Wykład 2 [podstawy toksykodynamiki i toksykokinetyki]

Question 1

Co jest miarą swoistości wiązania ksenobiotyku z receptorem?

Answer 1

Powinowactwo

Question 2

Stała Michaelisa

Answer 2

Miarą powinowactwa enzymu (receptora) do substratu (trucizny) jest stała Michaelisa.

Jest to takie stężenie substratu, przy którym szybkość reakcji enzymatycznej jest równa połowie szybkości maksymalnej (Vmax) tej reakcji.

Jest wyrażana w mol/dm−3

→ Im jest mniejsza, tym powinowactwo jest większe.

Question 3

Aktywność wewnętrzna

Answer 3

Drugą cechą ksenobiotyku działającego receptorowo jest zdolność pobudzania receptora tzw. aktywność wewnętrzna. Aktywność tą wykazują agoniści, natomiast jej brak - antagoniści.

Question 4

Blok metaboliczny

Answer 4

Niektóre związki mogą włączać się w przemiany biochemiczne w charakterze substratów (podobieństwa do substratów endogennych). W wyniku powstania nieprawidłowego produktu może dochodzić do zablokowania enzymu i katalizowanej reakcji.

Question 5

Przykład bloku metabolicznego

Answer 5

Kwas fluorooctowy wykazuje podobieństwo stereoizomeryczne do kwasu octowego. Po dostaniu się do organizmu, wchodzi w cykl przemian kwasów trójkarboksylowych i powstaje nieprawidłowy produkt pośredni – kwas fluorocytrynowy. Blokuje on enzym akonitazę. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu przemian kwasów trójkarboksylowych, następuje brak dopływu energii, nagromadzenie cytrynianów i zatrucie.

Question 6

Przemiana metanolu w wątrobie

Answer 6

metanol ulega przemianie w aldehyd mrówkowy odpowiedzialny za wywołanie ślepoty

Question 7

Przemiana dimetylonitrozoaminy w wątrobie

Answer 7

dimetylonitrozoamina ulega przemianie do 7-metyloguaniny wywołującej marskość wątroby

Question 8

Przemiana związków aminowych w wątrobie

Answer 8

związki aminowe (benzydyna, 2-aminonaftalen) ulegają przemianie do rakotwórczych hydroksyloamin

Question 9

Dysmutazy ponadtlenkowe [SOD]

Answer 9

to rodzina enzymów, których rola polega na przekształceniu rodnika nadtlenkowego w cząsteczkę tlenu i nadtlenek wodoru, który następnie w obecności katalazy jest rozkładany na wodę i tlen

Question 10

Kofaktory SOD

Answer 10

jako kofaktorów SOD wymagają cynku, miedzi i manganu, więc ich niedobory prowadzą do uszkodzeń mitochondriów

Question 11

Reakcja Fentona

Answer 11

reakcjanadtlenku wodoru z jonem metalu (szczególnie skompleksowanego z chelatorem), będąca metodą wytwarzaniarodnika hydroksylowego. Gdy niezwiązany z białkiem jon metalu wchodzi w reakcję Fentona, powstające rodniki hydroksyloweOH* mogą przyczyniać się do karcynogenezy

Question 12

Mieloperoksydaza [MPO]

Answer 12

enzym należący do peroksydaz, który katalizuje reakcje powstawania kwasu podchlorawego, związku chemicznego o silnych właściwościach bakteriobójczych i przeciwwirusowych. Aktywność mieloperoksydazy występuje w: ziarnistościach neutrofili, eozynofili oraz monocytach i jest uwalniana w przebiegu reakcji zapalnych

Question 13

Enzymy o działalności antyoksydacyjnej

Answer 13

• Dysmutazy ponadtlenkowe - Cu- lub Zn-zależne enzymy katalizujące redukcję jonu ponadtlenkowego do nadtlenku wodoru
• Katalaza - zgromadzona w komórce w tzw. peroksysomach, katalizuje przekształcenie nadtlenku wodoru w wodę i tlen
• Peroksydaza glutationowa - enzym Se-zależny, katalizuje przekształcenie wodoronadtlenków w wodę i alkohol

Question 14

Skrót do składowych toksokinetyki substancji

Answer 14

L - liberation

A - absorption

D - distribution

M - metabolism

E - excretion

Question 15

Toksokinetyka

Answer 15

Toksykokinetyka to dział toksykologii opisujący ilościowo losy trucizn w ustroju.

Question 16

Najbardziej przepuszczalne naczynia dla cząstek hydrofilnych w jakich narządach

Answer 16

Wątroba, śledziona, szpik czerwony

Question 17

Dobrze przepuszczalne naczynia dla cząstek hydrofilnych w jakich narządach

Answer 17

Nerka, gruczoły, śluzówka żołądka i jelit

Question 18

Słabo przepuszczalne naczynia dla cząstek hydrofilnych w jakich narządach

Answer 18

Mięśnie gładkie, szkieletowe i mięsień sercowy

Question 19

Przepuszczalność naczyń dla cząstek hydrofilnych praktycznie niemożliwa w jakich narządach

Answer 19

Mózg, rdzeń kręgowy

Question 20

rodzaje transportu ksenobiotyków przez skórę

Answer 20

• transepidermalny - przez naskórek i wszystkie warstwy skóry (przez komórki lub między nimi)
• transfolikularny - przez gruczoły łojowe, mieszki włosowe, gruczoły potowe

Question 21

Jak wchłaniają się elektrolity i metale ciężkie?

Answer 21

Elektrolity, metale ciężkie wchłaniają się transfolikularnie.

Question 22

Jak działają aerozole uszkadzające makrofagi

Answer 22

Aerozole uszkadzające makrofagi mogą prowadzić do uszkodzeń płuc przez uwolnienie enzymów lizosomalnych, co prowadzi do zwłóknień lub do rozedmy.

Question 23

Jakie substancje wchłaniają się w jamie gębowej

Answer 23

w jamie gębowej wchłaniają się m. in. nikotyna, kokaina, cyjanki, alkohole

Question 24

Jakie substancje wchłaniają się w żołądku

Answer 24

z żołądka wchłaniają się kwasy oraz bardzo słabe zasady, a przy diecie bogatej w tłuszcze wzrasta pula wchłanianych substancji lipofilowych

Question 25

Jakie substancje wchłaniają się w jelitach

Answer 25

przez ścianę jelit przechodzą substancje lipofilowe oraz formy niezjonizowane słabych kwasów i zasad

Question 26

Przy wchłanianiu z których odcinków substancje przechodzą przez krążenie wrotne, a z których omijają?

Answer 26

Wchłonięte w żołądku i jelitach ksenobiotyki poprzez krążenie wrotne docierają do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji. Ksenobiotyki wchłonięte z innych odcinków przewodu pokarmowego omijają wątrobę.

Question 27

Które białka wiążą największą pulę ksenobiotyków?

Answer 27

Albuminy

Question 28

Cechy substancji związanych z albuminami

Answer 28

Frakcja związana jest zazwyczaj nieaktywna, nie przenika przez ściany naczyń włosowatych, nie ulega filtracji w nerkach.

Question 29

Zależność między stężeniem substancji a stopniem wiązania przez białka

Answer 29

Stopień wiązania maleje im większe jest stężenie substancji.

Question 30

Metalotioneina

Answer 30

Białko cytozolowe głównie komórek wątrobowych lub nerek. Jest białkiem uznawanym za białko magazynowe dla takich niezbędnych dla organizmu metali jak Zn i Cu. Najpewniej spełnia ona rolę regulatora stężeń tych metali w organizmie.

Wiąże ona szereg innych metali takich jak Cd, Hg, Bi, Au.

Metale te wnikając do organizmu stymulują syntezę metalotioneiny, a dzięki połączeniu z tym białkiem gromadzą się w narządach miąższowych.

Metalotioneina chroni organizm przed dużymi stężeniami metali, ale utrudnia ich wydalanie.

Question 31

Co wymieniają fluorki w hydroksyapatycie?

Answer 31

Jon hydroksylowy

Question 32

Co wymieniają ołów, stront i rad w hydroksyapatycie?

Answer 32

Wapń

Question 33

Które jony związane w kościach zachowują się obojętnie wobec kości?

Answer 33

Ołów

Question 34

Które jony związane w kościach niszczą kość?

Answer 34

Fluor

Question 35

Jakie cząsteczki przechodzą przez barierę krew-mózg?

Answer 35

Przez barierę tę przechodzą cząsteczki lipofilowe pozbawione ładunku 🪫 (hydrofilowe i zdysocjowane nie).

Question 36

Cechy ksenobiotyków wydalanych z moczem

Answer 36

Przez nerki wydala się większość ksenobiotyków rozpuszczalnych w wodzie, o małej masie cząsteczkowej np. insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, fluorki, stront, selen, kadm, chrom, kobalt, związki nieorganiczne rtęci.

Question 37

Gdzie kumulują się aminoglikozydy?

Answer 37

Aminoglikozydy mogą kumulować się w nabłonku kanalików prowadząc do ich uszkodzenia.

Question 38

Jakie substancje przenikają do mleka?

Answer 38

• Ponieważ mleko w porównaniu z osoczem ma lekko kwaśny odczyn, lepiej do mleka przenikają substancje o charakterze słabych zasad
• Substancje niedysocjujące przyjmują w mleku podobne stężenia jak w osoczu
• Duża zawartość tłuszczu w mleku: dobrze wydalają się do niego substancje lipofilne
• Do mleka mogą się wydalać ksenobiotyki połączone z białkami osocza

Question 39

Etapy biotransformacji

Answer 39

1. reakcje I fazy: utlenianie, redukcja, hydroliza
2. reakcje II fazy: sprzęganie

Question 40

Substancje, które nie ulegają przemianom w organizmie

Answer 40

• związki bardzo silnie polarne (np. kwas szczawiowy, kwasy sulfonowe, kwas ftalowy, aminy czwartorzędowe), które nie mogą wejść do wnętrza komórek gdzie zachodzi większość przemian metabolicznych. Związki te łatwo wydalają się przez nerki.
• większość bardzo lotnych związków (cyklopropan, eter etylowy) - szybko wydalają się z organizmu
• związki silnie lipofilowe
  kumulujące się w tkance tłuszczowej

Question 41

Gdzie zachodzi większość reakcji biotransformacji?

Answer 41

w mikrosomach

Question 42

Gdzie znajduje się najwięcej mikrosomów

Answer 42

Najbogatsze w mikrosomy jest retikulum plazmatyczne hepatocytów.

Question 43

Reakcja utleniania

Answer 43

Najczęściej ksenobiotyki ulegają reakcji utlenienia. Enzymami przeprowadzającymi tę reakcję są monooksygenazy (jeden z atomów cząsteczki tlenu łączy się z substratem, drugi redukuje się tworząc wodę)

Question 44

Reakcje pozamikrosomalne

Answer 44

Reakcje pozamikrosomalne to reakcje utlenienia alkoholi do aldehydów i kwasów np. w mitochondriach.

Question 45

Jakie ksenobiotyki ulegają bezpośrednio reakcji sprzęgania

Answer 45

ksenobiotyki o dużej hydrofilowości

Question 46

produkty reakcji II fazy

Answer 46

Produkty reakcji II fazy to zazwyczaj kwasy organiczne o pKa 3-4, które w warunkach fizjologicznych występują w formie zjonizowanej i łatwo ulegają wydaleniu z moczem lub żółcią.

Question 47

Cechy typowego induktora

Answer 47

Cechy typowe induktora to duża lipofilowość oraz długi okres biologicznego półtrwania.

Question 48

Detoksykacja

Answer 48

o procesy metaboliczne, które prowadzą do powstania produktu o słabszym działaniu toksycznym w porównaniu z substancją macierzystą lub pozbawionego aktywności biologicznej.

Taki charakter mają zazwyczaj produkty powstające w procesach sprzęgania z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną, glutationem oraz reakcje hydrolizy.

Większość produktów reakcji utleniania i redukcji również ma mniejsze właściwości toksyczne niż substraty.

Question 49

Aktywacja metaboliczna

Answer 49

To procesy metaboliczne, które prowadzą do powstania produktu o silniejszym działaniu toksycznym w porównaniu z substancją macierzystą.

Przykłady takich reakcji:
* utlenienie insektycydów fosforoorganicznych
* utlenienie metanolu do formaldehydu
* powstanie N-acetylo-p-chinonoiminy (NAPQI) z paracetamolu

Szczególnie niebezpieczne są silnie reaktywne metabolity takie jak chinony, związki epoksydowe, wolne rodniki, które tworzą toksyczne reaktywne formy tlenu i azotu. W wyniku peroksydacji lipidów niszczą błony biologiczne komórek oraz łączą się trwale z kwasami nukleinowymi i białkami wywołując skutki cytotoksyczne, mutagenne rakotwórcze.