49. Signalering

Question 1

Thyroidea stimulerende hormon (TSH), kortisol og platelet derived growth factor (PDGF) binder til funktionelt forskellige receptorer. Giv en kort beskrivelse af de respektive receptortyper og skitser principperne i deres effektorfunktioner

Answer 1

TSH: - binder til en G-protein associeret membranreceptor (7 transmembransegmenter og C-terminal hale) - Efter receptor-ligand interaktion binder membranreceptor et trimert G-protein –> a-kæde dissocierer –> fra GDP til GTP –> aktiverer membran enzymer (adenylat cyclase og/eller fosfolipae) - Aktivering af enzymer fører til genering af second messenger cAMP og IP3 (for TSH er det cAMP) Cortisol: - Intracellulær receptor - Ligand diffunderer gennem cellemembran og binder til receptor inde i cellen –> konformationsændring af receptor –> entré af nucleus hvor receptor-ligand kompleks binder til DNA PDGF (Platelet Derived Growth Factor): - Enkeltkædet membranreceptor med ét transmembrant segment og cytoplasmatisk hale med tyrosinaktivitet - Binding af PDGF samler to receptorkæder til en homodimer –> aktiverer tyrosinkinaseaktiviteten –> Fosforylering og aktivering af receptorhalen –> aktivering af adaptormolekyler (fx Grb2) og enzymer (fx GAP) som igangsætter cytosolære signaleringskaskade (fx via RAS og MAP-kinaser)

Question 2

Fedtsyrer og derivater heraf indgår i flere potente signalstoffer i organismen.

Spørgsmål 1: - Skitser et fosfoglycerolipid med angivelse af tilhæftningen af fedtsyrer og hovedgruppe til glycerolskelettet og nævn de forskellige hovedgrupper

Spørgsmål 2: - Angiv på skitsen hvor fosfolipaser spalter fosfolipidet ved frisætningen af aktive metabolitter og navngiv de ansvarlige fosfolipaser

Spørgsmål 3: - Marker på skitsen de aktive produkter som frigøres ved fosfolipasernes virkning og navngiv dem

Answer 2

Spørgsmål 1:

R1 og R2 angiver fedtsyrer og R3 angiver hovedgruppen (cholin, glycerol, ethanolamin, inositol, serin)

PLA2 hydrolyserer bindingen til R2

PLA2 er en aktiv metabolit når R2 er arakidonsyre.

Diacylglycerol er en aktiv metaboli når PLC frisætter hovedgruppen

Spørgsmål 2:

Prostaglandiner dannes:

• Aktivering af PLA2 frisætter arakidonsyre –> aktiverer cycloxoygenasen (forskadie af prostaglandiner)

Cortisolsteoider:

• Hæmmer PLA2 og nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (fx som acetylsalisylsyre hæmmer cyclooxygenasen)

Spørgsmål 3, se billede:

Question 3

Parakrin

Autokrin

Juxtakrin

Endokrin

Answer 3

Parakrin:

• Neurotransmitteren
• Cytokiner

Autokrin:

• TXA
• Cytokiner

Juxtakrin.

• RANKL/RANK

MHC.peptid / T-celle

Endokrin:

• Hormon transporteres i blodbanen

Question 4

Forklar eikosanoider, som er en type af signalmolekyler

Hvor de virker og hvordan de dannes

Answer 4

• Virker lokalt
• Dannes ud fra fedtsyrer på 20C-atomer

fx TXA2 og protaglandiner

Question 5

Hvordan dannes indolaminer og katekolaminer?

Answer 5

Indolaminer:

• Tryptofan
  (fx. DOPA, noradrenalin og adrenalin)

Katekolaminer:

• Tyrosin

(Serotonin 5-HT, melatonin)

IK TrTy

Question 6

Hvad er TSH og PTH, samt kønshormoner for typer af signalmolekyler?

Angiv desuden om de er hydrofile eller hydrofobe hormoner

Answer 6

TSH:

Aminosyrederivater fra tyrosin (hydrofile, men T3 T4 er hydrofobe)

PTH:

• Peptidhormon (hydrofile)

Kønshormoner (binyrebark):

• Steroider fra kolesterol (hydrofobe)

Question 7

Forklar intracellulære receptorer og hvilke receptorer der findes i cytosol og altid i kernen:

Answer 7

I cytosol (steroidhormonreceptorkomplekser):

• GR
• MR
• ER
• AR
• PR

Altid i kernen:

• VDR (D-vit)
• RAR (A-vit)
• RXR
• TR (Thyroidea receptor)
• LXR (Oxysteroler, Lever 10 receptor)
• FXR (Galdesyre, Farnaxyl 10 receptor)
• PPAR (Eikosanoider, fedtsyrer m.fl., Peroxisol Proliferator Activated Receptor)

Question 8

Foklar G-proteinkoblede receptorer

Answer 8

• Er en trimer

a-subunit tænder for enzym og dissocierer G-proteiner –> ligand-uafhængig!

• Signaltransduktion sker via second messengers
• 7 transmembrane helicer (7TM receptorer)

Ved ligandbinding aktiveres G-proteinet, der tænder enten:

1. Gs tænder: Adenylat-cyklase (ATP –> cAMP)
2. Gq tænder: PLC: PhosphorLipase C (hydrolyser fosfolipider til fedtsyrer og lipofil-gruppe)

Definition på second messender:

• Dannes i respons på en first messenger (signalmolekyle)
• Er et non-protein, fx cAMP, IP3, DAG, Ca2+

Question 9

Forklar adenylatcyklase-vejen:

Answer 9

2 veje:

Adenylatcyklase –> cAMP –> PKA –> Phosphorylase kinase –> Glykogenolyse

Adenylatcyklase –> cAMP –> PKA –> genekspression

PKA kan herefter kan ind og modulere transkriptionsfaktorer = genekspression

Question 10

Hvordan går vi fra cAMP –> 5’AMP

Answer 10

cAMP –> 5’AMP (cAMP PhosphorDiEsterase hvor vi tilføjer H2O)

Question 11

Forklar PLC vejen

Answer 11

• Ligand aktiverer G-proteinet
• a-SubUnit fraspaltes og aktiverer PLC-ß
• PLC-ß fraspalter PIP2 –> IP3 (fremmer Ca2+ influx) + DAG (DiAcylGlycerider)
• IP3 bevirker en stigning af [Ca2+] i cellen
• Ca2+ har nu to veje:
  1: Kan tage DAG + PLC og sørge for fosforylering af cytosole proteiner
  2. Kan danne et Ca-calmodulin kompleks som hæfter en CaM-kinase på og kan entere nucleus og fosforylere transkriåtionsfaktorer –> fremme transkription

Kort fortalt:

1. Forforylere cytosole proteiner
2. Regulere genekspression

Question 12

Giv eksempler på CaM-kinaser

Answer 12

MLCK (myosin-light-chain kinase):

• Kontraktion af glat muskulatur

Glykogenfosforylase-kinase (calmodulin er indbygget som subunit i proteinet):

• Glykogen –> Glu-1-P