons libres durant des réactions intracellulaires et catalysent la formation de radicaux libre
Comment l’oxyde nitrique (NO) mène à la formation de radicaux libres?
L’oxyde nitrique est le médiateur généré par les cellules
endothéliales, macrophages, neurones et autres cellules
Formation de radicaux libres: rx avec O2- ce qui mène à la formation du peroxynitrite (ONOO-) qui est très réactif
Nommez des exemples de mécanismes supprimant les radicaux libres et minimisant les dommages.
- Antioxydants (vitamines E, A, C et beta-carotène): : bloquent l’initiation de la formation des radicaux libres ou les inactivent
- Diminution de la concentration de fer et de cuivre : Niveaux minimisés par la liaison à des protéines de stockage et de transport (transferrine, ferritine, lactoferrine, ceruloplasmine), empêchant ainsi la formation de ROS
- Série d’actions enzymatiques :
- Catalase (un des plus actifs) : présent dans les péroxysomes et décompose H2O2 en H2O
- Superoxyde dismutases (SODs) : convertit O– en H2O2
- Glutathione (GSH) peroxydase : convertit H2O2 en H2O
Quels sont les effets pathologiques des ROS?
• Peroxydation (ils volent des électrons) des lipides membranaires :
o Dommage aux membranes (tant la membrane plasmatique que celle des organelles peuvent être affectées)
o Interaction entre les lipides et les ROS mène à la formation de peroxydes
o Les peroxydes sont également réactifs et induisent des réactions autocatalytiques.
• Modifications oxydatives des protéines :
o Plus grande dégradation ou perte de l’activité enzymatique
o Repliement anormal des protéines endommagées
o Fragmentation en polypeptides
• Oxydation de l’ADN → Coupures dans l’ADN simple-brin du noyau et des mitochondries (mutations)
Vrai ou faux: La majorité de l’eau corporel est intracellulaire
Vrai
Qu’est-ce qu’un oedème?
Qu’est-ce qu’une effusion?
Oedème: Accumulation de fluide interstitiel dans les tissus ou les cavités en réponse à un mouvement d’eau dans l’espace interstitiel.
Effusion: Collection de fluide extravasculaire dans une cavité
Ou se situent:
- hydrothorax?
- hydropericardium?
- ascite/ hydropéritoneum?
Hydrothorax: cavité pleurale
Hydropericardium: cavité péricardiale)
Ascite/hydroperitoneum: cavité péritonéale
Qu’est-ce qu’un anasarque?
Anasarque : Œdème sévère, généralisé, marqué par un suint important des tissus sous-cutanés et une accumulation de liquides dans les cavités
Définir les termes suivants:
- Transudat
- Exsudat
Transudat : Fluide pauvre en protéines retrouvé, causé par : ↑ pression hydrostatique ou ↓ pression du colloïde
osmotique
Exsudat : Fluide riche en protéines résultant de l’augmentation de la perméabilité vasculaire lors de l’inflammation
Quelles sont les deux pressions qu’on cherche à équilibrer dans nos vaisseaux?
Pression hydrostatique vasculaire et pression osmotique (protéines plasmatiques)
Décrire les pressions hydrostatiques et oncotiques:
- À l’extrémité artérielle
- À l’extrémité veineuse
Extrémité artérielle : Pression hydrostatique est positive, donc le sang sort des vaisseaux vers le milieu interstitiel.
Extrémité veineuse : Pression oncotique > pression
hydrostatique vasculaire et le sang est réabsorbé au niveau vasculaire.
P.S: l’extrémité artérielle est dans les tissus là ou on le sang va donner les nutriments qu’il contient (ex: dans la jambe), l’extrémité veineuse va être proche de l’oreillette droite parce que c’est la “fin” du parcours et c’est là que le sang va être réabsorbé
Que se passe-t-il si une partie de plasma n’est pas réabsorbée par le système veineux?
Système lymphatique va drainer, retour dans le sang par veine sous-clavière gauche via le canal thoracique
Si capacité de drainage lymphatique excédée, oedème!!!
Quelles sont les causes d’oedème?
- Pression hydrostatique élevée
- Pression osmotique basse
- Obstruction lymphatique
- Rétention de sodium
- Inflammation
Qu’est-ce qui peut causer une augmentation de la pression hydrostatique?
Distinguez causes locales et systémiques
Causée par : Problème de retour veineux (majoritairement)
Local: thrombose veineuse, obstruction des vaisseaux par pression ou immobilité des membres inférieurs (COMME DANS APP REPOS), ça cause un œdème local
Systémique: IC chronique, insuffisance rénale ou hépatique, œdème systémique
Insuffisance cardiaque chronique (expliqué plus loin)
Quels sont les différents mécanismes d’une insuffisance cardiaque chronique?
Quels sont les “traitements”?
Mécanisme 1: ↓ débit cardiaque → congestion systémique veineuse (rétention de fluide) → ↑ pression hydrostatique veineuse → œdème
Mécanisme 2: ↓ débit cardiaque → hypoperfusion rénale → activation du système RAA (rénine, angiotensine, aldostérone) → rétention hydrosodée → œdème = Cercle vicieux
But normal du corps : Augmenter le remplissage cardiaque et la fraction d’éjection pour augmenter la
perfusion rénale. Or, impossible en IC chronique.
Coeur ne peut pas augmenter son débit cardiaque pour compenser pour l’augmentation de volume.
Traitement: Améliorer le débit cardiaque ou diminuer la rétention rénale d’eau (ex : alimentation moins salée,
diurétiques, anti-aldostérone)
Qu’est-ce qui cause une diminution de la pression oncotique plasmatique? Donnez des exemples.
Causée par : ↓ niveaux d’albumine (normale = 50% des protéines totales) → perte de fluide de la circulation
Exemples:
-Syndrome néphrotique : capillaires glomérulaires endommagés → perte de protéines plasmatiques dans
l’urine → diminution de la pression oncotique → œdème systémique
-Cirrhose ou malnutrition : ↓ synthèse d’albumine par le foie
-Apport protéique insuffisant : ↓ synthèse d’albumine
Quelles sont les conséquences d’une diminution de la pression osmotique?
-Déséquilibre dans les échanges liquidiens capillaires → œdème
- ↓ volume intravasculaire → hypoperfusion rénale → activation du système RAA → hypersécrétion
d’aldostérone secondaire (hyperaldostéronisme) → rétention hydrosodée → œdème
Si le problème n’est pas réglé, il y a un cercle vicieux, car la concentration plasmatique d’albumine est toujours basse
Qu’est-ce qui peut causer une obstruction lymphatique?
-Néoplasie ou inflammation: → obstruction locale (mauvais drainage du liquide) → lymphoedème
- Elephantiasis : fibrose des vaisseaux et nœuds lymphatiques inguinaux due à une infection parasitaire
(filariasis) → œdème massif des organes génitaux et des membres inférieurs
-Peau d’orange : obstruction des lymphatiques superficiels du sein par un cancer → œdème localisé du sein autour des vaisseaux lymphatiques superficiels bloqués
=Complication d’un traitement (ex : tx du cancer du sein) : résection ou irradiation des ganglions/lymphatiques
→ disruption ou blocage ganglionnaire axillaire → lymphoedème du bras
Qu’est-ce qui peut causer une rétention hydrosodée?
↑ pression hydrostatique et ↓ pression oncotique plasmatique
Ex: Glomérulonéphrite post-streptococcique et insuffisance rénale aiguë (IRA)
Comment se présente cliniquement l’oedème au niveau du tissu sous-cutané?
- S’accumule dans les parties du corps les plus éloignées du cœur (où la pression hydrostatique est la plus élevée)
- Dans la plupart des cas, la distribution de l’œdème est influencée par la gravité : œdème dépendant.
- Pitting edema (œdème à godet) : Si on fait une pression avec son doigt sur l’œdème, il y a formation d’une dépression par déplacement du liquide interstitiel.
- Peut entraver une guérison de plaies ou d’infections.
- Signe potentiel de problème cardiaque ou rénal
- Œdème des tissus conjonctifs lâches (paupières) : œdème périorbital, causé par un syndrome néphrotique/dysfonction rénale
Comment se présente cliniquement un oedème des poumons?
- Le fluide s’accumulant est un mixte d’air, d’œdème et de globules rouges extravasés.
- S’accumule dans les septa alvéolaires autour des capillaires et perturbe la diffusion d’oxygène.
- Crée un environnement favorable aux infections bactériennes.
- ex : surtout insuffisance cardiaque gauche, mais aussi ARDS (acute respiratory distress syndrome), infection pulmonaire, IR
Pourquoi une insuffisance cardiaque gauche causerait un oedème dans les poumons?
Le sang va partir du coeur gauche dans la circulation systémique, après il va y avoir les échanges dans les capillaires et on se rend dans le système veineux.
Puisque le coeur gauche ne pompe pas bien, il y a une accumulation dans le système veineux (augmentation de la pression hydrostatique, diminution de la pression osmotique) ce qui favorise l’oedème.
Ce sang la va aller tranquillement dans le coeur droit et c’est ce sang qui va aller dans les artères pulmonaires.
Donc c’est pour ça qu’un problème dans le coeur gauche va causer des problèmes aux poumons!
Quels sont les différents types d’oedèmes du cerveau et quelles sont leurs causes possibles?
Comment se présente cliniquement un oedème du cerveau?
Types: Localisé (causes : abcès, tumeur) ou généralisé (↓ sillons, œdème des gyri)
Œdème cérébral → si sévère → ↑ pression intracrânienne→ hernie cérébrale dans
foramen magnum → compression de la vascularisation du tronc cérébral → détresse respiratoire (ou atteinte d’autres fonctions vitales) → mort
Qu’est-ce qu’une hyperémie et une congestion?
Accumulation de sang dans une partie du corps ou un organe
par contre métabolisme différents!
Répondre pour hyperémie et congestion:
Processus passif ou actif?
Hyperémie: actif
Congestion: passif
Quels sont les mécanismes
- Hyperémie?
- Congestion?
Hyperémie: Flux sanguin entrant augmenté
Dilatation artériolaire → ↑ flot sanguin
Congestion: Flot sortant diminué (sang veineux)
Cause : systémique ou locale
Est-ce que l’accumulation de sang est oxygéné ou désoxygéné?
- Hyperémie?
- Congestion?
- Hyperémie: oxygéné
- Congestion: désoxygéné
Donnez des exemples de situations d’hyperémie.
Inflammation
Muscle squelettique en action (sport)
Donnez des exemples de situations de congestion.
Systémique : Insuffisance cardiaque
Locale : Obstruction veineuse isolée
Quelles sont les conséquences d’une congestion chronique?
• Hypoperfusion et hypoxie → mort cellulaire
parenchymateuse et fibrose tissulaire secondaire → rupture de capillaires
• Pression intravasculaire élevée → œdème et
rupture des capillaires → hémorragies locales
Comment se présentent une congestion de façon macroscopique?
Tissus suintent de sang
Comment se présente une congestion pulmonaire au niveau microscopique
- Aigue?
- Chronique?
Aigue: • Capillaires alvéolaires engorgés de sang
• Œdème du septum alvéolaire et hémorragies intra-alvéolaires (degré variable)
Chronique: • Septum épaissi et fibrosé
• Contenu de l’espace alvéolaire : beaucoup de macrophages contenant de l’hémosidérine (signe de phagocytose de GR)
Comment se présente une congestion hépatique au niveau microscopique
- Aigue?
- Chronique?
Aigue: • Veine centrale et sinusoïdes dilatés de sang
• Nécrose des hépatocytes centrolobulaire possible
(ischémie → nécrose)
*Hépatocytes périportaux : moins touchés/affectés par
l’hypoxie, car mieux oxygénés (plus près des artérioles)
que les centrolobulaires, mais peuvent subir des
changements lipidiques réversibles.
Chronique:
Macroscopique :
• Les régions centrolobulaires sont brun-rouge et
accusant une légère dépression due à la mort cellulaire
et sont accentuées à côté des régions du foie bronzées non-congestionnées : nutmeg liver
Microscopique:
• Nécrose des hépatocytes centrolobulaires
• Hémorragie
• Macrophages contenant de l’hémosidérine
Vrai ou faux: une insuffisance cardiaque peut causer une fibrose hépatique
Vrai
Vrai ou faux: Un choc peut engendrer une nécrose centrolobulaire
Vrai
C’est la dernière région à recevoir du sang
Peut engendrer nécrose par hypoperfusion
hépatique, et ce, sans avoir besoin d’avoir une congestion
Qu’est-ce que l’hémostase?
Processus normal maintenant le sang dans un état fluide dans les vaisseaux sanguins, tout en permettant la formation rapide d’un caillot hémostatique au site d’une lésion vasculaire.
Qu’est-ce qu’une thrombose?
Formation de caillot (thrombus) à l’intérieur d’un vaisseau sanguin intact.
L’hémostase et la thrombose nécessitent 3 composantes. Lesquelles?
- Paroi vasculaire (endothélium)
- Plaquettes
- Cascade de coagulation
Quelles sont les étapes de l’hémostase normale?
1) Vasoconstriction artériolaire
2) Hémostase primaire (formation du clou plaquettaire)
3) Hémostase secondaire (dépôt de fibrine)
4) Stabilisation et résorption du caillot
Décrire l’étape de la vasoconstriction artériolaire
- Lésion met tissu conjonctif sous-endothélial à nu (tissu très thrombogène)
- Brève période de vasoconstriction artériolaire (mécanismes réflexes neurogéniques augmentés par sécrétion locale de facteurs ex: endothéline pour que le sang passe par ailleurs)
Décrire l’étape d’hémostase primaire (clou plaquettaire).
- La matrice extracellulaire sous-endothéliale est exposée au facteur de von Willebrand (vWF) et au collagène, facilitent l’adhérence, l’activation de plaquettes
- plaquettes activées subissent changement de forme (ovale → sphère), libèrent granules de sécrétion (Ca++, ADP), stimule recrutement et agrégation, clou!!
Nommez un facteur et un complexe importants pour la coagulation
Complexe GpIIb-IIIa
Facteur de von Willebrand (vWF)
Décrire l’étape de l’hémostase secondaire (dépôt de fibrine)
libération du facteur tissulaire suite à lésion, se lie au facteur VII, déclenche cascade de coagulation, activation thrombine
Activation de la thrombine → activation du fibrinogène en
fibrine et recrutement d’autres plaquettes → thrombus
Décrire l’étape de la stabilisation et résorption du caillot.
fibrine polymérisée et l’agrégat plaquettaire
constituent un thrombus solide persistant qui
empêche toute hémorragie ultérieure.
mécanismes de contre-régulation activés pour limiter la formation du clou hémostatique au site de la lésion et éventuellement le résorber.
ex:
▪ Activateur tissulaire du plasminogène : t-PA
▪ Heparin-like molecule → inhibe la thrombine
Quel est le rôle de l’endothélium dans la régulation de l’hémostase?
Équilibre entre facteurs pro-thrombotiques et anti-thrombotiques, détermine s’il y a formation, propagation ou dissolution du thrombus.
Que favorise l’endothélium intact vs l’endothélium lors d’une lésion?
• Les cellules endothéliales intactes et non-activées :
o Favorisent la fibrinolyse.
o Inhibent l’adhésion plaquettaire et la coagulation (via plusieurs facteurs anticoagulants).
• Les cellules endothéliales activées par une lésion ou des cytokines inflammatoires :
o Favorisent les facteurs pro-procoagulants.
• L’endothélium peut être activé dans des traumas, lors d’infections, sous les forces hémodynamiques ou par des médiateurs pro-inflammatoires
Nommez les effets antiplaquettaires de l’endothélium.
Antiplaquettaire:
• empêche le contact avec le collagène et le vWF situés dans le sub-endothélium.
• produit facteurs empêchant la coagulation et l’agrégation plaquettaire, empêchant leur adhésion : o Prostacycline (PGI2), oxyde nitrique (NO) = effet vasodilatateur anti-agrégant o Adénosine diphosphatase (ADPase) = dégrade l’ADP, qui a un fort effet agrégateur des plaquettes
• Les cellules endothéliales lient la thrombine, qui est un autre agent puissant de l’agrégation
plaquettaire
Nommez les effets anticoagulants de l’endothélium.
Médiée par les facteurs exprimés sur la surface de l’endothélium :
• Heparin-like molecules (action indirecte) : lient et activent l’antithrombine III = inhibition indirecte de la thrombine et des facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa (1912 = 10-9-11-12)
• Thrombomoduline et le récepteur endothélial à la protéine C (REPC) (action indirecte) : se lient à la thrombine et la protéine C, respectivement. Lorsque liée, la thrombine perd son activité d’activation des facteurs de coagulation et vient plutôt cliver et activer la protéine C (protéine C = anticoagulant lorsque lié à son cofacteur protéine S, inhibe les facteurs Va
et VIIIa)
• TFPI (tissue factor pathway inhibitor) (action directe) : inhibe directement le complexe du facteur tissulaire-facteur VIIa.
o Requiert le cofacteur protéine S
Nommez les effets fibrinolytiques de l’endothélium.
Synthèse de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), une protéase clivant le plasminogène en plasmine, qui ensuite dégrade la fibrine pour dégrader le thrombus.
Nommez les effets activateurs de plaquettes de l’endothélium.
- La matrice extracellulaire contient le facteur de von Willebrand (vWF) initialement.
- La lésion met en contact les plaquettes et la matrice extracellulaire, et un de ses constituants, le vWF.
- Le vWF se lie au collagène et au Gp1b (glycoprotéine à la surface des plaquettes) → liaison des plaquettes à la matrice extracellulaire.
- Le vWF permet alors l’adhésion des plaquettes à la matrice extracellulaire des parois vasculaires lésées (comme une colle).
Nommez les effets procoagulants de l’endothélium.
• En réponse aux cytokines (TNF, IL-1) et aux endotoxines bactériennes, l’endothélium
activé synthétise le facteur tissulaire (principal activateur de la cascade de coagulation extrinsèque).
- Activation de la cascade de coagulation extrinsèque et diminution de l’expression de thrombomoduline.
- Aussi, l’endothélium lésé/activé lie les facteurs IXa et Xa, ce qui augmente leur fonction catalytique.
Nommez les effets anti-fibrolytiques de l’endothélium.
• Sécrétion d’inhibiteurs de l’activateur du plasminogène (PAIs), limitant la fibrinolyse et
favorisant la thrombose.
• Diminution de la production de t-PA.
Un autre nom pour les récepteurs de la thrombine?
Récepteurs activés par la protéase (PARs)
Quel est le rôle des plaquettes dans l’hémostase?
- Formation d’un clou plaquettaire scellant la lésion.
* Fournissent la surface pour recruter des facteurs de coagulations activés.
Sur quoi dépend la fonction des plaquettes?
- Récepteurs à glycoprotéines de la famille des intégrines
- Cytosquelette contractile
- 2 types de granules cytoplasmiques :
o Granules α : expriment la molécule d’adhésion P-sélectine sur leur membrane et contiennent le fibrinogène, la fibronectine, les facteurs V et VIII, le facteur PLT-4, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le transforming growth factor-β (TGT-β).
o Granules δ ou corps denses : contiennent l’ADP, l’ATP, le calcium ionisé, la sérotonine et l’épinéphrine.
Quelles sont les étapes de la formation du clou plaquettaire?
1) Adhésion plaquettaire
2) Changement de la conformation plaquettaire
3) Sécrétion du contenu des granules
4) Agrégation plaquettaire
Décrire l’étape de l’adhésion plaquettaire.
De quoi ça dépend? Quelles sont les étapes?
Dépend du vWF et du Gp1b (leur déficience = saignement).
• Dommage de l’endothélium → changement de conformation du vWF qui s’étend → liaison simultanée au Gp1b des plaquettes et au collagène de la matrice extracellulaire → adhésion des plaquettes à la matrice extracellulaire
Décrire l’étape du changement de conformation plaquettaire.
- Changement de conformation des plaquettes, qui permet d’augmenter leur surface de contact (disque → sphère).
- Altération du récepteur GpIIb/IIIa, qui augmente son affinité pour le fibrinogène.
- Translocation des phospholipides chargés négativement à la surface des plaquettes → lient le Ca2+ et favorisent l’assemblage des complexes des facteurs de coagulation.
Décrire l’étape de la sécrétion du contenu des granules.
Qu’est-ce qui active les plaquettes?
Qu’est-ce qui est libéré?
Qu’est-ce que la TxA2?
- Adhésion des plaquettes → dégranulation des plaquettes = Activation des plaquettes
- Activateurs des plaquettes : Thrombine et ADP
o Les granules δ relâchent :
▪ Ca2+ → active plusieurs facteurs de coagulation (voir ci-dessous)
▪ ADP → active les plaquettes non-activées autour
• Synthèse de thromboxane A2 (TxA2) par les plaquettes activées :
o La TxA2 est une prostaglandine activant les plaquettes autour et ayant un rôle d’activateur de l’agrégation
plaquettaire.
Note: simultanément au changement de conformation
Décrire l’étape de l’agrégation plaquettaire.
• Stimulée par l’interaction entre le fibrinogène et le récepteur GpIIb/IIIa sur les plaquettes adjacentes (permet de contrôler le saignement) : c’est le lien qui retient les plaquettes entre elles.
• Activation de cascade de coagulation → génération de thrombine → stabilisation du clou plaquettaire par 2
mécanismes :
o Active le récepteur sur la surface des plaquettaires, le protease-activated receptor (PAR), qui amplifie
l’agrégation plaquettaire avec l’ADP et la TxA2 (vasoconstriction).
▪ Contraction des plaquettes → masse irréversible de plaquettes → bouchon hémostatique secondaire
définitif
o Convertit le fibrinogène en fibrine → cimente le clou plaquettaire
o La thrombine amplifie l’inflammation en stimulant l’adhésion de neutrophiles et de monocytes et en
générant des fibrin split products chimiotactiques dans le clivage du fibrinogène.
o Le fibrinogène non-converti joue aussi un rôle : forme des ponts entre les plaquettes, ce qui favorise
l’agrégation.
- La P-sélectine des plaquettes et molécules d’adhésion de l’endothélium entraînent l’adhésion de leucocytes → contribue à la réponse inflammatoire accompagnant la thrombose.
- Il y a aussi des érythrocytes dans le bouchon hémostatique.
Quelles sont les interactions entre l’endothélium et les plaquettes (PGI2 et TxA2)?
• Balance entre les PGI2 de l’endothélium faisant de la vasodilatation, et les TxA2 des plaquettes activées faisant de la vasoconstriction.
o Si l’endothélium est intact, PGI2 > TxA2 : prévention de l’agrégation plaquettaire
o Si l’endothélium est lésé, ↓ PGI2 et ↑ TxA2 : stimulation de l’agrégation plaquettaire
Note: oxyde nitrique (NO) produit par l’endothélium agit aussi comme vasodilatateur et inhibe l’agrégation plaquettaire.
Quel est l’effet de l’aspirine (inhibiteur irréversible de la cyclooxygénase) sur TxA2 et sur la PGI2?
- Bloque la production de TxA2 par les plaquettes → réduit les risques de thrombose coronarienne (↓ agrégation plaquettaire)
- Inhibe également la production de PGI2 par l’endothélium, mais l’endothélium peut resynthétiser la cyclooxygénase et contrer le bloc.
Qu’est-ce que la cascade de coagulation?
Quel est son but?
Ou est-ce que ça se fait?
De quoi dépend la cascade?
Série d’activation d’enzymes via protéolyse d’une proenzyme en enzyme activée qui protolysera la prochaine enzyme.
But : Activation de la thrombine convertissant le fibrinogène en fibrine, un gel insoluble stabilisant le bouchon hémostatique secondaire.
o Polymérisation de fibrine stabilisée par l’activité du facteur XIIIa activé par la thrombine
La cascade se fait sur une surface de phospholipides de l’endothélium et de plaquettes
Dépend des ions de calcium.
EN RÉSUMÉ :
Substrat + enzyme ─ cofacteur → nouvelle enzyme active
Vers quoi convergent les voies intrinsèques et extrinsèques
Facteur X
Sur quelle réaction agit le coumadin?
Quels facteurs sont impliqués dans cette réaction?
Facteurs X, IX, VII, II (1972)
Leur habilité à lier le calcium nécessite l’annexation d’un groupement γ-carboxyl au résidu d’acide glutamique sur ces protéines. Cette réaction a besoin de la vitamine K comme cofacteur pour se produire. Les protéines S et C aussi auront besoin de vitamine K
Coumadin (warfarine) bloque cette rx.
Facteurs impliqués dans la voie intrinsèque?
Voie extrinsèque?
Et quand elles convergent?
Intrinsèque: XII, XIIa, XI, XIa, IX, IXa, VIII, VIIIa
Extrinsèque: VII, VIIa
Convergent: X, Xa, V, Va, II (prothrombine), IIa (thrombine), XIII, XIIIa, I (fibrinogène), Ia (fribrine)
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b6/Coagulation_full.svg (photo)
Que nécessite la coagulation intrinsèque?
Comment peut-on la mesurer?
Requiert l’exposition du facteur XII à la surface chargée négativement
Mesurée par le temps de thromboplastine partiel (PTT)
o Mesure l’activité de la voie intrinsèque en ajoutant des phospholipides et le facteur XII chargé négativement au plasma du patient, dans lequel on a ajouté du citrate de Na et du Ca2+.
o Observe le temps de formation du caillot de fibrine (n ≈ 28-35 s).
o Utilisé pour les traitements avec l’héparine comme anticoagulant.
o Les gens déficients en facteur XII auraient un état prothrombotique
Que nécessite la coagulation extrinsèque?
Comment peut-on la mesurer?
Requiert un déclencheur exogène, comme le facteur tissulaire → déclenché lors de lésions vasculaires.
Mesurée par le temps de prothrombine (PT)
o Mesure l’activité de la voie extrinsèque en ajoutant des phospholipides et le facteur tissulaire au plasma du patient, dans lequel on a ajouté du citrate de Na et du Ca2+.
o Observe le temps de formation du caillot de fibrine (n ≈ 11-13 s).
o Utilisé pour le traitement avec les antagonistes de la vitamine K (ex : warfarine), car le facteur VII est limitant et dépend de la vitamine K
Quels sont les effets de la thrombine?
• Se lie aux récepteurs PARs présents sur les plaquettes, l’endothélium, les monocytes et les lymphocytes T, médiant des réactions pro-inflammatoires.
• Conversion du fibrinogène en fibrine (activant les facteurs XI, V et VIII, XIII).
• Active l’agrégation plaquettaire par son activation de PARs.
• Effets anticoagulants : L’endothélium normal permet de changer l’activité de la thrombine pour un effet
anticoagulant.
• Active l’endothélium, qui répond en générant des molécules d’adhésion des leucocytes et des médiateurs fibrinolytiques (t-PA), vasoactifs (NO, PGI2) et des cytokines (PDGF).
• Active les leucocytes pour augmenter leur adhésion à l’épithélium maintenant activé.
Quels sont les moyens du corps de restreindre au site de lésion?
Anticoagulants naturels:
• Dilution
• L’activation enzymatique des phospholipides en surface est limitée.
• Inhibiteurs des facteurs de coagulation en circulation (ex : antithrombine III).
• Expression de la thrombomoduline par l’endothélium normal, qui lie la thrombine et la convertit en anticoagulant.
• Activation des voies fibrinolytique (plasmine).
Quel est le rôle des antithrombines?
À quoi se lie l’antithrombine III?
- Inhibent la thrombine et d’autres protéases sériques (facteurs IXa, Xa, XIa et XIIa).
- Antithrombine III : se lie avec le cofacteur “heparin-like molecules” sur les cellules endothéliales → héparine utilisée pour limiter les thromboses.
De quoi dépendent les protéines C et S?
Quel est leur rôle?
Dépendantes de la vitamine K.
Inactivent, par protéolyse, les facteurs Va et VIIIa.
Note: Protéine S agit comme cofacteur de la protéine C, qui elle est activée par la thrombomoduline
Qu’est-ce qui secrète le TFPI (tissue factor pathway inhibitor)?
Quel est son rôle?
Protéine sécrétée par les cellules endothéliales
Inactive le facteur Xa et le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa
Quel est le rôle de la cascade fibrinolytique?
Moduler la taille du caillot
Comment se fait la fibrinolyse?
Surtout via la plasmine, qui clive la fibrine et interfère avec sa polymérisation.
Résultat : produits de dégradation de la fibrine (PDF), des anticoagulants faibles
Vous recevez les résultats d’examen de votre patient. Vous constatez des niveaux élevés de PDF (produits de dégradation de fibrine) surtout des D-dimères dérivant de la fibrine.
Quel diagnostic pourriez-vous poser?
État thrombotique anormal
ex: CIVD, thrombose veineuse profonde, thromboembolie pulmonaire
Comment se forme la plasmine?
Formation de plasmine à partir du plasminogène par une voie dépendante du facteur XII ou des activateurs du
plasminogène.
Tissue-type plasminogen activator (t-PA) : important, synthétisé par les cellules endothéliales (plus actif si attaché à la fibrine → confine son activité fibrinolytique aux sites de thrombose récents)
Urokinase-like plasminogen activator (u-PA) : active la plasmine, surtout en
phase liquide
Steptokinase bactérienne : utilisée en clinique pour la thrombolyse dans
certains problèmes thrombotiques.
Pourquoi la synthèse de plasmine est très régulée?
Expliquez cette régulation.
Prévenir l’excès de lyse du thrombus par la plasmine.
Formation rapide de complexe entre la plasmine libre et l’α2-antiplasmine → inactive la plasmine.
C’est régulé par les cellules endothéliales via la libération de plasminogen activator inhibitors (PAIs) → bloque la fibrinolyse → effet procoagulant
- Libération de PAIs augmentée par les cytokines inflammatoires → contribue probablement à la
thrombose intravasculaire accompagnant les états inflammatoires sévères.
Qu’est-ce que la triade de Virchow?
Trois phénomènes mènent à la formation anormale de thrombus dans le sang :
1) Lésion (dysfonction) endothéliale
2) Stase sanguine ou flot sanguin turbulent
3) Hypercoagulabilité (altération dans les voies de coagulation prédisposant les personnes affectées à la thrombose)
Décrire la lésion endothéliale.
Ou ça se produit souvent?
Causes principales de lésion?
Causes de dysfonctionnement endothéliale?
Quel est le mécanisme?
Décrire les effets procoagulants et anti-fibrinolytiques possibles.
- Cause importante de thrombus du coeur et des artères.
- Causes principales de lésion : infarctus du myocarde (ischémie), athérosclérose (rupture de plaque), dommages vasculaires traumatiques ou inflammatoires
• Causes de dysfonction/lésions endothéliales : HTA, tabac, flot turbulent, produits bactériens (endotoxines),
radiations, anomalies métaboliques
• Lésion endothéliale → exposition à la matrice extracellulaire, libération de facteurs tissulaires, ↓ PGI2,
↓ activateurs du plasminogène
• Le dénudement ou la perturbation n’est pas obligatoire au développement de thrombus. → Le déséquilibre dans la balance PGI2/TxA2 suffit.
Changements procoagulants et anti-fibrinolytiques :
• Diminution de l’expression de la thrombomoduline (modulateur clé de la thrombine).
o La thrombine activera les plaquettes et augmentera l’état inflammatoire (via PAR).
• Diminution de l’expression de la protéine C et du TFPI.
• Les cellules endothéliales activées sécrètent plus de PAI, ce qui diminue l’expression de t-PA et diminue la fibrinolyse.
Quel est l’effet global de la stase et de la turbulence dans le flot sanguin?
- Augmente l’activation des cellules endothéliales et l’activité procoagulante.
- La stase augmente la possibilité de contact des plaquettes et leucocytes avec l’endothélium.
- La stase ralentit le flot de vidanges (washout) des facteurs de coagulation activés et diminue l’arrivée des facteurs anticoagulants
Quels sont les effets spécifiques d’une turbulence sanguine?
Qu’est-ce que pourrait en causer?
• Contribue à la thrombose artérielle et cardiaque en causant des dommages à l’endothélium et en formant des
contre-courants et poches de stagnation sanguine.
• Peut être causée par des plaques d’athérome.
Quelles sont les conséquences d’une stagnation sanguine?
Qu’est-ce qui cause un thrombus par stagnation?
• Entraîne surtout des thrombus veineux.
• Causes de thrombus par stagnation :
o Anévrysmes (dilatation aortique/artérielle anormale) → stagnation → ↑ risques de thrombose murale
o Infarctus → myocarde non contractile → remodelage ventriculaire favorisant un anévrysme et la stagnation
→ ↑ risques de thrombose murale
o Sténose de la valve mitrale → dilatation de l’oreillette gauche → stagnation
o Syndromes d’hyperviscosité → ↑ résistance au flot → stagnation dans les petits vaisseaux
o Anémie falciforme → occlusion vasculaire → stagnation → ↑ risques de thrombose
Vrai ou faux: L’hypercoagulabilité est un facteur de risque de thrombose artérielle.
Faux.
Thrombose veineuse
Nommez des facteurs primaires (génétiques) pouvant causer l’hypercoagulabilité.
• Facteurs les plus communs :
o Mutations du facteur V → résistance à la protéine C → perte de mécanismes anticoagulants
o Mutation de la prothrombine dans la région 3’ non transcrite → augmentation de sa transcription
o Niveaux élevés des facteurs VIII, IX, XI ou du fibrinogène
o Taux d’homocystéine élevé : contribue aux thromboses artérielles/veineuses et au développement d’athérosclérose
• Facteurs plus rares :
o Déficiences en anticoagulants (antithrombine III, protéines C et S) → thrombose veineuse et thromboembolie
• Très rares :
o Défauts de la fibrinolyse
o Taux d’homocystéine élevé par mutation homozygote, qui rend la cystathione β-synthétase déficiente : contribue aux thromboses artérielles/veineuses et au développement d’athérosclérose.
• À prendre en considération chez les patients < 50 ans, même si d’autres facteurs de risque sont présents
Nommez des facteurs secondaires (acquis) causant l’hypercoagulabilité.
• Facteurs les plus importants :
o Stagnation du sang
o Lésions vasculaires
• Causes avec un risque ÉLEVÉ de thrombose :
o Immobilisation et repos au lit prolongé
o Infarctus du myocarde
o Fibrillation auriculaire (FA)
o Dommages tissulaires (problèmes en chirurgie, fracture, brûlure)
o Cancers disséminés (paranéoplasie) → libération de produits procoagulants par la tumeur
o Valves cardiaques prosthétiques
o CIVD
o Thrombocytopénie induite par l’héparine (HIT) → développement d’auto-anticorps liant les complexes
d’héparine et la membrane plaquettaire → activation, agrégation et consommation de plaquettes
(thrombopénie) et lésions endothéliales → état prothrombotique
o Syndrome d’anticorps antiphospholipides = auto-anticorps contre la membrane de phospholipides de
l’endothélium
▪ In vivo : Anticorps → lésion endothéliale via les plaquettes, directement ou par interaction avec le site
catalytique des facteurs de coagulation → état d’hypercoagulabilité
▪ In vitro : destruction des complexes de phospholipides → inhibition de la coagulation
▪ Causes : trouble primaire sans autre cause ou secondaire dû à une maladie auto-immune (ex : lupus)
• Causes avec risque FAIBLE de thrombose :
o État hyperestrogénique → contraceptifs et augmentation importante de l’estrogène en grossesse et en postpartum → ↑ synthèse de facteurs de coagulation et ↓ antithrombine III
o Cardiomyopathie
o Vieillissement → ↑ agrégation plaquettaire et ↓ PGI2
o Tabagisme, obésité (cause inconnue)
o Anémie falciforme
o Syndrome néphrotique
Comment les thrombi (masses solides de sang coagulé) se propagent vers le coeur au niveau:
- artériel?
- veineux?
- Artériel: rétrograde (peut passer par un système de capillaires)
- Veineux: même direction que le flot
Note: La portion se propageant est moins solide et donc plus à risque de se détacher et de causer une embolie.
Quels sont les différents types de thrombus?
Thrombus ante-mortem (frais) Thrombus mural Thrombus artériel Thrombus veineux/ thrombophllébite Thrombus sur valves cardiaques (végétations)
Décrire le thrombus ante-mortem (frais).
- Comportent des laminations appelées Lignes de Zahn (couches de plaquettes et de fibrine de couleur pâle alternées avec des couches riches en GR plus foncées).
- Il faut un flot pour avoir ces laminations.
- Peuvent devenir un thrombus organisé : cellules endothéliales, fibroblastes et cellules musculaires lisses
Qui suis-je?
Thrombus souvent secondaire à une stagnation, plus à risque de former embolies, riches en globules rouges, comme post-mortem mais ont des lignes de Zahn, surtout membres inférieurs.
Thrombus veineux / thrmobophlébite
Qui suis-je?
Thrombus sur les chambres cardiaques ou dans les lumière aortiques (athéroscléroses, anévrysme)
Thrombus mural
Qui suis-je?
Thrombus riches en plaquettes, mène à grande activation plaquettaire, se forment souvent sur une plaque d’athérome rupturée ou autre lésion vasculaire
Thrombus artériel
Donnez des causes de thrombus sur les valves (végétations).
- Endocardite infectieuse = micro-organismes endommagent les valves, ce qui entraîne le développement de masse thrombotique.
- Endocardite thrombotique non bactérienne = stérile, due à un état d’hypercoagulabilité
Quels peuvent être les sorts des thrombus?
1) Propagation : Continue de grossir en accumulant des plaquettes et de la fibrine → ↑ risques d’occlusion et d’embolie¸
2) Embolisation : Thrombus délogé et transporté ailleurs dans la circulation
3) Dissolution :
• Dans un nouveau thrombus, l’activation des facteurs fibrinolytiques peut dissoudre le thrombus.
• Dans un thrombus plus ancien, la polymérisation rend le thrombus plus résistant à la protéolyse.
4) Organisation et recanalisation :
• Des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses et des fibroblastes se forment dans le vieux thrombus.
→ Création de nouveaux conduits capillaires → Établir le contact avec la lumière du vaisseau sanguin affecté.
• Peut parfois devenir une masse de tissu conjonctif vascularisée qui s’incorpore au vaisseau remodelé.
• Centre du thrombus peut subir une digestion enzymatique par les lysosomes des leucocytes dans le thrombus.
• S’il y a infection bactérienne, il peut y avoir affaiblissement de la paroi du vaisseau et formation d’un anévrysme mycotique
Concernant la thrombose artérielle:
Quels sont les risques associés?
Principale cause?
Peut causer embolie (surtout au cerveau, reins et rate car forte vascularisation) et un infarctus (peut mener au développement d’un thrombus mural si présence de dyskinésie et lésions endocardiques)
GRAND risque d’obstruction et de sténose (fréquente car force du flot sanguin) de vaisseaux coronariens et cérébraux
Cause principales = athérosclérose
Qu’est-ce qu’une thrombophlébite?
thrombus de type DVT (deep vein thrombus) et présence d’inflammation associée (chaleur, rougeur, œdème,
douleur (tension), perte de fonction)
Vrai ou faux: Des thromboses veineuses superficielle et profonde causent de l’inflammation
Faux.
Il y a de la congestion par contre.
Différence entre un thrombus et une thrombose?
Un thrombus est le produit final de la coagulation sanguine, par l’agrégation plaquettaire et l’activation du système de coagulation humorale.
La thrombose consiste en la formation d’un thrombus obturant un vaisseau sanguin.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Thrombus
Par rapport à la thrombose veineuse superficielle:
- Quelles veines sont touchées généralement?
- Risque d’embolie fort ou faible?
- Risques généraux?
• Généralement dans les veines saphènes, surtout si présence de varicosités.
• Embolie rare
• Peut être douloureuse, avec congestion, enflure (inflammation) = phlébite.
• Risque d’infection de la peau et d’ulcères variqueux (problème local) et risque d’ischémie
→ infarctus veineux (si le tissu est irrigué par une seule veine).
Décrire la thrombose veineuse profonde et ses présentations cliniques.
Le plus grand risque?
- Peut causer localement de l’œdème et de la douleur, mais il y a souvent formation d’une circulation collatérale corrigeant cet état.
- Complètement asymptomatique chez 50% des patients.
- Associée à des états de stagnation et d’hypercoagulabilité.
RISQUE LE PLUS GRAND: embolie pulmonaire très dangereuse.
Quelles thromboses veineuses profondes sont les plus à risque d’embolie?
Thromboses des veines plus larges au niveau ou au-dessus du genou sont les plus à risque d’embolie (danger important).
Quels facteurs prédisposent à une thrombose veineuse profonde (DVT)?
• Insuffisance cardiaque congestive : ↓ retour veineux
• Alitement et immobilisation (principale cause) :
o ↓ action de pompe des muscles de la jambe et donc ↓ retour veineux
o Associé à des lésions vasculaires, libération de facteurs procoagulants, synthèse hépatique de facteurs de coagulation, ↓ production de t-PA
• Grossesse : possibilité d’embolie du liquide amniotique, pression exercée par le fœtus
favorise la stase dans les veines des jambes, hypercoagulabilité
• Thrombophlébite migratoire (syndrome de Trousseau) : facteurs d’inflammation et de coagulation libérés par les cellules tumorales, ↑ risque de thrombophlébite
Comment est liée l’athérosclérose à la thrombose coronarienne (APP)?
https://ibb.co/YkF1Qgj
