13 - Critère de jugement principal

Question 1

2 caractéristiques fortes à toujours traquer sur le critère de jugement principal ?

Answer 1

• Critère objectif ou subjectif ?
• Critère directement lié à l’analyse CLINIQUE ou INTERMEDIAIRE ?

Question 2

Exemples de critères obejctifs classiques en dossier ECN ? (3)

Answer 2

- mortalité toute cause +++ (le meilleur)

• survenue d’une pathologie avec des critères diagnostiques précis et fiables (SCA, fractures vertébrales, …)
• survenue d’une complication de la pathologie avec des critères diagnostiques précis et fiables

Question 3

Avantages des critères objectifs ? (2)

Answer 3

• augmentent la validité interne de l’étude (résultats plus fiables)

- évaluation du critère de jugement principal possible en ouvert sans risque de biais d’évaluation

Question 4

Exemples de critères subjectifs classiques en dossier ECN ? (4)

Answer 4

douleur sur EVA

échelles fonctionnelles

échelles sur la qualité de vie

échelles sur la dépression

Question 5

Inconvénients des critères subjectifs ? (2)

Answer 5

• diminuent la validité interne de l’étude (résultats moins fiables car souvent défaut de reproductibilité inter-observateur et intra-observateur)

- risque de biais d’évaluation majeur en cas d’évaluation de critère de jugement pricipal ouvert (PCZ)

Question 6

Définition d’un critère directement lié à l’objectif clinique (thérapeutique) ?

Answer 6

c’est l’objectif même du traitement

ex: étude thérapeutique sur un anti-ostéoporotique : le critère sera la diminution du nombre de fractures.

Question 7

Donner des exemples de critères directement liés à l’objectif clinique classiques des dossiers ECN

Answer 7

• mortalité toute cause +++ (critère de jugement le plus robuste et le plus indiscutable mais nécessite souvent beaucoup de patients pour assurer une puissance statistique suffisante pour montrer une différence)
• mortalité spécifique d’une pathologie
• survenue de la pathologie étudiée
• survenue de complciations de la pathologie
• survenue d’effets secondaires du traitement

Question 8

Avantages des critères directement liés à l’objectif clinique ?

Answer 8

augmente la pertinence clinique de l’étude

Question 9

Inconvénient des critères directement liés à l’objectif clinique ? (3)

Answer 9

• études plus longues (évaluation pertinente après plusieurs semaines/années de suivi après l’intervention)
• études plus chères
• études plus complexes

Question 10

Définition de critère intermédiaire (ou de substitution) ?

Answer 10

critère de jugement facile d’accès à une mesure simple, et dont on suppose qu’il est lié à l’effet clinique _{(thérapeutique)} recherché

Ex: étude thérapeutique sur un anti-ostéoporotique : on suppose que l’augmentation de la densité minérale osseuse sera corrélée à une dimminution de survenue du nombre de fractures ostéoporotiques.

Question 11

Exemples de critères intermédiaires classiques en dossiers ECN ? (3)

Answer 11

• dosages biologiques
• constantes biologiques
• scores radiologiques

Question 12

Avantages des critères itnermédiaires ? (3)

Answer 12

• étude moins longue
• étude moins chère
• étude plus simple

Question 13

Inconvénients des critères intermédiaires ?

Answer 13

être capable d’être très critique vis-à-vis de l’utilisation de ces critères intermédiaires car ils peuvent avoir un lien faussé avec le critère de jugement directement lié à l’objectif clinique

_{ex page 72 pour comprendre}

Question 14

Caractéristiques recommandées pour le critère de jugement principal en LCA (Mnémotechnique) ?

Answer 14

C COUARDS:

• Consensuel et valide = par des publications antérieures ou des recos consensuelles (définitions internationales)
• Cliniquement pertinent et directement lié à l’objectif thérapeutique (≠ critères intermédiaires)
• Objectif
• Unique (PCZ)
• Adapté à la quesiton posée et au type d’étude
• Reproductible et quantifiable
• Défini a priori dans le protocole = de manière précise et ne change pas au cours de l’essai
• Standardisé = avec description précise des modalités de mesure du critère de jugement

Question 15

2 intérêts du critère de jugement principal

Answer 15

• utile au calcul du NSN des essais cliniques
• sa mesure conduit au résultat principal de l’étude

Question 16

Caractéristiques qui encadrent la mesure du critère de jugement principal ?

Answer 16

• Nombre et formation des évaluateurs = comité d’adjudication indépendent recommandé si critère subjectif ou étude en ouvert
• Critère évalué en ouvert du groupe:

1. si critère subjectif: risque de biais d’évaluation majeur
2. si critère objectif: pas de biais d’évaluation

• Temps d’intérêt principal
• Recueil standardisé, fiabe, reproductible, et identique du critère de jugement dans les deux groupes
• Avec matériels, scores et échelles utilisés et validés par des études antérieures (revue de la littérature)

Question 17

Définition de temps d’intérêt principal ?

Quel est le risque principal ?

Answer 17

un critère de ugement principal doit toujours être évalué à un moment précis que l’on appelle le temps d’intérêt principal de l’étude (PCZ)

Risque à connaitre:

si évalué à 3 temps différents, il y a 3 mesures du critère de jugement principal, et donc un risque de biais des comparaisons multiples avec inflation du risque alpha.

Question 18

2 solutions possibles à proposer en QCM pour controler l’inflation du risque alpha ?

Answer 18

se ramener à un seul critère de jugement qui sera suivi dans le temps par une analyse de survie de type Kaplan-Meier

Réaliser un ajustement du risque alpha par une technique du type Bonferroni ou O’Brien et Flemming

Question 19

Pourquoi faut-il toujours préférer un critère du type “décès toutes causes ou total” plutot qu’un “décès spécifique” ?

Answer 19

évite le biais de classement (PCZ) (lié à la difficulté à déterminer la cause spécifique du décès)

prend en compte les décès non spécifiques mais liés à l’intervention

ne diminue pas la probabilité de montrer une différence car la randomisation assure a priori une comparabilité initiale des groupes avec une probabilité de décès avant intervention proches dans les deux groupes

Question 20

Principes généraux des critères de jugement secondaires ?

Answer 20

ne pourront en aucun cas influer sur la conclusion principale de l’étude (on ne peut jamais conclure sur unc ritère de jugement secondaire)

ne seront pas mis au 1er plan de l’analyse

ne sont qu’exploratoires ou complémentaires lorsque le résultat attendu est significatif sur le critère de jugement principal (analyse dépendante de celle du critère de jugement principal)

permettent de renforcer le message supporté par l’analyse du critère de jugement principal, et de dégager des pistes pour des études ultérieures

Question 21

Justification du fait que l’on ne peut jamais conclure sur un critère de jugement secondaire ?

Answer 21

car le NSN est calculé pour assurer une puissance suffisante sur l’évaluation du critère de jugement principal seul

ainsi la puissance a priori (repose sur le NSN) ne sera jamais suffisante sur un critère de jugement secondaire

Question 22

Combien peut on avoir de critères de jugement secondaires ?

Answer 22

Ne doivent pas être trop nombreux -> risque de biais des comparaisons multiples:

multiplication des tests conduit à un risque d’inflation du risque alpha avec des tests significatfs à tort (du seul fait du hasard) (1 test sur 20 faussement significatif = alpha 5%)

moyen de limiter le biais des comparaisons mutliples = ajustement du risque alpha (pondération du risque) par une méthode de Bonferroni ou O’Brien et Flemming.

Question 23

Cas particulier des critères de jugement secondaires pour les essais thérapeutiques ?

Answer 23

on parle du “premier critère de jugement secondaire” qui correspond toujours aux critères de tolérance ou de sécurité avec effets indésirables (même si parfois implicites dans certains articles)

Tolérance = seul critère de jugement secondaire qui peut être analysé indépendamment du critère de jugement principal d’efficacité (exception importante très sortable en QCM)

Question 24

CAT si un des critères de jugement secondaires est pertinent et significatif ?

Answer 24

réaliser une autre étude en mettant ce critère en critère de jugement principal de la nouvelle étude

Question 25

schéma explicatif pour comprendre l’intérêt des critères de jugement secondaires

Answer 25

page 74

Question 26

Cas à part:

Quels sont les critères d’évaluation dans les études diagnostiques ?

Answer 26

Critère principal = paramtères opérationnels du test avec Se- Sp / VPP - VNP / RVP - RVN

Critères secondaires = détermination du seuil optimal - du biais - de la corrélation …

Question 27

Quel est le principe des analyses séquentielles des critères de jugement (limite programme) ?

Answer 27

type d’analyse très particulier qui consiste à prévoir a priori un ordre dans lequel les critères vont être testés (critère dejugement principal, puis critère de jugement secondaire n°1, puis n°2,…)

Puis si la différence est statistiquement significative sur le critère de jugement principal, alors on s’autorise à conclure sur le critère de jugement secondaire n°1, s’il est statistiquement significatif, puis si c’est le cas alors on pourra conclure sur le critère de jugement secondaire n°2 et ainsi de suite pour les critères suivants, jusqu’à tomber sur un critère non significatif

1 intérêt: autorise à conclure sur un ou plusieurs critères de jugement secondaires autre que la tolérance

Question 28

Définition de critère de jugement composite ?

Avec quel autre critère ne pas le confondre ?

Answer 28

combinaison de plusieurs critères en un seul et unique critère de jugement (= critère combiné)

≠ critère de jugement principal multiple = somme de plusieurs critères de jugement

_{<em>exemple de critère composite:</em> SCA ou Décès ou AVC survenus au cours des 90 jours du suivi, avec le principe qu’un patient ne compte qu’une seule fois dès qu’il a réalisé l’un des évènements}

_{<em>exemple de critère multiple</em>: SCA et Décès toute causes et AVC: survenus au cours des 90 jours de suivi}

Question 29

3 conditions de réalisation et présentation d’un critère de jugement composite ?

Answer 29

si le critère de jugement est un critère composite, il faut l’utiliser et le présenter come tel et on ne pourra conclure que sur lui +++

Les composants du critère de jugement composite:

• doivent être définis comme des critères secondaires et rapportés das l’essai (on doit absolument détailler la totalité des critères pour voir comment ils ont participé cuacun au résultat final et cela même si la puissance n’est pas suffisante pour les interpréter séparément)
• doivent être de même nature
• sont d’importance similaire pour les malades, pertinents cliniquement et de même gravité
• ont une fréquence de survenue similaire
• avec estimation des effets des traitements similaires pour chacun des composants de critère composite (nombre d’évènements survenus pour chacun des critères constituant le critère composite est proche) et intervalle de confiance suffisamment étroit

Question 30

Comment faire le calcul du NSN avec un critère composite ?

Answer 30

Calcul NSN fait avec l’incidence cumulée de tous les critères (permet de diminuer le NSN)

Question 31

4 avantages à l’utilisation d’un critère composite ?

Answer 31

- augmente la puissance statistique (PCZ) en augmentant le nombre d’évènements

• correspond à la situation clinique réelle
• permet de mesurer la balance bénéfices/risques en regroupant des facteurs d’éfficacité et de tolérance (ex: décès par thrombolyse ou décès par IDM)
• aide les investigateurs à choisir le critère de jugement et à gérer le problème des comparaisons multiples

Question 32

3 inconvénients à l’utilisation d’un critère composite ?

Answer 32

Rend difficile l’interprétation du résultat et la comparaison avec d’autres études (PCZ):

• le critère composite ne pourra être analysé que dans son ensemble

Regroupe des évènements de gravité différente

Sous-estime la gravité d’une suite d’évènements:

• si le patient a réalisé plusieurs évènements il ne compte de toute fçon qu’une seule fois: ce qui limite l’interprétation d’un lien chronologique entre les différents évènements

Question 33

Donner le critère de pertinence clinique d’un critère composite

Answer 33

vérifier que les sous-critères sont de même nature et de gravité comparable (savoir que si le décès est inclus avec des complications graves du type SCA, AVC cela reste valable)

Question 34

Définition de critère composite “homogène” ?

Answer 34

Figure page 77:

explication par analyse de la figure:

situation idéale car bien que les résultats sur les deux composantes du critère ne soient pas significatifs, ils vont tous les deux dans le même sens d’une réduction du risque relatif.

le fait d’être non significatif n’est pas grave en soi puisque ce n’est pas sur ces composantes que nous allons conclure mai sur le critère composite

Conclusion de la figure:

comme critère composite homogène -> on peut conclure que le traitement B est plus efficace dans la réduciton à la fois des infarctus et des décès

Question 35

Définition de critère composite “hétérogène” ?

Answer 35

cf figure page 77:

explication par interprétation de la figure:

action du médicament 1 n’est pas homogène car aucune aciton positive de A n’est observée sur infarctus et les décès (RR >1), contrairement aux hospitalisations

ainsi bien que le résultat sur le critère composite soit positif, il n’est pas licite de conclure simplement que le traitement B diminue à la fois lenombre d’infarctus, le nombre de décès et le nombre d’hospitalisation (d’ou l’importance d’analyser séparément chaque composante du composite car ici le résultat sur le composite est probablement lié uniquement à la réduction du nombre d’hospitalisations)

conclusion de la figure: critère composite HOMOGENE -> suggère un défaut de fiabilité (vadilité interne) du résultat énoncé sur le critère de jugement principal composite

Question 36

Différence entre critère de jugement composite et critères de jugement multiples ?

+ astuce pour faire la différence

Answer 36

question récurrente dans les dossiers LCA

critère de jugement composite = fusion deplusieurs critères de jugement en un seul

critères de jugement multiples = étude en parallèle de plusieurs critères de jugement simultanément _{(modèle très criticable car on ne pourra pas conclure sur l’ensemble de ces paramètres)}

Astuce technique pour faire la différence en LCA:

distinction entre les deux pas toujours simple en pratique -> lorsque auteurs définissent le critère de jugement principal dans la partie Matériel et Méthodes en citant plusieurs critères: pas aisé de distinguer une étude fusionnée des critères d’une étude en parallèle de ces critères

Seule technique vraiment fiable: regarder partie Résultat, le nombre de résultats présentés par les auteurs

• > si autant de résultats que de critères mesurés = critères de jugement multiples
• > si autant de résultats que de critères mesurés + 1 résultat global portant sur l’ensemble duc omposite = critère de jugement composite _{(les autres mesures de chacun des paramètres correspondent à des critères de jugement secondaires)}

Question 37

Schéma explicatif de la différentre entre critères de jugement multiples et critère de jugement composite

Answer 37

figure page 79