APP 4 (objectifs 3-4)

Question 1

Qu’est-ce que l’hypersensibilité de type III?

Answer 1

Hypersensibilité à médiation par complexes immuns (Ag-Ac) dans les vaisseaux sanguins qui peuvent se déposer sur la paroi des vaisseaux et mener à l’activation du complément et une inflammation aiguë.

Question 2

Vrai ou faux: Les antigènes de l’hypersensibilité de type III sont solubles.

Answer 2

Vrai

Question 3

Où peuvent se former les complexes immuns pathogéniques?

Answer 3

Les complexes immuns pathogéniques peuvent être formés dans la circulation et être ensuite déposés sur les vaisseaux sanguins, ou ils sont formés dans les sites où l’antigène est entré dans l’organisme (in situ immune complexes).

Question 4

Quels sont les deux catégories d’antigènes? Donnez des exemples.

Answer 4

• Endogènes (plus fréquents) : protéine nucléaire du soi (avec production d’anticorps reconnaissant les protéines du soi)
• Exogènes : protéine microbienne (ex : anticorps antistreptococciques suite à l’infection bactérienne qui reconnaît le muscle cardiaque comme antigène), protéine injectée, etc.

Question 5

Vrai ou faux: La formation de complexes immuns est toujours pathologiques.

Answer 5

Faux.

La simple formation de complexes immuns n’amène pas automatiquement un problème d’hypersensibilité. Durant la réponse immune normale, de petites quantités de complexes immuns sont en effet formées, mais ils sont normalement phagocytés et détruits. C’est seulement lorsque ces complexes sont produits en grande quantité, qu’ils persistent et sont déposés dans les tissus qu’ils sont pathogéniques.

Question 6

Distinguez l’hypersensibilité médiée par des complexes immuns systémique vs locale.

Answer 6

• Systémique : Les complexes sont formés dans la circulation et déposés dans plusieurs organes.
• Locale : Déposition dans un seul organe.

Question 7

Quelles sont les étapes de la pathogenèse de l’hypersensibilité de type III?

Answer 7

1- Formation de complexes immuns dans la circulation

2- Déposition des complexes immuns dans des tissus variés

3- Réaction inflammatoire (10 jours après l’exposition)

4- Syndromes cliniques reliés

5- Traitements?

Question 8

Comment se fait la formation de complexes immuns dans la circulation?

Answer 8

L’introduction d’un antigène amène une réaction immunitaire, induisant la production d’anticorps par le système immunitaire environ 1 semaine après le contact de la protéine (antigène) avec le système immunitaire. Les anticorps sont sécrétés dans le sang où ils réagissent avec les antigènes et forment un complexe antigène-anticorps.

Question 9

Vrai ou faux: Plus le complexe immun est gros, plus il est pathogénique.

Answer 9

Faux.

Ceux de taille intermédiaire sont plus pathogénique parce qu’il sont moins immunogéniques so ils se font moins phagocytés et restent dans la circulation plus longtemps

Question 10

Nommez des facteurs qui ont une influence sur l’intensité de la pathogénicité des complexes immuns.

Answer 10

Caractéristiques du complexe et altérations vasculaires locales ont une influence sur le dépôt et la rx

Plus patho: taille intermédiaire qui sont formés quand Ag en léger excès

Autres facteurs: charge du complexe, valence du lit vasculaire

Question 11

Quels endroits du corps sont plus likely d’avoir des complexes immuns?

Answer 11

Les organes où le sang est filtré à haute pression pour former d’autres fluides (urine, liquide synovial, etc.) et les vaisseaux sanguins au niveau des sites de turbulence (aux ramifications des vaisseaux) sont favorisés. Ainsi, les complexes immuns se déposent souvent dans les glomérules (urine) et les articulations (liquide synovial), raison pour laquelle les réactions d’hypersensibilité de type 3 se font dans les jointures et au niveau glomérulaire

Question 12

Comment les complexes peuvent quitter la circulation pour se déposer dans/ en dehors d’un vaisseau?

Answer 12

Pour que les complexes quittent la circulation et se déposent dans ou à l’extérieur de la paroi du vaisseau, il doit y avoir une augmentation de la perméabilité vasculaire. Pour ce faire, les complexes immuns se lient aux leucocytes et aux mastocytes par leurs récepteurs Fc et C3b. Cela stimule la sécrétion de médiateurs qui augmentent la perméabilité vasculaire.

Question 13

Combien de temps prend la rx inflammatoire pour arriver dans le type III?

Answer 13

10 jours

Note: Initiation de la réaction inflammatoire dans les sites de déposition par l’activation du complément par la voie classique.

Question 14

Quelles sont les caractéristiques cliniques de la rx inflammatoire type III?

Answer 14

Fièvre, adénopathies, douleurs articulaires,
urticaire, protéinurie

Résultats des lésions inflammatoires : vasculite si dans les vaisseaux sanguins, glomérulonéphrite si dans le glomérule rénal, arthrite si dans les articulations.

Question 15

Quelles classes d’anticorps induisent les lésions inflammatoires?

Answer 15

Les classes d’anticorps qui induisent de telles lésions sont les anticorps qui activent le système du complément (IgG1, IgG3 et IgM) et les leucocytes (par IgG1 et IgG3 via les récepteurs Fc sur les neutrophiles et les macrophages, qui les activent).

Question 16

Vrai ou faux: pendant la rx inflammatoire type III on peut observer une diminution des niveaux sériques de C3.

Answer 16

Vrai

Consommation ++ du complément

Question 17

Quelles sont les actions du complexe immuns (3/4) et leurs effets?

Answer 17

Activation de système du complément:
Sécrétion d’anaphylatoxines (C3a et C5b) qui :
• Augmentent la perméabilité vasculaire.
• Sont chimiotactiques pour les neutrophiles et les monocytes.

Liaison des Ig aux récepteurs Fc sur les neutrophiles et les monocytes ce qui les active:
Tentatives de phagocytose des complexes immuns (complément C3b), ce qui amène :
• Sécrétion de substances pro-inflammatoires :
o Prostaglandines
o Peptides vasodilatateurs
o Substances chimiotactiques
o Enzymes lysosomales, qui digèrent la membrane basale, le collagène, l’élastine et le cartilage
o Reactive oxygen species (ROS), qui endommagent les tissus

Agrégation plaquettaire et Activation du facteur XII
• Augmentent le processus inflammatoire.
• Initient la formation de microthrombi, ce qui amène de l’ischémie locale qui contribue aux dommages des tissus.

Question 18

Les dépôt des complexes peut se manifester de diverses façon selon le lieu. Par contre, il y a un certain tropisme pour les lieux de déposition. Cela mène donc à quelles présentations pathologiques?

Answer 18

• Artères sous pression
• Glomérules rénaux
• Membranes synoviales articulaires

Question 19

Nommez des syndromes cliniques reliés à l’hypersensibilité de type III.

Answer 19

Maladie sérique:
Survenue suite à l’administration de sérum animal qui contenait une protéine antigénique déclenchant une réponse humorale menant à la formation de complexes immuns
Réaction de Arthus (maladie des complexes immuns locaux):
Réaction locale due aux complexes immuns, probablement secondaire à une vasculite locale. Présence d’inflammation. Ce phénomène peut mener à de la nécrose tissulaire. Apparition après quelques heures, pic entre 4 et 10h après l’introduction de l’antigène. Hémorragie, œdème, parfois ulcère et vasculite cutanée
Cette réaction est normalement produite dans un modèle expérimental animal impliquant l’injection locale d’antigènes protéiques chez un animal précédemment immunisé avec des anticorps.

Question 20

Nommez des maladies humaines à complexes immuns.

Answer 20

Lupus, polyarteritis nodosa, poststreptococcal glomerulonephritis

Question 21

Comment se fait les traitement des maladies à complexes immuns?

Answer 21

• Corticostéroïdes (limitent inflammation
• Cas sévère : plasmaphérèse (filtration quantité Ac ou complexes immuns circulants)

• Certaines conditions requièrent des IgIV (immunoglobulines intraveineuses).
o Mode d’action hypothétique : Liaison de l’Ig sur le récepteur inhibiteur Fc des cellules myéloïdes et des
lymphocytes B, OU réduction de la demi-vie des anticorps pathogéniques par compétition au récepteur
néonatal de Fc des cellules endothéliales et d’autres cellules. Mélange d’une multitude d’Ig différentes, donc les quantités peuvent varier d’un sac à l’autre, menant à des résultats thérapeutiques variables.

• Anticorps spécifique au CD20 (protéine de surface des lymphocytes B matures)

Question 22

Nommez des différences entre les rx d’hypersensibilité de type II et de type III.

Answer 22

Antigènes:
Type II = surface des cellules
Type III = solubles

Complément:
Type II = activé en petite quantité
Type III = consommé en grande quantité (surtout C3, C4)

Symptômes:
Type II = Symptômes survenant aux tissus où les anticorps s’attachent aux cellules et les détruisent (où les complexes immuns sont fabriqués)

Type III = Symptômes survenant aux tissus où les complexes immuns se déposent

Question 23

Quel est le nom de l’hypersensibilité de type IV?

Answer 23

Hypersensibilité à médiation par les cellules T

Question 24

Quels sont les deux types de rx d’hypersensibilité de type IV?

Answer 24

• Inflammation médiée par les cytokines (produites surtout par CD4+)
• Cytotoxicité directe (CD8+)

Question 25

Quelles sont les causes d’une hypersensibilité de type IV?

Answer 25

• Auto-immunité (Ag cellulaire, atteint certains organes)

- Antigènes de l’environnement

Question 26

Donnez des exemples d’hypersensibilité de type IV.

Answer 26

• Réaction de contact (ex : herbe à puce)

• Causée par dommages tissulaires accompagnant la réaction médiée par les lymphocytes T contre un pathogène
o Réaction au Mycobacterium tuberculosis (devient une réaction chronique, car le pathogène est difficilement destructible, granulome cause lésions cellules voisines)

• Hépatites : Plus de dommages sont causés aux hépatocytes par les lymphocytes T cytotoxiques que par le virus.

• Superantigènes : Toxines microbiennes qui causent une suractivation des lymphocytes T et une libération excessive de lymphocytes T.
o Les superantigènes se lient directement aux lymphocytes T et les activent

Question 27

Vrai ou faux: Les superantigènes causent une réponse très rapide

Answer 27

Vrai

Note: C’est médié par les LT CD8+

Question 28

Nommez les deux types de réactions de l’hypersensibilité de type IV.

Answer 28

1) Réaction d’hypersensibilité retardée : Médiée par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui reconnaissent les antigènes
de soi (à l’aide de cellules présentatrices d’antigène ou d’antigènes sur les tissus). Ils libèrent des cytokines qui
activent les neutrophiles et les ROS, ce qui cause un dommage cellulaire.
2) Cytolyse médiée par les lymphocytes T : Lyse cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+.

Question 29

Pourquoi les rx de type IV sont souvent chroniques et progressives?

Answer 29

Car les interactions entre les lymphocytes T et les macrophages amplifient la réaction.

Question 30

Expliquez les phénomène de diversification épitopique (epitope spreading).

Answer 30

La réponse immunitaire initiale contre une protéine altérée (épitope d’un autoantigène provenant d’une lésion
tissulaire) peut se répandre en une réaction contre plusieurs autres antigènes du soi.

Question 31

Vrai ou faux: Maladies inflammatoires médiées par l’immunité = inflammation chronique initiée par une réaction immune (IMID

Answer 31

Vrai

Question 32

Vrai ou faux: TH1, TH2 et TH17 sont impliqués dans l’autoimmunité

Answer 32

Faux.

TH1 et TH17 seulement

Question 33

Vrai ou faux: TH1 sont souvent responsables de la réponse classique et TH17 peuvent accompagner surtout s’il y a beaucoup de neutrophiles

Answer 33

Vrai

Question 34

Que se passe-t-il lors de la première exposition de l’Ag et le lymphocyte T CD4+?

Answer 34

LT le reconnaît sur le peptide et se différencie selon les interleukines que présente la cellule dendritique.

PAS D’HYPERSENSIBILITÉ

Question 35

Si la cellule dendritique présente des IL-12, en quelle lymphocyte T CD4+ sera différentié le LT naïf?

Answer 35

TH1

Note: différenciation favorisée par IFN-y (produit par NK et TH1)

Question 36

Si l’APC produit des IL-1, IL-6 ou IL-23, quel sera la différenciation?

Answer 36

TH17

Question 37

Que se passe-t-il à la prochaine exposition à l’antigène en lien avec les LT CD4+(type IV)?

Answer 37

Hypersensibilité retardée!!

• Les lymphocytes T générés lors de l’exposition précédente (TH1 ou TH17) sont recrutés et activés par la présentation de l’antigène par une cellule présentatrice d’antigènes.
o Les TH1 sécrètent des cytokines, surtout l’IFN-γ : l’activateur de macrophage le plus puissant.

▪ Les macrophages activés :
- Augmentent l’activité phagocytique et microbicide.
- Expriment aussi plus de CMH-II et de co-stimulateurs (B7), ce qui augmente la capacité de présentation de l’antigène.
- Sécrètent plus d’IL-12, ce qui augmente la stimulation des TH1.
o Les TH17 sécrètent des IL-17 et plusieurs autres cytokines, ce qui augmente le recrutement de neutrophiles et de monocytes, augmentant l’inflammation.

Question 38

Est-ce que la réaction d’hypersensibilité IV médiée par les LT CD4+nest immédiate à la deuxième exposition? Pourquoi?

Answer 38

Non.

L’hypersensibilité retardée se produit 24 à 48 heures après l’exposition à un antigène protéique pour lequel on est déjà sensibilisé. Le délai est dû au temps nécessaire pour que les lymphocytes T effecteurs atteignent le site de provocation antigénique et commencent leur sécrétion de cytokines.

Question 39

Qu’est-ce qui caractérise l’hypersensibilité retardée?

Answer 39

Accumulation périvasculaire de lymphocytes T CD4+ et de macrophages. Les sécrétions des cytokines augmentent la perméabilité microvasculaire, ce qui amène un œdème dermique et une déposition de fibrine.

Question 40

Qu’est-ce qui cause surtout les dommages tissulaires de l’hypersensibilité retardée?

Answer 40

Les dommages tissulaires sont surtout causés par les macrophages et neutrophiles. Puisque les cytokines produites augmentent le recrutement et l’activation des leucocytes, ces réactions inflammatoires deviennent chroniques sauf si l’agent offensant est éliminé ou que le cycle est interrompu de façon thérapeutique.

Question 41

Donnez des exemples d’hypersensibilité retardée.

Answer 41

• Réaction à la tuberculine (injection Ag)
• Dermatite de contact (urushiol = herbe à puce) : Liaison des agents chimiques de l’environnement, ce qui provoque une modification structurelle des protéines du soi. → Ces protéines altérées sont reconnues par les lymphocytes T

→ Réaction de type IV
• Réactions médicamenteuses : Le médicament altère les protéines (incluant les molécules de CMH) → Néo-antigènes reconnus par lymphocytes T → Réaction de type IV

• Inflammation granulomateuse :
Causé par une réaction d’hypersensibilité prolongée (microbe persistant). L’infiltration périvasculaire des lymphocytes T CD4+ est remplacée par des macrophages après 2 à 3 semaines. Ces macrophages sont activés (larges, plats, éosinophiles) et sont maintenant appelés cellules épithélioides. Celles-ci peuvent fusionner sous l’influence d’IFN-γ et deviennent des cellules géantes multinucléées. Ces agrégats microscopiques de cellules géantes multinucléées entourés de lymphocytes sont appelés des granulomes.

Question 42

Vrai ou faux: LT CD4+ peut produire des cytokines mais LT CD8+ ne peut pas

Answer 42

Faux.

Les deux peuvent mais LT CD4+ plus

Question 43

Quels sont les mécanismes de cytotoxicité utlisés par les LT CD8+?

Answer 43

Transduction et activation de signaux qui mènent à l’exocytose des granules lysosomales des lymphocytes T CD8+ (perforines, granzymes) :

• Perforines :
o Elles se lient à la membrane plasmique de la cellule infectée et favorisent l’entrée des granzymes.
o Elles causent la lyse osmotique, car l’eau pénètre par les trous faits.

• Granzymes :
o Elles pénètrent dans la cellule cible par les trous faits par la perforine.
o Ce sont des protéases qui clivent et activent les caspases, donc induisent l’apoptose.
Le signal induit la liaison entre Fas sur la cellule cible et son ligand sur le lymphocyte T CD8+.

Question 44

Vrai ou faux: Les réactions de cytotoxicité IV sont toujours localisées.

Answer 44

Faux.

Les réactions peuvent être localisées (rash) ou systémiques et potentiellement mortelles (ex : syndrome de Stevens-Johnson, DRESS, TEN).

Question 45

Nommez des pathologies où on peut observer une hypersensibilité de type IV médiée par LT CD8+.

Answer 45

Les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle important dans le rejet de greffes et pourraient contribuer à certaines pathologies auto-immunes, comme le diabète de type 1 par destruction des cellules β du pancréas, qui produisent de l’insuline.

Question 46

Nommez des traitements pour réduire l’inflammation.

Answer 46

• Corticostéroïdes
• Inhibiteurs des TNF
• Cyclosporine et autres immunosuppresseurs
• Nouveaux agents essaient d’inhiber la réponse médiée par lymphocytes T en bloquant les co-stimulateurs (ex : B7) et avec des antagonistes des récepteurs aux cytokines (ex : IL-2) → Pas encore de succès avec ces traitements

Question 47

Vrai ou faux: Il y a 4 types de réactions de type IV.

Answer 47

Vrai

Pas à savoir tho