41. Immunrespons Flashcards
Hvilke celler består med medfødte (innate) immunsystemet af?
Inflammatoriske mediatorer?
Cellulært:
- Makrofager
- Dendritiske celler
- Neutrofile granulocytter
- NK celler
Inflammatoriske mediatorer: Opstår når det innate immunsystem aktiveres:
- Cytokiner
- Akutfase proteiner
- Komplementsystemet
Hvad stimulerer leveren til at danne CRP og MBL og hvad står CRP og MBL for?
C-Reaktivt Protein
MannoseBindendeLektin
Det er IL-1 og IL-6 der som hormoner i blodcirkulationen stimulerer leveren til syntese og sekretion af CRP og MBL
IL (Inflammatoriske Cytokiner) - Bliver udskilt som det første (medfødte, innate immunforsvar) ved infektion.
Vi har normalt en lav konc. af CRP og MBL, men de stiger drastisk ved infektion.
Hvorfor udskilles IL-1, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-12 etc.?
Stimulation af TLR udløser syntese og sekretion af InfLammatoriske cytokiner fra makrofager
Makrofagernes receptorer, kaldes TLR (Toll-Lignende Receptorer, 10 forskellige), der tilsammen genkender et bredt spektrum af vira, mikroorganismer og parasitter og slår alarm ved infektion
Hvordan binder CRP og MBL til bakterier og dermed fortæller makrofager og neutrofile granulocytter at de skal angribe disse celler?
CRP og MBL binder sig til fosforylcholin og endestiller mannose, som er en del af bakteriers cellemembraner.
Dermed aktiverer CRP og MBL komplementsystemet, C3b.
C3b som makrofager og granulocytter binder sig til og nedbryder.
Hvorfor får man feber ved en infektion?
Det er IL-1 og IL-6, samt TNF-a der fremkalder feber ved at påvirke temperaturregulationscenteret i hypothalamus.
Temperaturstigningen hæmmer mange patogene bakteriers og viras formering.
Ved 40° holder mange bakterier op med at dele sig, mens immunsystemets effekt øges ved højere temperaturer.
Hvornår dræber NK-cellerne og Tc-lymfocytterne visse celler i kroppen?
Når disse celler ikke kan fremvise MHC-1 molekylet eller MHC-1 molekylet og deres ekspression er nedreguleret som ved infektioner
fx hvis en celle udtrykker MHC-i mlekyler der har bundet non-selv-peptider (viruspeptider) vil det registreres af T-lymfocytter af typen cytotoksiske lymfocytter (Tc-lymfocytter) der dræber cellen.
Hvordan bindes antigen og antistoffer sammen?
Kombination af:
- H bindinger
- van der Waalske bindinger
- Hydrofobe interaktioner
Dermed er bindingen reversibel
Hvad er et antistof, funktion og hvilke findes der?
Et antistof er et højmolekylært proteinmolekyle der tilhører ImmunGlobulin-fraktionen. af plasmaproteinerne.
Funktion:
- Neutraliserer og opsonerer fremmede organismer for at fremkalde fagocytose
- Aktiverer komplementsystemet
G DAME:
- IgG (monomer)
- IgD (monomer)
- IgA (dimer)
- IgM (pentamer)
- IgE (monomer)
GED: Monomer
A: Dimer
M: Pentamer
2 lette kæder, tilsammen 50.000 i molekylvægt (hver 25.000)
Tung kæde, molekylvægt 50.000
Øverste del (let kæde) af antistof Y bindes til antigen Nederste del (tung kæde) af antistof Y bindes celler
ImmunGlobuliner kaldes også gammaglobuliner pga. deres elektroforetiske mobilitet.
Hvad er Fab og Fc fragmenter?
Fab-fragmenter er på den øverste del af antistoffet = let kæde:
- Fab har AntigenBindingende evne
Fc-fragmenter er den nederste del af antistoffet = tung kæde:
- Fc kan krystalliseres (Crystallize)
Hvordan kan kroppen dræbe virus og bakterier uden ImmunGlobuliner?
fx hvis en celle udtrykker MHC-i mlekyler der har bundet non-selv-peptider (fx viruspeptider eller cancerpeptider) vil det registreres af T-lymfocytter af typen cytotoksiske lymfocytter (Tc-lymfocytter) der sammen med NK-cellerne dræber cellen.
På den måde er kroppen i stand til at bekæmpe virusinfektioner og bakterier der er intracellulære og derfor ikke tilgængelige for anstistofmolekylerne.
Kroppen kan også dræbe cancerceller på denne måde.
Hvilke celler består med erhvervede (adaptive) immunsystemet af?
Cellemedieret respons:
- T celler
- Th celler (T hjælper celle)
Humoralt respons:
- Antistoffer (B-celler producerer antistoffer, veludviklet ER i Bcellerne sørger for udvikling af antistoffer)
Patologi, hvad kan immunforsvaret fejle?
Patologi:
- Autoimmunitet (diabetes mellitus)
- Hypersensibilitet (pollen sæsonen)
- Immundeficiens (måske HIV?)
Hvad er cytokiners funktioner?
At kommunikere med hele immunsystemet.
Cytokiner er fx.:
- IL-1, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-12
- Mastceller
- Makrofager
- Basofile granulocytter
Hvad hedder det at gå fra IgM til IgD?
Hvad hedder det at gå fra IgM til IgA?
- ‘Alternativ splejsning’
- ‘Class switching’
Hvilke celler er dannet ved andengangs immunrespons?
dvs. samme antigen som kommer ind i kroppen 2. inflammation
Vi har dannet:
- Effektorceller
- Hukommelsesceller (ved ‘clonal ekspansion’ af B celler)
T cellerne bliver også differentieret, så de kan genkende det specifikke antigen ved 2. inflammation
IgM
Disulfid bindinger
IgE
Specifikke Fc-receptorer
MHC I
HLAA
HLAB
HLAC
Alle celler
MHC II
HLA-DP
HLA-DM
HLA-DQ
Det er antigenpræsenterende celer:
- Dendritceller
- Makrofager
- B celler
Ubehandlet HIV patienter
Vil
hvad kan IFN-a og IFN-ß gøre?
De kan inhibere vira replikation, hvilket betyder at virus i kroppen går i stå
Hvad er funktionen af IFN-y og hvem producerer IFN-y?
IFN-y regulerer immunresponset ved at aktivere makrofagerne
IFN-y er dannet af T-celler
Hvad er interleukins (ILs) funktion?
Der findes ca. 30 og de regulerer både innate og adaptive immunforsvar
- De sørger for kommunikation mellem leukocytter
Når det innate immunforsvar går i gang producerer makrofager dendritter og NK celler en masse kommunikationsceller, forskellige cytokiner. Men når det adaptive tager over så er det lige pludselig nogle andre celler som også producerer samme celler, hvilken celle er det?
T celler, især CD4+ cellerne producerer cytokiner i stor omfang.
Cytokinerne kontrollerer IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-17, IL-22 og TGF-ß
Komplement systemet kan aktiveres på 3 måder, hvilke og hvorfor aktiveres det?
- Classic pathway
- Alternativ pathway
- Mannose pathway
Classic pathway:
- Antistoffer aktiverer ‘the classic pathway’
Alternativ pathway:
- Aktiveres ved mangel på antistoffer af bakterier og lipopolysaccharider
Mannose (lectin) pathway:
- Aktiveres ved mangel på antistoffer af kulhydrater/sukkerstoffer
Kaldet også MBL, (MannoseBindingLectine Pathway)
Komplement systemet rekrutterer innate immunceller i det tidlige immunrespons
Hvad er funktionen af MAC (membran attack komplex)
MAC er et makromolekyle som kan trykke sig selv ind i en fjende-celle ved osmosis lysis (ubalance af vand perfererer cellen)
MAC består af faktorerne C5-C9 som gennemtrænger den angrebnes celles væg og danner en åben kanal mellem cellens indre og omgivelserne, med det resultat at cellen dør.
Hvad er neutrofile, monocytter og makrofagers funktion ved inflammation?
De rykker straks ud til infektionsområdet.
Neutrofiler fagocyterer små mikrober. De er første bølge af immunforsvar når de rykkes til infektionsområdet. De lever i kort tid.
Monocytter omdannes til makrofager som kaldes immunresponsets skraldespand, da de undersøger kroppen for infektion.
Makrofagerne fagocyterer, er APC (antigenpræsenterende celle) og udløser cytokiner og chekokiner som initierer det inflammatoriske respons
Neutrofile og makrofager genkender mikrober på er ved hjælp af PRR (Pattern Recognition Receptors) som identificerer udefrakommende celler og genkender derfor IKKE: DNA, lipider, sukker, proteiner etc. –> dvs. Makrofager og Neutrofile granulocytter angiber når de ikke kan genkende organismerne
Der er flere måder APC kan genkende udefrakommende celler og dermed initiere et effektivt immunrespons hvordan?
Flere forskellige PRR (Pattern Recognition Receptors):
- TLR (Toll-Like Receptor)
- Komplement receptorer
- Fc receptorer
- Scavenger receptorer
- Mannose receptorer
Forklar CD (Cluster of Differentiation) systemet:
CD baserer på antistof-binding på de udefrakommende molekyler.
CD4 og CD8 skal repræsenteres i alle cellerne, ellers vil NK cellerne dræbe.
Hvordan kan det forklares at immunsystemet kan danne mere end 1000000000 antistoffer, når det er estimeret at det humane genom indeholder ca. 25.000 gener?
Det er kombinationer af gener der koder for et antistof.
Forklaringen er derfor genetisk rekombination baseret på Heavy og Light chain på antistoffer som er variable.
Heavy chain består af et stort antal loci: CDJ segmenter (51C-27D-6J)
Ligesom det er flere nukleotider der koder for én aminosyre
Oprensede IgG antistoffer analyseres ved SDS-PAGE (Natrium-dodecyl-sulfat-polyacrylamid-gel-elektroforese) under hhv. reducerende go ikke-reducerende betingelser
Forklar princippet i SDS-PAGE og de forventede resultater af analyserne af IgG
SDS-PAGE er en emtode hvor proteiner separeres efter størrelse i en acrylamid gel.
Det negativt ladede SBS binder proteiner.
Alt efter størrelse bevæger proteiner sig til plus polen (de små vandrer hurtigst).
IgG består af to ens heavy chains og to ens light chains med molekylvægt på ca. 50kDa og ca. 23kDa.
Ikke-reducerende:
- Kæderne er bundet kovalent med disulfid -bindinger og en ikke-reucerende gel vil derfor kun give et bånd på ca. 146 kDa.
Reducerende:
- Disulfid bindingerne brydes og SDS gelen vil derfor vise to bånd på hhv. 50kDa og 23 kDa.
Redegør for komplementkaskadens igangsættelse og forløb, herunder de forskellige pathways, faktoraktivering og den resulterende genering af biologisk aktive peptider og proteinkomplekser
Komplementsystemet aktiveres af 3 veje: KAM
- Klassiske pathway
- Alternative pathway
- Mannose pathway
Klassiske:
- Udløses når igG (eller IgM) via Fc-del binder til C1q
Efter binding til C1q til antistof sker aktivering af C1r og C1s –> de aktiverer faktorerne C2 og C4 som aktiverer faktor C3
Faktor C3 sørger for dannelse af MAC (Membran Attack Complex)
IgG + IgA –> C1q –> C1r+C1s –> C2+C4 –> C3
Alternative:
- Aktiveres ved lipopolysakkarider i gram-negative bakteriers cellevæg
Herefter aktiveres faktorerne B, D og P –> C3 aktiveres og dødskomplekset dannes
Gram-negative bakteriers cellevæg –> B+D+P –> C3
Mannose (lectin):
- Aktiveres ved mannose (eller andre kulhydrater) som findes på svampe, bakterier og viras cellevæg via MBL
MBL aktiveres, herefter aktiveres C2 og C4 og fortsætter som i den klassiske:
Faktorerne C2 og C4 aktiverer faktor C3
MBL –> C2+C4 –> C3
C3 skaber komplement aktiveringen!
Faktor C3 sørger for dannelse af MAC (Membran Attack Complex) + Opsonisering (fragmenter på patogener –> makrofager spiser patogener) + Tilkalder inflammatoriske celler
Hvad er årsagen til at ubeslægtede individer aldrig vil have ens vævstyper, hvorfor?
Vævstypeantigenerne: HLA (Human Leucocyte Associated Antigener) koder forskellige:
HLA-I: 3 styks:
- HLA-I loci A
- HLA-I loci B
- HLA-I loci C
HLA-II: 6 styks:
- HLA-II loci DP a
- HLA-II loci DP ß
- HLA-II loci DQ a
- HLA-II loci DQ ß
- HLA-II loci DR a
- HLA-II loci DR ß
Dvs. DP, DQ, DR enten a/ß kæde locus
Hver for sig indeholder disse loci et massivt antal allele gener og der er ingen der har samme kombinatino (udover enæggede tvillinger)
Bekriv MHC / HLA molekylernes struktur, opbygning og funktion, samt forskellene (funktionelt og molekylært) på HLA-I og HLA-II.
Hvilke celletyper udtrykker de forskellige molekyler?
MHC-I er overklasse af HLA-I
MHC-II er overklasse af HLA-II
HLA-I:
- Udtrykkes på alle kroppens celler
- Lang transmembran a-kæde af tre beslægtede ekstracellulære domæner, hvoraf de to mest N-terminale (a1 og a2) danner en peptidbindinde gruppe
- ß-strenge danner bunden
- Variation af a1 og a2 aminosyrer
HLA-II:
- Udtrykkes på begrænset antal celler, primært makrofager og B-celler
- Heterodimerer og består af 2 transmembrane kæder (a og ß), som indeholder a1, a2, ß1 og ß2
- N-terminale domæner er a1 og ß2 og danner en peptidbindende gruppe
Beskriv den overordnede antistofstruktur herunder placeringen af de antigen- og komplementbindende områder samt hinge-regionen.
Hvert anstistof består af to ens Heavy chains 50kDa og to ens Light chains 23kDa. som vha. disulfidbroder er bundet sammen til en dimer af heterodimer.
De antigenbindende områder udgøres af de variable N-terminale domæner (én Heavy og én Light) i hver heterodimer.
Hinge-regionen:
- bibringer antistofmolekylet fleksibilitet
- Dannes af midtdelen af to tunge kæder, mens den komplementbindende region er lokaliseret til de tunge kæders C-terminale del
Angiv antistoffers inddeling i forskellige klasser/typer og for deres funktion i forbindelse med B-celleaktivering
Antistoffer har forskellige inddelinger på deres Heavy og Light chain:
VDJK Heavy chain: - Vh - Dh - Jh - Ch
VJK Light chains: - Vl - Jl - Cl
Variable, Diversity, Joining, Constant
Der sker en rekombination ved dannelse af antistoffer.
Da udvælgelsen af antistoffer er randomiseret vil stort set alle B-celler producere forskellige antistoffer.
Angiv de to vigtigste trin i aktivering af B-cellers antistofproduktion, herunder hvilken rolle T-cellernes antigengenkendelse spiller
Det første stimuli:
- B-celler stimuleres når APC fremlægger et antigen
Det andet stimuli:
- Modtages fra Th cellen som aktiveres af B-cellens præsentation af HLA-bundet peptid (fra første stimuli)
Forklar funktionen af CRP (C-reaktivt protein)
Et protein der binder til fosfokolin i liposakkarider i bakteriers og svampes cellevægge.
Binder ikke til fosfokolin i humane plasmamembraner
Herefter aktiveres den klassiske pathway i komplementsystemet
(Virker også som opsonin)
Forklar hvad komplementsystemets faktor C3 funktion er:
C3 skaber komplement aktiveringen!
Faktor C3 sørger for: DOT
- Dannelse af MAC (Membran Attack Complex)
- Opsonisering (fragmenter på patogener –> makrofager spiser patogener)
- Tilkalder inflammatoriske celler
Funktionen af CD4?
En del af T cellerne
CD4 også kaldet T reguleringscellen
Funktionen er at kontrollere det adaptive immunsystems respons, blandt andet ved at forhindre at immunsystemet nedbryder sig selv
Den store forskel mellem innate og adaptive immunsystem?
Hukommelse.
Det adaptive bruger Bcellerne til at producere antistoffer der husker antigener, derfor kan man undgå vævsskader ved fx. vacciner
