13 - Critère de jugement principal Flashcards
2 caractéristiques fortes à toujours traquer sur le critère de jugement principal ?
- Critère objectif ou subjectif ?
- Critère directement lié à l’analyse CLINIQUE ou INTERMEDIAIRE ?
Exemples de critères obejctifs classiques en dossier ECN ? (3)
- mortalité toute cause +++ (le meilleur)
- survenue d’une pathologie avec des critères diagnostiques précis et fiables (SCA, fractures vertébrales, …)
- survenue d’une complication de la pathologie avec des critères diagnostiques précis et fiables
Avantages des critères objectifs ? (2)
- augmentent la validité interne de l’étude (résultats plus fiables)
- évaluation du critère de jugement principal possible en ouvert sans risque de biais d’évaluation
Exemples de critères subjectifs classiques en dossier ECN ? (4)
douleur sur EVA
échelles fonctionnelles
échelles sur la qualité de vie
échelles sur la dépression
Inconvénients des critères subjectifs ? (2)
- diminuent la validité interne de l’étude (résultats moins fiables car souvent défaut de reproductibilité inter-observateur et intra-observateur)
- risque de biais d’évaluation majeur en cas d’évaluation de critère de jugement pricipal ouvert (PCZ)
Définition d’un critère directement lié à l’objectif clinique (thérapeutique) ?
c’est l’objectif même du traitement
ex: étude thérapeutique sur un anti-ostéoporotique : le critère sera la diminution du nombre de fractures.
Donner des exemples de critères directement liés à l’objectif clinique classiques des dossiers ECN
- mortalité toute cause +++ (critère de jugement le plus robuste et le plus indiscutable mais nécessite souvent beaucoup de patients pour assurer une puissance statistique suffisante pour montrer une différence)
- mortalité spécifique d’une pathologie
- survenue de la pathologie étudiée
- survenue de complciations de la pathologie
- survenue d’effets secondaires du traitement
Avantages des critères directement liés à l’objectif clinique ?
augmente la pertinence clinique de l’étude
Inconvénient des critères directement liés à l’objectif clinique ? (3)
- études plus longues (évaluation pertinente après plusieurs semaines/années de suivi après l’intervention)
- études plus chères
- études plus complexes
Définition de critère intermédiaire (ou de substitution) ?
critère de jugement facile d’accès à une mesure simple, et dont on suppose qu’il est lié à l’effet clinique (thérapeutique) recherché
Ex: étude thérapeutique sur un anti-ostéoporotique : on suppose que l’augmentation de la densité minérale osseuse sera corrélée à une dimminution de survenue du nombre de fractures ostéoporotiques.
Exemples de critères intermédiaires classiques en dossiers ECN ? (3)
- dosages biologiques
- constantes biologiques
- scores radiologiques
Avantages des critères itnermédiaires ? (3)
- étude moins longue
- étude moins chère
- étude plus simple
Inconvénients des critères intermédiaires ?
être capable d’être très critique vis-à-vis de l’utilisation de ces critères intermédiaires car ils peuvent avoir un lien faussé avec le critère de jugement directement lié à l’objectif clinique
ex page 72 pour comprendre
Caractéristiques recommandées pour le critère de jugement principal en LCA (Mnémotechnique) ?
C COUARDS:
- Consensuel et valide = par des publications antérieures ou des recos consensuelles (définitions internationales)
- Cliniquement pertinent et directement lié à l’objectif thérapeutique (≠ critères intermédiaires)
- Objectif
- Unique (PCZ)
- Adapté à la quesiton posée et au type d’étude
- Reproductible et quantifiable
- Défini a priori dans le protocole = de manière précise et ne change pas au cours de l’essai
- Standardisé = avec description précise des modalités de mesure du critère de jugement
2 intérêts du critère de jugement principal
- utile au calcul du NSN des essais cliniques
- sa mesure conduit au résultat principal de l’étude
Caractéristiques qui encadrent la mesure du critère de jugement principal ?
- Nombre et formation des évaluateurs = comité d’adjudication indépendent recommandé si critère subjectif ou étude en ouvert
- Critère évalué en ouvert du groupe:
- si critère subjectif: risque de biais d’évaluation majeur
- si critère objectif: pas de biais d’évaluation
- Temps d’intérêt principal
- Recueil standardisé, fiabe, reproductible, et identique du critère de jugement dans les deux groupes
- Avec matériels, scores et échelles utilisés et validés par des études antérieures (revue de la littérature)
Définition de temps d’intérêt principal ?
Quel est le risque principal ?
un critère de ugement principal doit toujours être évalué à un moment précis que l’on appelle le temps d’intérêt principal de l’étude (PCZ)
Risque à connaitre:
si évalué à 3 temps différents, il y a 3 mesures du critère de jugement principal, et donc un risque de biais des comparaisons multiples avec inflation du risque alpha.
2 solutions possibles à proposer en QCM pour controler l’inflation du risque alpha ?
se ramener à un seul critère de jugement qui sera suivi dans le temps par une analyse de survie de type Kaplan-Meier
Réaliser un ajustement du risque alpha par une technique du type Bonferroni ou O’Brien et Flemming
Pourquoi faut-il toujours préférer un critère du type “décès toutes causes ou total” plutot qu’un “décès spécifique” ?
évite le biais de classement (PCZ) (lié à la difficulté à déterminer la cause spécifique du décès)
prend en compte les décès non spécifiques mais liés à l’intervention
ne diminue pas la probabilité de montrer une différence car la randomisation assure a priori une comparabilité initiale des groupes avec une probabilité de décès avant intervention proches dans les deux groupes
Principes généraux des critères de jugement secondaires ?
ne pourront en aucun cas influer sur la conclusion principale de l’étude (on ne peut jamais conclure sur unc ritère de jugement secondaire)
ne seront pas mis au 1er plan de l’analyse
ne sont qu’exploratoires ou complémentaires lorsque le résultat attendu est significatif sur le critère de jugement principal (analyse dépendante de celle du critère de jugement principal)
permettent de renforcer le message supporté par l’analyse du critère de jugement principal, et de dégager des pistes pour des études ultérieures
Justification du fait que l’on ne peut jamais conclure sur un critère de jugement secondaire ?
car le NSN est calculé pour assurer une puissance suffisante sur l’évaluation du critère de jugement principal seul
ainsi la puissance a priori (repose sur le NSN) ne sera jamais suffisante sur un critère de jugement secondaire
Combien peut on avoir de critères de jugement secondaires ?
Ne doivent pas être trop nombreux -> risque de biais des comparaisons multiples:
multiplication des tests conduit à un risque d’inflation du risque alpha avec des tests significatfs à tort (du seul fait du hasard) (1 test sur 20 faussement significatif = alpha 5%)
moyen de limiter le biais des comparaisons mutliples = ajustement du risque alpha (pondération du risque) par une méthode de Bonferroni ou O’Brien et Flemming.
Cas particulier des critères de jugement secondaires pour les essais thérapeutiques ?
on parle du “premier critère de jugement secondaire” qui correspond toujours aux critères de tolérance ou de sécurité avec effets indésirables (même si parfois implicites dans certains articles)
Tolérance = seul critère de jugement secondaire qui peut être analysé indépendamment du critère de jugement principal d’efficacité (exception importante très sortable en QCM)
CAT si un des critères de jugement secondaires est pertinent et significatif ?
réaliser une autre étude en mettant ce critère en critère de jugement principal de la nouvelle étude
schéma explicatif pour comprendre l’intérêt des critères de jugement secondaires
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Cas à part:
Quels sont les critères d’évaluation dans les études diagnostiques ?
Critère principal = paramtères opérationnels du test avec Se- Sp / VPP - VNP / RVP - RVN
Critères secondaires = détermination du seuil optimal - du biais - de la corrélation …
Quel est le principe des analyses séquentielles des critères de jugement (limite programme) ?
type d’analyse très particulier qui consiste à prévoir a priori un ordre dans lequel les critères vont être testés (critère dejugement principal, puis critère de jugement secondaire n°1, puis n°2,…)
Puis si la différence est statistiquement significative sur le critère de jugement principal, alors on s’autorise à conclure sur le critère de jugement secondaire n°1, s’il est statistiquement significatif, puis si c’est le cas alors on pourra conclure sur le critère de jugement secondaire n°2 et ainsi de suite pour les critères suivants, jusqu’à tomber sur un critère non significatif
1 intérêt: autorise à conclure sur un ou plusieurs critères de jugement secondaires autre que la tolérance
Définition de critère de jugement composite ?
Avec quel autre critère ne pas le confondre ?
combinaison de plusieurs critères en un seul et unique critère de jugement (= critère combiné)
≠ critère de jugement principal multiple = somme de plusieurs critères de jugement
<em>exemple de critère composite:</em> SCA ou Décès ou AVC survenus au cours des 90 jours du suivi, avec le principe qu’un patient ne compte qu’une seule fois dès qu’il a réalisé l’un des évènements
<em>exemple de critère multiple</em>: SCA et Décès toute causes et AVC: survenus au cours des 90 jours de suivi
3 conditions de réalisation et présentation d’un critère de jugement composite ?
si le critère de jugement est un critère composite, il faut l’utiliser et le présenter come tel et on ne pourra conclure que sur lui +++
Les composants du critère de jugement composite:
- doivent être définis comme des critères secondaires et rapportés das l’essai (on doit absolument détailler la totalité des critères pour voir comment ils ont participé cuacun au résultat final et cela même si la puissance n’est pas suffisante pour les interpréter séparément)
- doivent être de même nature
- sont d’importance similaire pour les malades, pertinents cliniquement et de même gravité
- ont une fréquence de survenue similaire
- avec estimation des effets des traitements similaires pour chacun des composants de critère composite (nombre d’évènements survenus pour chacun des critères constituant le critère composite est proche) et intervalle de confiance suffisamment étroit
Comment faire le calcul du NSN avec un critère composite ?
Calcul NSN fait avec l’incidence cumulée de tous les critères (permet de diminuer le NSN)
4 avantages à l’utilisation d’un critère composite ?
- augmente la puissance statistique (PCZ) en augmentant le nombre d’évènements
- correspond à la situation clinique réelle
- permet de mesurer la balance bénéfices/risques en regroupant des facteurs d’éfficacité et de tolérance (ex: décès par thrombolyse ou décès par IDM)
- aide les investigateurs à choisir le critère de jugement et à gérer le problème des comparaisons multiples
3 inconvénients à l’utilisation d’un critère composite ?
Rend difficile l’interprétation du résultat et la comparaison avec d’autres études (PCZ):
- le critère composite ne pourra être analysé que dans son ensemble
Regroupe des évènements de gravité différente
Sous-estime la gravité d’une suite d’évènements:
- si le patient a réalisé plusieurs évènements il ne compte de toute fçon qu’une seule fois: ce qui limite l’interprétation d’un lien chronologique entre les différents évènements
Donner le critère de pertinence clinique d’un critère composite
vérifier que les sous-critères sont de même nature et de gravité comparable (savoir que si le décès est inclus avec des complications graves du type SCA, AVC cela reste valable)
Définition de critère composite “homogène” ?
Figure page 77:
explication par analyse de la figure:
situation idéale car bien que les résultats sur les deux composantes du critère ne soient pas significatifs, ils vont tous les deux dans le même sens d’une réduction du risque relatif.
le fait d’être non significatif n’est pas grave en soi puisque ce n’est pas sur ces composantes que nous allons conclure mai sur le critère composite
Conclusion de la figure:
comme critère composite homogène -> on peut conclure que le traitement B est plus efficace dans la réduciton à la fois des infarctus et des décès
Définition de critère composite “hétérogène” ?
cf figure page 77:
explication par interprétation de la figure:
action du médicament 1 n’est pas homogène car aucune aciton positive de A n’est observée sur infarctus et les décès (RR >1), contrairement aux hospitalisations
ainsi bien que le résultat sur le critère composite soit positif, il n’est pas licite de conclure simplement que le traitement B diminue à la fois lenombre d’infarctus, le nombre de décès et le nombre d’hospitalisation (d’ou l’importance d’analyser séparément chaque composante du composite car ici le résultat sur le composite est probablement lié uniquement à la réduction du nombre d’hospitalisations)
conclusion de la figure: critère composite HOMOGENE -> suggère un défaut de fiabilité (vadilité interne) du résultat énoncé sur le critère de jugement principal composite
Différence entre critère de jugement composite et critères de jugement multiples ?
+ astuce pour faire la différence
question récurrente dans les dossiers LCA
critère de jugement composite = fusion deplusieurs critères de jugement en un seul
critères de jugement multiples = étude en parallèle de plusieurs critères de jugement simultanément (modèle très criticable car on ne pourra pas conclure sur l’ensemble de ces paramètres)
Astuce technique pour faire la différence en LCA:
distinction entre les deux pas toujours simple en pratique -> lorsque auteurs définissent le critère de jugement principal dans la partie Matériel et Méthodes en citant plusieurs critères: pas aisé de distinguer une étude fusionnée des critères d’une étude en parallèle de ces critères
Seule technique vraiment fiable: regarder partie Résultat, le nombre de résultats présentés par les auteurs
- > si autant de résultats que de critères mesurés = critères de jugement multiples
- > si autant de résultats que de critères mesurés + 1 résultat global portant sur l’ensemble duc omposite = critère de jugement composite (les autres mesures de chacun des paramètres correspondent à des critères de jugement secondaires)
Schéma explicatif de la différentre entre critères de jugement multiples et critère de jugement composite
figure page 79
