AINEs Flashcards
Quais os tipos de AINEs?
- Tradicionais: inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. 1.1 Ácidos carboxílicos: a) salicilatos; b) ác. acético; c) ác. antranílico; d) ác. propiônico. 1.2 Ácidos enólicos: a) pirazolônicos; b) oxicanos. 1.3 Para-aminofenol 2. Específicos da COX-2.
Quais os possíveis usos dos AINEs?
Alívio sintomático da febre, dor e edema em artropatia crônica e afecções inflamatórias agudas (fratura, entorse, contusão). Além do uso em dor de pós-operatório, odontológica, menstrual e cefaleia/enxaqueca.
Como é a cascata do ácido aracdônico? Onde os AINEs atuam?
É ativada em lesão tecidual ou infecção (alguma inflamação). A fosfolipase A2 hidrolisa os fosfolipídeos de membrana, dando origem ao ácido aracdônico. Este, por sua vez, pode ser metabolizado por 2 enzimas: a COX e a lipoxigenase. COX: produção de PGG2 -> tromboxano A2 (agregação plaquetária e vasoconstrição) + prostaciclina (PGI2 - células endoteliais vasculares = vasodilatação e inibe agregação plaquetária) + prostaglandinas (eg, PGE2 - vasodilatação, hiperalgesia, inibição da secreção de ácido gástrico e estimula secreção de muco, trabalho de parto, perfusão renal adequada, …). Lipoxigenase: metaboliza em leucotrienos (B4 e C/D/E4. Estes produzem broncoconstrição e aquele é quimiotático e aumenta permeabilidade vascular). Inibição da enzima ciclo-oxigenase, inibindo a produção de prostaglandinas e tromboxanos.
Qual a diferença entre a COX-1 e a COX-2?
COX-1: constitutiva (expressa na maioria dos tecidos), desempenhando funções de manutenção no organismo (homeostase, PGs com função de proteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sg renal e início do parto). Já a COX-2 é tanto induzida (só é produzida em algumas condições) principalmente nas células inflamatórias ativadas (por citocinas), quanto constitucional, sendo a principal responsável pela produção dos mediadores inflamatórios. Essa enzima, porém, se encontra também no rim e no SNC (constitucional).
Qual a relação dos efeitos dos AINEs em relação à COX inibida?
Acredita-se que os efeitos anti-inflamatórios sejam por inibição da COX-2 e os efeitos indesejáveis (principalmente os GI) sejam por inibição da COX-1.
Quais os principais efeitos terapêuticos dos AINEs?
Anti-inflamatório: redução na vasodilatação e, indiretamente, no edema (não reduz o acúmulo de células inflamatórias diretamente). Analgésico: dor leve a moderada. Atuam em 2 sítios: periferia - reduzem a produção de PGs que sensibilizam terminações nervosas dolorosas; central - possível ação na medula espinal, alterando a condução do impulso por fibras aferentes. Cefaleia: provável redução da vasodilatação. Antipirético: inibem a produção de PGs no hipotálamo, não elevando o ponto de ajuste da temperatura corporal.
Quais os efeitos indesejáveis dos AINEs?
Distúrbios GI (não depende da via de adm) (efeito irritativo direto e inibição da COX-1 que inibe secreção ácida gástrica - dispepsia, constipação, náuseas e vômitos e, raramente, úlceras e HDA), reações cutâneas (rashs - eritemas leves, urticária, fotossensibilidade, Sd Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), renais (IRA reversível após retirada), CV (aumento da PA) - redução na excreção de sódio (início da terapia) e redução da filtração renal por alteração no mecanismo de autorregulação renal.
Por que ocorrem os efeitos adversos renais dos AINEs? Em quais pacientes é mais comum?
Ocorrem pela inibição da COX-1 (gástricos e plaquetas) e da COX-2 –> diminuição de PGs que promovem autorregulação do fluxo sanguíneo renal. É mais comum em RNs, idosos, cardiopatas, hepatopatas e nefropatas.
Qual a diferença do efeito antitrombótico das aspirina em comparação com os outros AINEs?
A aspirina promove efeito antiagregante plaquetário duradouro, pois acetila de forma irreversível as enzimas COX. E, como as plaquetas são anucleares, essas enzimas, diferentemente das outras células, não podem ser substituídas e permanecem inativadas por todo seu tempo de vida (10 dias).
Quais os usos do AAS de acordo com sua dose?
Efeito anti-inflamatório: doses altas > 3g/dia
Efeito analgésico e anti-pirético: 0,3-1g;
Efeito antiagregante plaquetário: apenas 75 mg/dia é suficiente para suprimir a agregação em níveis benéficos para pacientes com alto risco de IAM e outros problemas CV.
Posso usar a AAS como antiagregante plaquetário de forma profilática na população normal?
Não, pois o risco de hemorragia gastrintestinal supera o benefício. Porém, em paciente com história prévia de doença CV, seu uso é indiscutível.
Comente sobre a absorção do AAS.
Por ser um ácido fraco, fica protonada no estômago e é facilmente absorvida pela mucosa gástica. Porém, a maior absorção ocorre no íleo pela extensa superfície de microvilosidades.
Comente sobre a metabolização do AAS.
75% é metabolizado no fígado, produzindo salicilato, que possui as propriedades anti-inflamatórias próprias. Este é eliminado por glicuronidação ou inalterado.
A duração da ação do AAS está relacionado a sua meia-vida plasmática? Explique.
Não, pois a ação do AAS ocorre por uma reação irreversível na COX, se mantendo por toda a vida da plaqueta (10 dias).
Quais os efeitos adversos do AAS de acordo com sua dose?
Em doses terapêuticas: algum sangramento gástrico é comum (geralmente assintomático). Em doses grandes: tontura, surdez, tinido (salicilismo), pode ocorrer alcalose respiratória compensada. Em doses tóxicas: acidose respiratória descompensada com acidose metabólica (aumento de pCO2 e é um ácido).
Dê exemplos de salicilatos.
Aspirila, diflunisal e sulfassalazina.
Como a intoxicação por salicilatos promove seus sintomas?
Desacoplam a cadeia fosforilativa (principalmente em MEE), havendo enorme produção de CO2 (uso menos eficiente da glicose), o que, em conjunto com a ação direta do fármaco, estimula a respiração. A hiperventilação resultante causa alcalose respiratória (compensação renal). Doses maiores causam depressão do centro respiratório no bulbo, havendo retenção de CO2, reduzindo o bic plasmático e havendo uma acidose respiratória descompensada. O quadro pode ser agravado por uma acidose metabólica por acúmulo de metabólitos do piruvato, lactato e acetoacetato (produzidos pela desacoplação da fosforilação oxidativa).
Quais as interações medicamentosas do AAS?
Aumento do efeito da varfarina por deslocamento dela das proteínas plasmáticas, aumentando sua concentração efetiva e pelo efeito direto nas plaquetas. Reduz a eliminação de uratos, não devendo ser usado em pacientes com gota.
Qual a peculiaridade do paracet em relação aos outros AINEs?
Apesar de possuir efeito excelente de analgesia e antipirético, possui pouco efeito anti-inflamatório e não produz os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINEs.
Comente sobre a farmacocinética do paracet.
É muito bem absorvido por via oral, alcançando doses máximas em até 1h. É metabolizado no fígado e excretado como glicuronídeo ou sulfato.
Comente sobre a intoxicação por paracet.
Doses tóxicas (10-15g) causam náuseas e vômitos e lesão hepática potencialmente fatal (esta 24-48h após a ingestão), devendo ser inativado com acetilcisteína EV ou metionina oral). Vale ressaltar que o uso desses compostos não são tão úteis após 12h da ingestão.
Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo dos salicilatos (exemplos, mecanismo, usos
AAS, diflunisal (latência de 3h). Além da inibição da COX-1, a inibição do AAS sobre a COX-2 promove produção de um metabólito diferente, que possui propriedades anti-inflamatória (diminui adesão de leucóticos e quimiotaxia deles).
Usos: pode ser usado para cardioproteção pela inibição da agregação plaquetária.
Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo do ácido acético (exemplos, mecanismo, usos).
Indometacina, sulindaco, etodolaco, diclofenaco e cetorolaco (toragesic - alta ação analgésica, quadros dolorosos agudos, rapidamente tira o paciente da dor).
Comente sobre a indometacina (efeitos, contraindicações).
AI extremamente potente e, em altas doses, inibe a motilidade de PMN.
Pode promover efeitos adversos a nível de SNC (doses altas e a longo prazo) - cefaleia, vertigem, insônia, delírio.
CI: idosos, gestantes e crianças.
Comente sobre o diclofenaco
Potente anti-inflamatório, sem tantas ações sobre o SNC, mas com efeitos adversos comuns dos AINEs. Pode ser o diclofenado de potássio (cataflam) ou de sódio (voltaren). Hoje foi substituído pelo ibuprofeno.
Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo do ácido antranílico (exemplos, mecanismo, usos).
Ácido mefenâmico (Ponstan): preferência por inibir PGs do sistema reprodutor feminino, usado apenas para alívio da cólica menstrual. Não deve ser usado por mais de 5 dias.
Meclofenamato.
Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo do ácido propiônico (exemplos, mecanismo, usos).
Ibuprofeno, Naproxeno, cetoprofeno (vantagem aos outros: apresentação injetável).
Comente sobre o ibuprofeno.
É um fármaco seguro para crianças, idosos e gestantes, e, além do efeito de inibição da produção das principais PGs, promove inibição das cininas, histamina e motilidade leucocitária (doses mais elevadas).
Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos enólicos e dos grupos do ácido pirazolônico e dos oxicanos (exemplos, mecanismo, usos).
Comentário sobre a dipirona.
Ácido pirazolônico: Fenilbutazona (uso crônico pode provocar agranulocitose - IMSP - e alta retenção hídrica -> uso limitado ao tto da gota) e Sulfimpirazona (efeito uricosúrico - AINE usado no tto da gota).
*A dipirona é um derivado pirazolônico, porém não possui ação anti-inflamatória (não é AINE).
Oxicanos: piroxicam (oral) e tenoxicam (EV). Apresentam meia-vida mais longa que os outros (60-72h) e podem ser adm 1x/dia.
Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados do para-aminofenol (exemplos, mecanismo, usos).
Parecetamol (acetaminofeno, paracet). É um AINE usado como analgésico e antitérmico (possui fraca ação anti-inflamatória).
Comente sobre os AINEs específicos da COX-2.
Celecoxibe, eterocoxibe e parecoxibe.
Aumenta o risco de eventos tromboembólicos, devendo ser feita uma análise rigorosa antes de seu uso.
O que são os bloqueadores seletivos da COX-2?
Diferentemente dos específicos da COX-2, estes fármacos bloqueia PREFERENCIALMENTE, mas não exclusivamente, a COX-2, diminuindo os efeitos tromboembólicos.
Exemplos: nimesulida, meloxican e diclofenaco/etodolaco.
A nimesulida, além do efeito anti-inflamatório, é estabilizador de membrana, reduzindo a liberação de histamina pelos mastócitos (uso em quadro inflamatório associado a quadro alérgico).
O que retarda a absorção dos AINEs?
Ingestão de alimentos e de antiácidos, podendo ou não haver redução da biodisponibilidade.
Como os AINEs se distribuem pelo organismo?
Através de ligação às proteínas plasmáticas (possibilidade de interação com outros fármacos).
Quais fatores favorecem os efeitos adversos GI dos AINEs?
Uso prolongado, uso de corticoides, uso de altas doses, uso de outro AINEs concomitantemente, história prévia de úlcera péptica e uso de aspirina.
Quais estratégias podem ser usadas para reduzir a possibilidade das lesões gástricas?
Uso de paracetamol como analgésico, redução das doses, uso de AINEs mais seletivos da COX-2 (nimesulida, meloxican, diclofenaco), uso de AINEs específicos da COX-2 (pctes sem problemas CVs), terapia com agentes supressores da secreção ácida gástrica (IBP, antagonistas dos receptores H2).
O que é a sensibilidade ao AAS?
São efeitos por aumento dos leucotrienos: rinite vasomotora, angioedema, urticária, asma brônquica, edema de laringe, broncoconstrição e hipotensão.
Quais os efeitos dos AINEs sobre o trabalho de parto?
Promovem inibição da motilidade uterina com retardamento do trabalho de parto (AINEs são CI no final da gestação).
Por que os AINEs devem ser usados com cautela em asmáticos?
Pois como todo o ácido aracdônico é direcionado para a via da lipoxigenase, há um grande aumento dos leucotrienos, podendo desencadear uma crise de asma.
Por que os AINEs podem promover eventos tromboembólicos?
AINEs específicos da COX-2, ao não inibirem a COX-1 plaquetária, promovem aumento do tormboxano (COX-1) e diminuição da prostaciclina (COX-2), favorecendo a formação de trombos.
Explique a interação dos AINEs com os IECA.
Os IECA aumentam a concentração de bradicinina, que é metabolizada em NO e PGs vasodilatadores. O uso de AINEs inibe a síntese de PGs à partir da bradicinina, reduzindo o efeito vasodilatador e anti-hipertensivo desse fármaco.
Qual a importância dos AINEs no quesito CV?
TODOS os AINEs (inclusive os não coxibes) aumetnam o risco CV (exceto AAS em doses baixas).
Comente sobre o efeito anti-inflamatório da colchicina.
Usada no tto da gota, inibe os microtúbulos celulares, impedindo quimiotaxia de neutrófilos (não conseguem reorganizar seus túbulos para irem para o local da inflamação).
Tabela doses e comentários dos principais AINEs.
Por que o AAS não pode ser usado em crianças?
Pode desencadear a sd de Reye nesse grupo (disfunção mitocondrial assoaicada a encefalopatia aguda + esteatose hepática microvesicular), especialmente em infectados por varicela e influenza.
Como os AINEs aumentam o risco CV?
Plaquetas contém apenas COX-1 (produzem tromboxane A2 - vasocontrictor e trombogênico). O endotélio apresenta a COX-2 de forma constitucional (produz prostaciclina, resolvinas e lipoxina - anti-inflamatório, vasodilatador e antitrombogênico). Os coxibs, ao inibirem preferencialmente a COX-2, produzem um desbalanço entre a produção de txA2 e PGI2. Os AINEs também fazem isso, mas em menor proporção –> aumento no risco CV, especilamente naqueles pacientes com história de aterosclerose.
O AAS em baixas doses é exceção, pois é relativamente seletivo para COX-1 e aumenta a atividade da COX-2 endotelial.
Como os AINEs podem desencadear asma?
Ocorre por uma redução na síntese de PGs protetoras da mucosa respiratória, promovendo broncoespasmo e manifestações nasoculares.
O indivíduo com a tríade rinite vasomotora, polipose nasal e asma é o paciente mais suscetível a isso.
O que é a sd do folículo não roto luteinizado?
É uma infertilidade transitória em mulheres que fazem uso de AINEs, pois estes afetam a produção de PGs essenciais para ocorrer a ovulação.
Quais os fatores de risco para toxicidade GI com o uso de AINEs?
