APP 2 (objectifs 3-4) Flashcards
Quels sont les deux rôles principaux des médiateurs chimiques de l’inflammation?
Initier (en reconnaissance le pathogène/ dommage tissulaire) et réguler la réponse inflammatoire
Expliquez le processus général de l’entrée d’un microorganisme dans le tissu ou d’un dommage du tissu à la fin de la réaction inflammatoire.
Lésion ou dommage détecté par les cellules
résidentes (macrophages, cellules dendritiques, mastocytes et autres).
Ces cellules sécrètent des médiateurs chimiques qui induisent et régulent la réponse inflammatoire.
Des médiateurs inflammatoires sont produits des protéines plasmatiques qui réagissent avec les microorganismes ou avec les cellules nécrotiques.
Ces médiateurs augmentent l’efflux de plasma et le recrutement de leucocytes au site du dommage.
Ces médiateurs activent également les leucocytes.
La réaction inflammatoire est terminée par la neutralisation et la dissipation des médiateurs chimiques.
Comment sont générés les médiateurs chimiques?
Localement
par des cellules au site de l’inflammation (surtout les macrophages, les cellules dendritiques et les mastocytes, mais aussi les plaquettes, les neutrophiles et les cellules endothéliales et épithéliales).
▪ Relâchés des granules intracellulaires (ex : amines).
▪ Synthétisés de novo en réponse à un stimulus (ex : prostaglandines, leucotriènes, cytokines).
▪ Importants pour la réaction contre un agent exogène dans les tissus.
Précurseurs inactifs dans la circulation, qui sont activées au site de l’inflammation.
▪ Médiateurs sont sous forme de précurseurs dans le sang qui doivent être activés (ex : complément).
▪ Produits dans le foie et recrutés dans le tissu.
▪ Importants pour la réaction contre des microorganismes.
Vrai ou faux: Un médiateur peut stimuler la libération d’un autre médiateur.
Vrai
ex : Histamine + TNF → IL-1 + chimiokines
Note: Certains médiateurs peuvent avoir la même action que le médiateur qui a induit sa sécrétion et d’autres peuvent avoir une action opposée.
Nommez des médiateurs chimiques dérivés des cellules.
Histamine Sérotonine Prostaglandines Leucotriènes Lipoxines Cytokines IL-6 IL-17 IFN-1 Chimiokines (CXC, CC, C, CX3C)
Quelles sont les caractéristiques des amines vasoactives.
Donnez des exemples.
- Agissent sur les vaisseaux sanguins.
- Parmi les premiers médiateurs à être libérés (préformés dans les cellules).
Ex: histamine, sérotonine
Par rapport à l’histamine:
Ou est-elle présente? Qu'est-ce qui provoque sa libération? Quels sont ses effets? Qu'est-ce qui l'inactive? Quelle substance bloque son action?
• Présente dans : Mastocytes (présents dans le tissu adjacent au vaisseau sanguin), basophiles du sang et plaquettes
• Stimulus amenant la libération d’histamine par la dégranulation des mastocytes :
o Blessure physique (trauma, chaleur, froid)
o Liaison d’anticorps aux récepteurs des mastocytes → réaction d’hypersensibilité (allergie)
o Anaphylatoxines : produits du complément (C3A et C5a)
o Neuropeptides (ex : substance P)
o Cytokines (ex : IL-1 et IL-8)
• Effets :
o Dilatation artériolaire et augmentation rapide de la perméabilité vasculaire (dans les veinules post-capillaires) par formation de lacunes inter-endothéliales → par la liaison de l’histamine aux récepteurs H1 sur les
cellules endothéliales de la microvasculature.
o Contraction des muscles lisses (leucotriènes sont plus efficaces).
• Inactivée par : Histaminase
• Action bloquée par :
o Antagonistes du récepteur H1 (antihistaminiques)
Par rapport à la sérotonine:
Ou est-elle présente?
Quels sont ses effets?
• Présente dans : Granules des plaquettes et cellules neuroendocrines (dans le tractus gastro-intestinal)
• Effets :
o Neurotransmetteur dans le tractus gastro-intestinal → régule la motilité intestinale.
o Induit la vasoconstriction (rôle dans l’inflammation moins clair).
Quelles sont les caractéristiques de l’acide arachidoniques? Et les caractéristiques de ses métabolites (eicosanoïdes)?
Caractéristiques de l’acide arachidonique :
• Présent dans les phospholipides membranaires.
• Acide gras polyinsaturé (20 carbones) dérivé de l’alimentation ou de la conversion de l’acide linoléique.
• La plupart sont estérifiés et incorporés dans la membrane plasmique.
Caractéristiques des métabolites :
• Stimulent la vasculature et la réaction cellulaire à l’inflammation aiguë.
Donnez des exemples de métabolites de l’acide arachidonique.
Prostaglandines
Leucotriènes
Lipoxines
Comment se fait la transformation de l’acide arachidonique en ses métabolites?
NOMMEZ ENZYMES!
- Stimulus mécanique, chimique, physique ou par l’inflammation (ex : C5a) induit la libération de l’acide arachidonique des membranes par l’action de phospholipases (surtout la phospholipase A2), où il est converti rapidement.
- L’acide arachidonique est converti par deux voies enzymatiques :
- Cyclooxygénases (COX) génèrent les prostaglandines et la thromboxane.
- Lipoxygénases génèrent les leucotriènes et des lipoxines. (lipoxygénases génère les deux qui commencent par L)
• Les médiateurs se lient à des GPCR (récepteurs couplés aux protéines G) sur plusieurs types cellulaires.
À l’aide de quelles enzymes et où sont produits les prostaglandines?
• Produits par : Mastocytes, macrophages, cellules endothéliales et autres
o Par la COX-1 (produite en réponse inflammatoire et constitutivement dans la plupart des tissus, où elle sert dans la balance électrolytique au niveau des
reins et dans la cytoprotection au niveau du tractus gastro-intestinal)
o Par la COX-2 (produite en réponse inflammatoire et en faible niveau ou absent dans les tissus normaux).
Quelles sont les principales prostaglandines et dérivés de prostaglandines (thromboxanes) de la voie enzymatique des COX et leurs effets?
o PGE2 : un des plus importants, grandement distribué
▪ Effets : Vasodilatation / Augmentation de la sensibilité de la peau à la douleur / Cause la fièvre lors d’infection
o PGD2 : un des plus important
▪ Effets : Vasodilatation / Augmentation de la perméabilité vasculaire des veinules post-capillaires (potentialise l’œdème) / Agit dans la chimiotaxie des neutrophiles (est un chimio-attractant)
o PGI2 (prostacycline) et PGF1a (produit final stable) : dans l’endothélium (qui exprime la prostacycline synthase) ▪ Effets : Stimulation de la vasodilatation / Inhibition de l’agrégation plaquettaire (prévient la formation de thrombus)
o TxA2 (thromboxane A2) : dans les plaquettes (qui expriment la thromboxane synthase) ▪ Effets : Stimulation de la vasoconstriction et de l’agrégation plaquettaire (potentialise la thrombose) o PGF2a
Par rapport aux leucotriènes:
Quelles cellules les produisent et par processus?
Quels sont les effets de ceux-ci?
Nommez les principaux et leurs effetsé
• Produits par : Leucocytes et mastocytes
o Par la lipoxygénase (produit LTA4 → LTB4 ou LTC4 / LTC4 → LTD4 et LTE4)
• Effets :
o Réactions des vaisseaux et des muscles lisses et dans le recrutement des leucocytes
• Les principaux sont :
o LTB4 : Produits par les neutrophiles et quelques macrophages
▪ Effets : Agit dans la chimiotaxie et dans l’activation des neutrophiles → provoque leur agrégation et leur adhésion aux cellules des veinules endothéliales / Génération de ROS / Relâche d’enzymes lysosomales
o LTC4, LTD4 et LTE4 : Produits dans les mastocytes
▪ Effets : Causent la vasoconstriction intense et le bronchospasme (important dans l’asthme) / Augmentent de la perméabilité des veinules
Vrai ou faux: Les lipoxines participent au recrutement des leucocytes
Faux.
Rôle anti-inflammatoire
Ou sont synthétisés les lipoxines et quels sont leurs effets?
Pourquoi elles sont rares?
• Leucocytes (surtout les neutrophiles) et les plaquettes synthétisent les lipoxines.
o Les lipoxines sont rares, car elles doivent être produites par deux types cellulaires (synthétisées par l’interaction entre les neutrophiles et les plaquettes).
• Effets : Elles inhibent la chimiotaxie (recrutement leucocytaire) et l’adhésion à l’endothélium.
Donnez des exemples de médicaments anti-inflammatoires qui bloquent la production des métabolites de l’acide arachidonique et expliquez sur quels mécanismes ils agissent.
Specifiez COX-1 vs COX-2
• Inhibiteurs des cyclooxygénases (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), comme l’AAS et l’ibuprofène) : Inhibent l’activité des cyclooxygénases (COX-1 et COX-2), ce qui bloque la synthèse de prostaglandines. → L’AAS se lie de manière irréversible.
→ COX-1 : Production de prostaglandines impliquées dans l’inflammation et les fonctions homéostatiques (ex : protection de l’épithélium gastrique à l’acide).
→ COX-2 : Production de prostaglandines seulement impliquées dans l’inflammation
o Inhibiteurs sélectifs à COX-2 : maintiennent leurfonction anti-inflammatoire, limitent les ulcères gastriques par leur action plus spécifique sur COX-2, mais peuvent augmenter les risques d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (empêcheraient la production de PGI2, qui prévient les
thromboses, sans affecter la production de TXA2, qui induit l’agrégation plaquettaire).
• Inhibiteurs de lipoxygénase :
o La 5-lipoxygénase n’est pas affectée par les AINS.
o Le zileuton inhibe la production de leucotriènes et est utilisé dans le traitement de l’asthme.
• Corticostéroïdes : Anti-inflammatoires à large spectre
o Ils agissent en diminuant la transcription des gènes encodant la COX-2, la phospholipase A2, certaines cytokines inflammatoires (IL-1, TNF) et iNOS.
• Antagonistes du récepteur de leucotriène : Prévient l’action des leucotriènes.
o Le montelukast est utilisé dans le traitement de l’asthme.
Par rapport aux cytokines:
Ou sont-elles produites?
Comment sont-elles activées?
Quels sont leurs effets?
Que sont les interleukines?
Quelles sont les cytokines dans l’inflammation aigue?
Quelles sont les cytokines dans l’inflammation chronique?
- Produites par : Plusieurs types cellulaires (lymphocytes actifs, macrophages, cellules dendritiques, cellules endothéliales et épithéliales, tissus conjonctif)
- Activation : Par les lymphocytes et les macrophages, mais aussi par les cellules endothéliales et épithéliales et les cellules des tissus conjonctifs
- Effets : Médient la réponse immunitaire et la réaction inflammatoire.
- Les cytokines capables de médier la communication entre les leucocytes s’appellent les interleukines.
- Dans l’inflammation aiguë, les principales cytokines sont : TNF, IL-1, IL-6 et chimiokines.
- Dans l’inflammation chronique, les principales cytokines sont : IFN-γ et IL-12.
Par rapport au Tumor Necrosis Factor (TNF) et IL-1:
Quels sont leurs rôles?
Ou sont-ils produits?
Qu’est-ce qui stimule leur libération?
Rôle dans le recrutement et l’adhésion des
leucocytes à l’endothélium (effets locaux et systémiques)
• Produits par :
o TNF : Macrophages activés, cellules dendritiques, lymphocytes T et mastocytes
o IL-1 : Macrophages activés, cellules dendritiques, cellules épithéliales
• Leur sécrétion est stimulée par : produits microbiens, corps étrangers, cellules nécrotiques et d’autres stimuli inflammatoires
o Production du TNF : stimulée par les Toll-like receptors (TLR) et des senseurs microbiens
o Synthèse de l’IL-1 : stimulée par les Toll-like receptors (TLR) et des senseurs microbiens → IL-1 doit être activée par l’inflammasome.
Quels sont les effets de TNF et IL-1?
o Activation de l’endothélium :
▪ Augmentation de l’expression de molécules d’adhésion (E-sélectine, P-sélectine et ligand des intégrines des leucocytes).
▪ Augmente de la production de cytokines, de chimiokines et d’eicosanoïdes (métabolites de l’acide arachidonique).
o Activation des leucocytes et d’autres cellules :
▪ TNF : Augmentation de la réponse des neutrophiles et stimulation de l’activité des macrophages
▪ IL-1 : Activation des fibroblastes des tissus (augmentation de la production de collagène) et prolifération des cellules synoviales et mésenchymateuses
▪ IL-1 et IL-6 : Stimulation de la génération de cellules CD4+ helper (TH17)
o Réponse systémique de phase aiguë :
▪ TNF, IL-1 et IL-6 peuvent entrer dans la circulation sanguine et induire des réactions de la phase d’inflammation aiguë systémique : fièvre
▪ Impliqués dans le SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique), résultant d’un choc septique
o TNF stimule la production de lipides et le catabolisme des protéines (diminue l’appétit). → Production soutenue amène la cachexie (perte de poids, atrophie musculaire, anorexie)
Quels agents bloquent l’action de TNF?
o Antagoniste du TNF : traitement de l’inflammation chronique (arthrite rhumatoïde, psoriasis, maladie inflammatoire de l’intestin)
Vrai ou faux: TNF et IL-1 sont les seuls qui causent la réaction du choc septique.
Faux.
La double inhibition du TNF et de l’IL-1 n’inhibe pas la réaction du choc septique (suggère que d’autre cytokines sont impliquées).
Vrai ou faux: TNF est plus efficace qu’IL-1.
Vrai
Ou est produit IL-6 et quel est sont effet?
- Produit par : Macrophages
- Effet : Réaction inflammatoire locale et systémique
IL-1 et IL-6 : Stimulation de la génération de cellules CD4+ helper (TH17)
TNF, IL-1 et IL-6 peuvent entrer dans la circulation sanguine et induire des réactions de la phase d’inflammation aiguë systémique : fièvre
Ou est produit IL-17 et quel est sont effet?
- Produit par : Lymphocytes T
* Effet : Recrutement des neutrophiles et des monocytes
Ou est produit l’interféron de type 1 (IFN-1) et quels sont ses effets?
• Produit par : Lymphocytes T et cellules NK
• Effets :
o Inhibition de la réplication virale
o Manifestation systémique de l’inflammation
o Activation des macrophages (augmente leur capacité à tuer des pathogènes ou des cellules cancéreuses)
Que sont les chimiokines et quels sont les 4 groupes?
Comment sont divisés les groupes?
Chimiokines : Famille de petites protéines responsables de la chimioattraction de certains leucocytes.
• Il y a 4 groupes de chimiokines, selon l’arrangement de leurs résidus cystéine :
Chimiokine CXC, chimiokines CC, chimiokines C, chimioxines CX3C
