Antivirala läkemedel Flashcards
1
Q
Varför används antivirala läkemedelsbehandling?
A
- Syfte:
- Akut vs persisterande infektioner
- Mildra symptom
- Förkorta sjukdomstid
- Bromsa/förebygga sjukdomsutveckling
- MÅL:
- hämma virus replikation
- förstärka immunförsvaret
2
Q
Vad finns det för problem med antivirala lkm?
A
- Svårt att göra läkemedel utan biverkningar
- Många virus svåra eller farliga att arbeta med
- Akuta infektioner hinner inte behandlas
- Endast verksam mot replikerande virus
- Resistensutveckling
3
Q
Virussjukdomar med läkemedelsbehandling, nämn några?
A
- Hepatit B
- Hepatit C
- HIV
- Influensa A
- Influensa B
4
Q
Vad finns det för Angreppspunkter för antivirala läkemedel?
A
- Inbindning till/fusion med värdcell
- Avklädning av virushölje
- RNA/DNA-replikation
- Integration
- Transkription
- Translation
- Virussammansättande och virusfrisättning
5
Q
Hur fungerar Herpes virus?
A
- DNA-virus med kubisk och kapsid och hölje.
- Sjukdom: Munsår, genitala blåsor, vattenkoppor, bältros
- Angreppspunkt: DNA-polymeras
6
Q
Vad är Nukleosidanaloger?
A
- falska DNA-byggstenar
- hämmar DNA-REPLIKATION
- Liknar normalt förekommande nukleosider
- Prodrugs- – aktiveras genom fosforylering
7
Q
Vad är Nukleotidanaloger?
A
- Som nukleosidanaloger men har redan en påkopplad fosfatgrupp
- hämmar DNA-replikationen
- Behöver fosforyleras med ytterligare 2 fosfatgrupper
8
Q
Hur fungerar det när DNA polymeras hämmare - - Aciklovir?
A
- används för herpesvirus, bäst effekt för herpes simplex virus
- varicella–zostervirus kräver högre dos
- fosforyleras av herpesvirusets tymidinkinas, ej värdcellens
- aktiveras bara i infekterade celler
9
Q
Hur fungerar det när DNA polymeras hämmare - Ganciklovir?
A
- Guanosinanalog
- används främst vid cytomegalovirusinfektion
- liknar aciklovir men har ytterligare
- Kan ge allvarliga bieffekter
10
Q
Hur fungerar det när DNA-polymeras hämmar - foskarnet?
A
- Pyrofosfatanalog
- behandling av CMV
- Binder virus DNA polymeras vid koncentrationer där cellulära DNA polymeras inte påverkar
- Vid aciklovir resistens
11
Q
Vad är retrovirus?
A
- RNA-virus ss +med helikal kapsid och hölje.
- Sjukdom: AIDS
- Angreppspunkt: reverst transkriptas, proteas mm.
12
Q
Hur fungerar Inbindningshämmare - Maraviroc?
A
- används vid HIV behandling
- binder till CCR5 på CD4-positiva vita blodceller, som hiv använder som co-receptor
- blockerar inbindning till vita blodceller för glykoprotein 120 på HIV-virusytan
- förhindrar viruset att ta sig in i cellerna
13
Q
Hur fungerar Fusionshämmare - Enfuvirtide?
A
- Används vid behandling av HIV
- Hämmar strukturförändringen av HIV gp41
- Blockerar fusion mellan virus och cellmembran
- Ges subkutant då det är en peptid
14
Q
Hur fungerar Nukleosidanaloger (NRTI) vid HIV-behandling?
A
- Hämmar omvänt transkriptas
- Analoger till olika nukleosider
- Måste fosforyleras i cellen (av värdcellens kinaser) ) för aktivering
- Kan aktiveras både i infekterade och friska celler
15
Q
Vad gör Nukleotidanaloger generellt ?
A
- hämmar reverst transkriptas
- Försiktighet vid nedsatt njurfunktion (TDF)
- TDF och TAF hög barriär mot resistens
16
Q
Vad gör icke-nukleosidanaloger (NNRTI)?
A
- hämma reverst transkriptas
- Binder ej till aktivt site på det omvända transkriptaset
- Konformationsförändring -> sämre enzymfunktion
17
Q
Vad gör Integrashämmare?
A
- blockerar HIV-integras
- Förhindrar integration av viralt genetiskt material i värdens kromosomer
- Motverkar uppkomst av latent HIV
- Ger snabb nedgång i HIV viral load
18
Q
Vad gör Proteashämmare?
A
- Ex. hepatit C och HIV gör långa polyproteiner med flera proteiner
- För att få loss enskilda proteiner krävs proteaser
- Proteashämmar hämmar klyvning v polyproteinerna
- Innehåller en icke-klyvbar peptidliknande bindning omgiven av aromatiska ringar
- Hämmad klyvning -> defekta proteiner
19
Q
Vad gör proteashämmar vid HIV sjukdom?
A
> hämmar HIV-proteas
> Förhindrar bildande av mogna infektiösa viruspartiklar
20
Q
Vad är hepadnavirus ?
A
DNA-virus ss/ds med kubisk kapsid och hölje - sjukdom: leversjukdom - angreppspunkt: DNA polymeras, omvänt transkriptas, inbindning
21
Q
Vad gör Nukleosidanaloger vid hepatit B-behandling?
A
- Hämmar DNA-polymeras (och reverst transkriptas)
- Resulterar i minskad viral replikation
- Få biverkningar
- Resistensrisk för lamivudin och telbivudin
22
Q
Vad gör Nukleotidanaloger?
A
- Hämmar DNA-polymeras (och reverst transkriptas)
- Försiktighet vid nedsatt njurfunktion (TDF)
- TDF och TAF hög barriär mot resistens
23
Q
Vad gör Inbindningshämmare – Bulevirtide/Myrkludex?
A
- Nytt läkemedel på gång (fas 3) för HBV och HDV behandling
47 aminosyror från preS1 i L proteinet i HBV - Inhiberar bindning till NTCP receptorn (natrium/gall salt transport)
transportör)
24
Q
Vad är Flavivirus?
A
RNA-virus ss+ med
sfärisk kapsid och hölje
- sjukdom: leversjukdom
- angreppspunkt: NS5A, NS5B-polymeras,
25
Vad gör NS5A-hämmare?
- NS5A nödvändigt protein för virusreplikation
- Hämmar viral RNA-replikation
- Hämmar bildning av viruspartiklar
- Kombinationsmedicinering
26
Vad gör NS5B-hämmare?
- Hämmar RNA-beroende RNA-polymeras
- Sofosbuvir nukleotidanalog (uridintrifosfatanalog)
- Dasabuvir ickenukleotid hämmare
- Kombinationsmedicinering
27
Hur fungerar Proteashämmare vid hepatit C-behandling?
- Hämmar klyvning av polyprotein (NS3/4-proteashämmare)
- Leder till defekta virusproteiner
- Ofta kombinationsbehandlingar
28
Vad är Orthomyxovirus?
```
RNA-virus ss-
segmenterat genom
med helikal kapsid
och hölje
- sjukdom/ feber, myalgia
- angreppspunkt: Neuraminidas
```
29
Hur fungerar Neuraminidashämmare?
- Vid influensa A och B
- Liknar sialinsyra som finns i receptorer på cellens yta
- Hämmar viralt neuraminidas – virus kan ej lossna från
värdcellen
- Måste ges tidigt efter infektion
30
Vad gör Ribavirin?
- ”Bredspektrumantiviral”
- Liknar guanosin
- Komplex verkningsmekanism
- För Hepatit C kan ribavirin kombineras med interferon-α eller
andra hepatitläkemedel
- Anemi vanlig biverkan
- Används vid infektion där inga bra alternativ finns, ex RSV
31
Hur fungerar Peg)-Interferon alfa?
- Kan ges både vid hepatit B och C
- Stimulerar immunceller och förstärker immunsvaret
- Signalerar till infekterade celler att upphöra syntes av virala proteiner
- Behandlingstid ca ½-2 år
- Mycket mer biverkningar än för nukleosidanaloger
HCV genotyp 1: 40-50% SVR, genotyp 2/3: 75-80%, HBV bestående
terapisvar hos 30% av HBeAg positiva
32
Viktigt att veta om Resistensutveckling?
- Vanligast hos RNA-virus (snabbare replikationstid)
- Vanligt hos virus som använder omvänt transkriptas
- Resistenta stammar kan spridas
- Ofta krävs flera mutationer, men ibland kan en räcka
- Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera läkemedel i
samma grupp
- Resistens mot ett läkemedel kan återställa känslighet mot ett annat
- Resistens problem vid kroniska infektioner
Patienter med nedsatt immunförsvar extra utsatta
33
Påverkande faktorer vid resistensutveckling?
- Mutationsfrekvens
- Generationstid – hur snabbt virus replikerar
- Genetisk barriär – antal mutationer för höggradig resistens
- Förmåga att behålla infektiviteten vid mutationer
34
Resistens vid Hepatit C-behandling, hur löser man det?
- Vid monoterapi selekteras redan resistenta stammar
- Gäller speciellt för läkemedel med låg resistensbarriär
- Lösning: kombinationsterapi!
- Vid NS5B inhibitorer är det mindre än 1% av de misslyckade
behandlingar som beror på resistens
35
Resistensutveckling vid HIV-behandling, när sker detta?
- Vid dålig följsamhet (adherence) ökar risk för resistens
- Replikation kan ske i närvaro av läkemedel i för låg koncentration då
läkemedelsresistenta virus selekteras fram
- Flera mutationer kan krävas för resistens
- Spridning av resistenta HIV stammar
36
Hur fungerad Resistens vid herpesbehandling?
- Resistens vanligast i tymidinkinas (TK)
- Tymidinkinas inte essentiell for herpes simplex virus typ 1 eller 2 eller
varicella zoster virus
-Resistensmutationer i tymidinkinas eller DNA polymerase hos HSV1,
HSV2, VZV eller CMV
37
Motverka antiviral resistens?
- Virusreplikation måste blockeras helt
- Fungerar ej att bara blockera delvis
- Kombinationsterapi kan krävas vid snabbreplikerande virus
