4. ヒトの時間生物学 Flashcards
受精現象
- 生殖腺の発生
- 卵（子）と精子の形成・成熟
- 卵と精子の接着，細胞膜の癒合
- 精子核の卵細胞質内への取り込み
- 雌雄前核の形成・癒合
生殖腺の発生のタイミングとどのように生じるか
胎生4週
一対の隆起（生殖隆起 gonadal ridge）
生殖隆起はなにで構成されるか
未分化体細胞 と 原始（始原）生殖細胞
原始生殖細胞の移動（いつ、生殖隆起の場所）
胎生3～5週
卵黄嚢から原腎の内側へ
遺伝的多様性を上昇させる現象
相同染色体の娘細胞へのランダムな配分
染色体の交差
思春期まで減数分裂の何で止まっているか
減数分裂の第一分裂前期
受精まで減数分裂の何で止まっているか
減数分裂の第二分裂中期
排卵ー子宮への到達の時間
96-120時間
多受精阻止機構
- 卵細胞膜の急速な脱分極
- 卵の表層反応（cortical reaction）
細胞質 Ca++ イオンの増加 → 表層顆粒（酵素）の放出 - 透明帯反応
精子結合能の消失，透明帯構成タンパクの構造変化
胎芽と胎児の違い
胎芽 embyo ：胎齢8週（妊娠 10 週）まで
胎児 fetus ：胎齢9週（妊娠 11 週）以降
分娩予定日
40週0日
流産の期間
妊娠22週未満（妊娠21週6日まで）
早期産の期間
妊娠22週0日~妊娠37週未満（妊娠36週6日まで）
正期産の期間
妊娠37週0日~妊娠42週未満（妊娠41週6日まで）
過期産の期間
妊娠42週0日以降
三次絨毛ー絨毛間質の中に毛細血管の形成はいつ
19－21日目
胎盤の構造
重量：児体重のおおよそ1/7 (350-500gで平均430gである) 直径：17-20cm 厚み： ・娩出前→中央で2-3cm ・娩出後→中央で4-5cm
母児間の物質交換
脂溶性は通過しやすい
イオン化傾向が強いものは通過しにくい
胎盤を通過する免疫グロブリン
IgGのみ
Rh不適合妊娠
- 妊娠中もしくは分娩時に児の赤血球が母体内に侵入
- Rh因子（D抗原）に対する抗体を産生する。はじめは主にIgM（感作）
- 2回目以降の妊娠では抗D抗体(IgG)が胎盤から胎児に移行し、胎児赤血球上のD抗原と抗原抗体反応を起こす
- 赤血球が破壊され、胎児が貧血となる
胎児副腎でのエストロゲンの産生過程
DHEA-Sを産生
胎盤でエストリオールとエストラジオールになる
羊水の機能
- 胎児保護作用（物理的・機械的防御作用）
- 体温調節作用（胎児体温の維持。母体より0.5℃高い）
- 胎児発育に関する作用
- 感染防御作用
羊水中の発育に関する因子
HGF：hepatocyte GF(肺や消化管の成熟）
IL-1：肺成熟に関与
EGF：epidermal GF(肺成熟に関与）
IGF-1：insulin-like GF(胎児発育促進因子）
羊水過多症の定義
羊水量800m以上
羊水過多の原因
母体側：糖尿病
胎児側：中枢神経系（無脳症など）、消化器系（食道閉鎖）、胸部疾患、胎児水腫、筋骨格系、染色体異常、双児
特発性
羊水過少の定義
100ml以下
羊水過少の原因
・破水 ・胎盤機能不全 妊娠高血圧症候群、過期妊娠 ・胎児泌尿器の異常 腎無形成（Potter症候群）、多嚢胞腎、尿路閉鎖 ・TTTSの供血児 ・その他 薬剤性、特発性
低出生体重児の定義
出生時の体重が 2,500g 未満の児
胎児発育不全の病型分類と特徴
1 型 Symmetrical FGR / hypoplasia type（発育不全型、均衡型）
2 型 Asymmetrical FGR / malnutrition type（栄養障害型、不均衡型）
1 + 2 型 Combined type（中間型）
正常新⽣児とは（基準も）
適齢で健康な正常妊娠の⺟体から在胎37週から41週の間で正常分娩で頭位により出⽣した児
・1分以内に啼泣
・Apgar scoreが7点以上
・⽣後10〜15分に観察した時、呼吸や神経系に明らかな異常のない児
偽腺様期とは
妊娠17週頃までに気管・気管⽀の分岐はほぼ完成しているが、呼吸するために必要な管腔性の構造がなく、実質様の構造を⽰しているとき
管腔期
妊娠17週から24週にかけて気管⽀に内腔が⽣じ気管⽀終末に換気に必要な1型肺胞上⽪が出現することで肺胞管が形成され、換気が可能となる
Ⅱ型肺胞上皮細胞は界面活性物質（サーファクタント）の合成と分泌を行う
第⼀呼吸
・分娩経過の中で、胎児は狭い産道を通過する際に胸郭が圧迫され、肺や軌道中に存在した液体を⼝や⿐から流出
・圧迫されていた胸郭が拡張すると空気が入り呼吸開始
・肺の毛細血管やリンパ管も拡張し、肺水の吸収促進
・肺への血流増加
新生児呼吸窮迫症候群
肺サーファクタントの分泌が少ないもしくはない早産児で肺胞虚脱病変を生じる
胎児循環から新⽣児循環への移⾏
・左⼼系の圧が上昇し、肺⾎流が増加するため、動脈管を介した左右の圧は胎児期と逆転し左側優位となる
・右房と左房の圧差がなくなり、卵円孔は閉鎖
新⽣児仮死
出⽣直後の重篤な呼吸循環不全、主に出⽣直前の胎内における低酸素・虚⾎が原因
胎児・新生児の体温と成⼈の体温の比較
胎児：1〜1.5度⾼く
新⽣児：成⼈より0.5度程度⾼い
体温調節可能温度域が狭いため、環境温度の影響を受けやすい
新⽣児の熱産⽣
ふるえによらない熱産生→褐⾊脂肪組織
寒冷刺激→ノルアドレナリン分泌→褐⾊脂肪の⾎管を開く→⾎流を増加→脂肪分解→熱産⽣
中性温度環境
余分なエネルギーを使⽤しなくとも体温を保つことができる温度環境
⾄適温度環境
その児に最もふさわしい温度環境を意味するもので、通常は中性温度環境がそれに当たる
出生児の水分の割合
体重の80%
在胎期間が短いほど細胞外液の占める割合が高くなる
⽣理的体重減少
細胞外液は⽣後速やかに不感蒸泄や腎臓からの排泄で体外へと排泄される
起きないと呼吸や循環に負担がかかる
生後2~3日で、5~10%
新⽣児の医療3原則
栄養、保温、感染予防
新生児の栄養の特徴7つ
・流動栄養である→頻回・多量の栄養摂取 ・生理的な呑気症をともなう→嘔吐・腹部膨満 ・消化管の機能が未熟→腹部膨満・イレウス ・急速な発育に応じる栄養を必要とする→栄養不足 ・脂肪・グリコーゲンの貯蔵量が少ない→飢餓に耐えられない ・消化・吸収能が不十分→有効利用能力が低い ・栄養代謝に関する酵素系が未熟→高アミノ酸結晶になりやすい
新⽣児の⽣理的⻩疸の時期
⽣まれて3~4⽇したころ
⺟乳性⻩疸
⺟乳中に含まれるプレグナンジオールによってグルクロン酸抱合の機能が低下するために⻩疸が２週間以上遷延する
ビリルビン脳症（核⻩疸）
間接ビリルビンの上昇により⽣じた、遊離型ビリルビンは⾎液脳関⾨を通過し、⼤脳基底核などに沈着し、黄染し、脳細胞が傷害される疾患
核⻩疸のプラハの分類（2期と4期の症状）
2期（1期後1〜2週間）：四肢強直、後弓反張、落陽現象
4期（生後2ヶ月以後）：アテトーゼ、痙攣、凝視麻痺、聴力障害など永続的後障害
⻩疸の治療
光線療法
中枢神経系の発達の順番
脊髄・脳幹・間脳・⼤脳
神経細胞や髄鞘形成はいつ
妊娠後期（神経線維の髄鞘化は⽣後も進む）
在胎20週台で出⽣した超低出⽣体重児や極低出⽣体重児の中枢性障害
脳室内出⾎や虚⾎によりしょうじる脳室周囲⽩質軟化症などを⽣じて永続的な神経障害をのこす場合がある
新⽣児期の反射いつ、なぜ消失するのか
⽣後2から4ヶ⽉頃まで
中枢神経系の成熟のため次第に抑制
胎児の見方
・超音波
・MRI（たまに、動きがあると向かない）
・ヘリカルCT（まれに）
週数ごとの平均体重
24w = 600g 27w =1000g 30w =1500g 33w =2000g 36w =2500g
胎児発育不全(Fetal growth restriction)：
-1.5SD以下
胎盤機能不全・胎児尿減少による羊水過少をきたす
終末嚢期
妊娠27週～出生
肺胞形成が進み、肺が成熟
肺機能に影響する因子
サーファクタント
糖質コルチコイド
糖質コルチコイドの肺機能における役割
胎児肺成熟促進
先天性横隔膜ヘルニア
①左横隔膜欠損による腹腔内臓器(胃/小腸)の胸腔内占拠
②心臓の右方偏移
③両側肺の圧迫/虚脱
胎児の内分泌
インスリン様成長因子
コルチゾール(糖質コルチコイド)
テストステロン
羊水の産生と吸収
・妊娠初期には羊膜上皮からの分泌が主であるが, 後期には胎児腎の成長により胎児尿の占める割合が増加
・胎児は羊水を嚥下し消化管より吸収し, 肺や皮膚から分泌
・妊娠末期には1時間に約半分の羊水が入れ替わる
双胎間輸血症候群の治療
胎児鏡下吻合血管レーザー凝固術
先天性横隔膜ヘルニアの治療
胎児鏡下気管閉塞術
重症大動脈弁狭窄症の治療
バルーン弁形成術
出生前の非確定的検査（非侵襲的）
コンバインド検査
クアトロテスト
NIPT
出生前の確定的検査（侵襲的）
絨毛検査
羊水検査
Scammonの臓器別発育曲線
発育は連続的であるが、一定の速度で進行するのではない
臓器により発育のピークが異なる
TORCH症候群（妊婦の感染症に続発した胎児奇形）
器官や機能の発達には、決定的な時その時期に正常な発達が妨げられると、欠陥や機能障害を残すことがある
発育指数
Kaup指数（乳幼児、基準15〜18）
Röhrer指数（年長児、基準110〜160）
クレチン症（先天性甲状腺機能低下症）
新生児で骨年齢遅延（＝大腿骨遠位端骨端核の出現なし）
身長の伸び率↓で、骨年齢遅延する疾患
下垂体性低身長、甲状腺機能低下症
身長の伸び率↑で、骨年齢促進する疾患
思春期早発症、副腎皮質過形成症
大泉門膨隆
頭蓋内圧亢進
髄膜炎、水頭症、硬膜下血腫
大泉門陥凹
重度の脱水
乳児下痢症など
皮膚乾燥、ツルゴール低下、意識障害
大泉門の閉鎖遅延
骨成熟の遅れ
クレチン症、クル病
新生児のIgM高値
胎内感染を示唆する
胎盤移行しないため
新生児のIgA
初乳中に多く含まれる
腸管免疫に有効
小児における Gonadotropin の変化
新生児期：LH, FSH は断続的に上昇
幼児期・学童期：LH, FSH 分泌低い
二次性徴発来：約2年前からLH分泌の振幅が増大
思春期：LH, FSHの脈動的分泌の振幅と頻度が上昇
GnIH (Gonadotropin-inhibitory hormone)
脳の視床下部ニューロンが合成するニューロペプチドで、GnIH受容体が存在する下垂体に作用してGonadotropin (LH, FSH)の合成と分泌を低下させて、生殖を抑制
LHの作用（男女）
男子：精巣の Leydig 細胞を刺激し、男性ホルモン (testosterone : T) を合成する
女子：卵胞膜細胞を刺激し、estradiol (E2) 前駆物質を産生し、発達する卵胞の顆粒膜細胞のaromataseにより E2 が増加する
FSHの作用（男女）
男子：Sertoli 細胞と結合し、精細管の発達を促し、精子形成を行う。
女子：卵胞発達、E2分泌と卵胞細胞のLH受容体を誘導する
男子のおもな男性ホルモン
① Testosterone (T)
男性体型、声変わりなどの変化を促進。
② Dihydrotestosterone (DHT)
標的細胞で5a-reductaseの作用でテストステロンから作られる。
副腎性アンドロゲン
蛋白同化作用と弱い男性化作用を有する
GPR54遺伝子変異
キスペプチンの受容体である GPR54 の遺伝子の活性型変異により思春期早発症がおこる
MKRN3遺伝子変異
MKRN3は父性のみに発現しているインプリンティング遺伝子で15番染色体のq11-q13に局在
中枢性思春期早発症を起こす
Gomperts（ゴンペルツ）の法則
死亡確率はどの動物種でも最長寿命の1/3から1/4を経過するところから指数関数的に上昇する
老化学説3つ
・寿命制御遺伝子により老化や寿命が規定されている。決定された時間どおりに進行するプログラム説
・転写・翻訳過程でのエラー（放射線などがDNAに突然変異を誘発し，老化を促進が悪循環に増幅されて細胞機能が低下する）というエラー説
・フリーラジカル（酸化ストレス）による非特異的な酸化反応が細胞機能を低下させるフリーラジカル説
老化促進循環説
①加齢 ②運動量減少 ③身体機能・体力低下 ④老化の自覚・他覚 ⑤身体活動の更なる減少 ⑥機能の更なる衰退
高齢者の脱水要因
① 体液量、特に細胞内液の減少
② 腎臓の濃縮力の低下
③ 口渇感の減弱
④ 活動力の低下
老化に伴う脳の主な形態変化（1群と2群）
第1群（より生理的と考えられる老人性変化） ・神経細胞数・シナプスの軽度の減少 ・リポフスチン（老化色素）の増加 第2群（より病的と考えられる老人性変化） ・リン酸酸化タウ蛋白の変化 ・アミロイドβの蓄積
老化による生理的な記憶低下
・即時記憶では再生障害（いったん覚えた内容を思い出せないこと）が目立つ
・遠隔記憶，意味記憶の低下はあるが軽度，一部である（顔は覚えていても名前が思い出せない）
・手続き記憶は失われない
ロコモティブシンドローム
筋肉や骨、関節、軟骨、椎間板といった運動器の障害によって移動機能の低下をきたして要介護になったり、要介護になる危険の高い状態
サルコペニア
加齢に伴って筋肉が減少する病態で、握力や歩行速度の低下など、機能的な側面も含む。
フレイル
高齢期に生理的予備能（日常生活で必要な能力と、運動時などに必要となる能力の最大値の差）が低下することにより、ストレスに対する脆弱性が増し、機能障害、要介護状態、死亡などに陥りやすい状態
代謝調節異常説
細胞の代謝が細胞分裂速度に影響し、老化や寿命を支配するという説
高分子架橋説
複数の反応期をもつ物質が架橋し異なる複数の高分子と結合して新しい高分子をつくる
日光角化症
日光角化症の病変部は非病変部に比してテロメアが短縮している
Werner症候群
細胞増殖速度低下、自然突然変異率増加、telomere短縮速度増大
SOD（superoxide dismutase）
細胞質内に発生した活性酸素を分解する酸化還元酵素
SOD→O2H2+O2
ヒトのSOD
SOD1：細胞質、二量体、銅・亜鉛
SOD2：ミトコンドリア、四量体、マンガン
SOD3：細胞外、四量体、銅・亜鉛
アポトーシス
不要な細胞を除去するためにあらかじめ種々の遺伝子産物の相作用により規定された（プログラムされた）細胞死
アポトーシスの形態的特徴
- 細胞の収縮
- 細胞内小器官の形態は保持され密度が増す
- 核クロマチンの凝縮と核の断片化
- 細胞質の小突起とアポトーシス小体の形成
- 周囲の細胞による貪食：組織球による
- 細胞膜は最終段階まで保持
アポトーシス細胞の特徴
・カスパーゼの活性化 ・核と細胞質の凝縮と分断化 ・細胞形質膜のブレブ形成（blebbing） ・DNAの断片化（ヌクレオソーム単位での切断） ・細胞表面へのホスファチジルセリン（PS）の露出 ・アポトーシス小体の形成（細胞内容物は周囲に漏出しないため、炎症は誘導されない） ・アポトーシス小体は速やかにマクロファージによって貪食される
アポトーシス以外のプログラム細胞死
- オートファジー細胞死
- ネクロプトーシス
- パイロプトーシス
- フェロトーシス
- ネトーシス（NETosis）
アポトーシスの誘導経路
外因性：デスリガンドとデスレセプターの結合を介したアポトーシス誘導経路
内因性：ミトコンドリアを介したアポトーシス誘導経路
性決定期
7週目
精巣と卵巣は生殖腺のどこから
精巣：髄質
卵巣：皮質
胎児精巣・卵巣のホルモン産生能
精巣：あり
卵巣：なし
胎盤の母体側と胎児側
母体側：基底脱落膜
胎児側：絨毛膜有毛部
胎盤を単純拡散するもの
酸素、炭酸ガス、水分、電解質、脂肪酸
胎盤を促進拡散するもの
グルコース
胎盤を能動拡散するもの
アミノ酸
hPLの作用
・成長ホルモンと構造が類似している
・遊離脂肪酸を増加し、母体の脂肪分解を促進する
・インスリン抵抗性上昇→妊娠糖尿病の原因
妊娠中のエストロゲン
経過とともに増加
臍帯の長さ
50cm
臍帯の構造
Warton’s jellyが2本の臍帯動脈と1本の臍帯静脈を包む
新生児循環
出生と同時に胎盤循環が途絶え、左心系の圧が上昇し、同時に肺が開いて肺血流が急速に増加するため、動脈管を介する左右の圧差が逆転
→これにより卵円孔が閉鎖
→プロスタグランジンの供給の減少とPaO2の上昇で、動脈管の血管平滑筋が収縮し、動脈管が閉鎖
胎児の熱喪失で最も大きいもの
輻射
サーファクタントの主成分
飽和レシチン80%
24週に産生開始、34週には肺成熟
静脈管が閉じる影響
肝臓への血流増加
動脈管が閉じる影響
肺への血流増加
体型（プロポーションの変化）
新生児：4頭身 2歳：5頭身 6歳：6頭身 12歳：7頭身 成人：8頭身
体重増加不良の疾患
① 母乳不足
② 心不全
③ ネグレクトなど
低身長の疾患
成長ホルモン分泌不全症、Turner症候群、甲状腺機能低下症など
病的肥満の疾患
Cushing症候群、Prader-Willi症候群など
骨年齢に関わるホルモン
① 成長ホルモン
② 甲状腺ホルモン
③ 性ホルモン
生まれてからできるようになること
首のすわり：4ヶ月 おすわり：7ヶ月 はいはい：9ヶ月 一人歩き：1歳 上手に歩く：1歳6ヶ月 その場跳び：2歳 片足立ち：3歳
二次性徴のタイミング
女児：9~10歳
男児：11~12歳
女児の二次性徴の流れ
乳房発育→陰毛発生→月経発来
男児の二次性徴の流れ
精巣容量の増大（4mL）→陰嚢変化→陰茎発育（Turner分類）→陰毛発生
月経発来年齢
12.3歳
精巣容量の増大（4mL）年齢
11.5歳
精巣容積を測るもの
オーキドメーター
加齢にともなう変化 ・左室壁厚： ・左室容積・右室容積： ・心房容積・弁輪径： ・心筋細胞： ・収縮機能＝，拡張機能＝ ・左室拡張末期圧：
・左室壁厚：わずかに増加 ・左室容積・右室容積：減少 ・心房容積・弁輪径：増加→閉鎖不全 ・心筋細胞：肥大しかし数は減少 ・収縮機能＝変化しない，拡張機能＝低下 ・左室拡張末期圧：増加（心筋壁の肥厚・間質の線維化）
呼吸機能の加齢にともなう変化
一秒率が低下，肺活量が低下，残気量が増加，肺拡散能が低下
加齢男性性腺機能低下症候群
- 性欲の低下、勃起障害
- 知的活動性、認知力の低下、倦怠感、抑うつ気分、いらだちを伴う気分の変化
- 睡眠障害
- 筋肉量と筋力の低下
- 体脂肪の増加
- 体毛の減少
- 骨密度の減少による骨量減少と骨粗鬆症
高齢者の排尿機能の特徴
① 膀胱が萎縮するため、膀胱容量の減少が起きるので、少量の尿貯留で尿意が起こり、排尿の回数が増して頻尿となる。
② 膀胱の弾性力が低下するために、排尿後も残尿が生じ頻尿となる。
③ 膀胱の充満感が鈍くなるため、成人では膀胱の半量で尿意を感じるが、高齢者は充満するまで尿意を感じないので、尿意が起きると我慢できず、漏らしてしますことがある。
アリアス・ステラ反応
妊娠初期に見られる内膜腺の変化で、腺上皮細胞が大型化し、細胞質が豊富となり淡明または好酸性、核種大、核クロマチンの増加を示す
脱落膜変化
内膜間質の変化で、細胞質が豊富となり上皮様形態を示す
テロメラーゼをもつ細胞
正常生殖細胞、ES細胞、組織幹細胞、不死化細胞、がん細胞
アポトーシスを抑制するもの
Bcl-2、Bcl-xL
アポトーシスを促進するもの
Bax、Bak
アポトーシスにより細胞外に出るもの
ホスファチジルセリン
アポトーシスで活性化されるDNase
CAD
CADを活性化するもの
Caspase-3
CADの正常での状態
ICAD（CAD阻害タンパク質）と結合し細胞質に存在
CADの作用
核でヌクレオソーム間のリンカー部を切断し、180の整数倍のオリゴヌクレオソームを作る
ヘイフリックの限界
ヒト体細胞を培養すると細胞分裂の回数に限界がある
凝固壊死が見られる疾患と状態
心筋梗塞、腫瘍
細胞質内の変性、硬化、組織の基本構造は保たれる、血管閉塞
融解壊死が見られる疾患と状態
脳梗塞、細菌・真菌感染
酵素の作用、組織が液状化、細胞は消化
乾酪壊死が見られる疾患と状態
結核
凝固壊死の特殊型、組織構造は破壊、肉芽腫で囲まれる
フィブリノイド壊死が見られる疾患と状態
膠原病、血管炎
フィブリンを主体とする血漿タンパクや免疫複合体の沈着と壊死
脂肪壊死が見られる疾患と状態
急性膵炎、腹膜炎
脂肪組織の破壊
双児の分類と割合
DD：二絨毛膜二羊膜性（25%）
MD：一絨毛膜二羊膜性（75%）
MM：一絨毛膜一羊膜性（1%）
結合体双児
双体間輸血症候群
供血児（欠乏尿）と受血児（多尿児）
胎児発育不全の原因
胎児染色体異常、胎児遺伝性疾患、胎児先天代謝異常 母体の栄養不全 母体疾患、薬物摂取（アルコール、代謝疾患、貧血） 子宮-胎盤の循環不全（妊娠高血圧、胎盤の梗塞） 胎内感染（西都メガロ、風疹、トキソプラズマなど）
カスパーゼのイニシエーターとしての機能とカスパーゼの例
アポトーシス開始に作用
カスパーゼ3
カスパーゼのエフェクターとしての機能とカスパーゼの例
標的タンパク質切断
カスパーゼ9
