Week 8 HC.6 Immune aging Flashcards
1
Q
Perinatale HIV infectie
A
- Snelle progressie (maanden)
- Pneumonie, sepsis, opportunistische infecties
- > 50% mortaliteit in 2 jaar
- <5% long-term non-progressors
2
Q
HIV infectie bij volwassene
A
- Langzame progressie (jaren)
- Pneumonie, sepsis, huidinfecties, candidiasis
- 40% mortaliteit in 10 jaar
- 5-15% long-term non-progressors
3
Q
Ontwikkeling van immuunsysteem
A
Immuunsysteem ondergaat karakteristieke en meervoudige veranderingen gedurende het leven
Dynamiek immuunsysteem
- Op jonge leeftijd: opbouw (“waxing)
- Op oudere leeftijd: afname ( “waning”)
4
Q
B-lymfocyten en antistoffen
A
- Aantal B-lymfocyten is leeftijdsafhankelijk, het verloop van de absolute aantallen B-cellen neemt toe (2-5 maanden) en op een gegeven moment neemt het af.
- In het kind komt de productie van immunoglobuline langzaam op gang –> alleen IgG kunnen via de placenta naar het kind gaan, na de geboorte begint het de dalen.
- Op 5-6 maanden zie je een dal in de IgG= transiente hypogammaglobulinemie –> tijdelijk te weinig aan antistoffen
- Na de geboorte daalt moederlijk IgG en stijgt IgM, IgG en IgA
- IgM en IgG zitten op leeftijd van 4-8 jaar al op niveau van de volwassenen, IgA pas rond de puberteit.
- Ig tegen T-cel afhankelijke antigenen: vanaf 4e maand zwangerschap
- Prenatale infecties met Rubella of CMV –> relatief hoge concentratie IgM antistoffen in navelstrengbloed.
5
Q
T-lymfocyten
A
- Leeftijdsafhankelijk (jong dan veel door navelstrengbloed)
- De CD4/CD8 ratio is vrij stabiel tussen jonge kinderen en volwassenen.
- CD4+ zijn al fors aanwezig bij de geboorte
- De ratio van CD8+ neemt af bij oudere mensen
- Als je geboren bent heb je de meeste naive T-cellen en B-cellen – > naarmate men volwassener wordt neemt het aantal naieve cellen af ten gunste van de geheugencellen
- NK cellen zijn uitzondering op de regel, er zitten heel veel vanaf de geboorte, maar daar na gebeurt er niet zoveel mee en zijn ze stabiel aanwezig.
6
Q
Immuunrespons op zeer jonge leeftijd
A
- Immuunsysteem van kinderen is kwalitatief en kwantitatief verschillend van dt van volwassenen.
- Verschillend betekent niet per se slechter –> neonatale immuunrepons vaak minder, maar soms sterker
- Immuniteit tegen intracellulaire pathogenen zoals virussen is verlaagd –> verlaagde productie type I IFN gamma, Il-12, verminderde differentiatie Th1 cellen, minder functionele DC.
- Immuniteit tegen extracellulaire pathogenen is verhoogd –> meer b-cellen Th1 een dominantere rol: Verhoogde Th17 differentiatie, verhoogde Th2 differentiatie en Treg sterk aanwezig (immuun regulatie)
7
Q
Trage afname HIV bij perinatale infecties
A
- MHC van een kind en moeder zijn niet helemaal identiek
- Om dat te dempen is er tijdens de zwangerschap een tolerogenen situatie, het immuunsysteem werkt minder hard/effectief en dat zie je terug in de eerste jaren.
- IL-10, minder productie IFN speelt hierbij een belangrijke rol, heeft een dempende werking op de immuunrespons.
- Laag aantal CD8 –> meer virale escape mutaties
- Je hebt minder interferonen en de opbouw van CD8 cellen qua specificiteit is beperkter.
8
Q
Samenvatting immuunsysteem in opbouw
A
- Leeftijdsahankelijke toename van aantal B/T cellen
- Verschuiving binnen T celsubsets
- Antistofproductie in serum pas na enige jaren op niveau van volwassenen
- Dalspiegel IgG op ca 6 maanden ( transiente hypogammaglobulienmie)
- Jonge leeftijd: immuuntolerante staat vanuit zwangerschap –> Treg, Il-10 stijgt, Th2, Th17 > Th1
- Afweer op jonge leeftijd
- Extracellulaire pathogenen (Th2, Th17): Ok
- Intracellulaire pathogenen (Th1): niet optimaal
9
Q
Immuunsysteem: verouderen
A
Er is sprake van een leeftijdsafhankelijk effect van de vaccinatie omdat het immuunsysteem vanaf 60-70 jaar minder goed gaat functioneren
- Immune aging: aanpassing/remoddeling van het immuunsysteem door blootstelling aan interne/externe agentia, gedurende tientallen jaren.
- -> kan ook succesvol verlopen: centenarians
- Immune senescence= geleidelijke aftakeling immuunsysteem, met schadelijke gevolgen voor afweer..
- Inflammaging (samentrekking van inflammation & aging)
- Continue antigene druk
- Pro-inflammatoire cytokinen stijgt
- “Low-grade” chronische ontsteking –> schade ( atherosclerose, Alzheimer, T2 diabetes )
10
Q
Immune senescence - Innate cellen
A
- Integratie met adaptieve respons verminderd
- Activiteit neutrofielen en Nk cellen verlaagd
- TLR dysregulatie monocyten, macrofagen
- -> vaccinatierepons minder
- -> hyperrespons op virussen
11
Q
Immune senescence B-cellen
A
- Pro-B voorloper cellen daalt
- Pre-B II small voorloper cellen daalt ( pre BCR, IL-7R)
- Productie naieve B-cellen daalt –> minder nieuwe B-cellen in circulatie.
- Meer selectief overblijven MZ B-cellen –> verschuiving in BCR repertoire ( incl. meer auto-antistoffen)
12
Q
Immune senescence- T-cellen
A
- Thymus involutie, wordt kleiner met de leeftijd
- Thymus verandert qua samenstelling ook: cortex en medulla zijn belangrijkste delen voor T-celproductie en ontwikkeling. Zijn in het begin het grootste dee van de thymus, veranderd naar meer vervetting en fibrotisering.
- T-cellen kunnen minder goe gevormd worden en de productie neemt dus af –> pool naieve cellen uit thymus wordt kleiner.
- De verminderde T-cellen gaan meer homeostatisch prolifereren –> minder diversiteit, minder toegerust immuunsysteem en bij nieuwe blootstelling kan het immuunsysteem niet snel reageren.
- Deling vindt minder goed plaats –> minder output, minder diversiteit, versnelde differentiatie naar geheugencellen die minder goed fucntioneren.
- De differentiatie van naieve cellen tot geheugencellen leidt tot een toename van effectorcellen –> zijn continu gestimuleerd en blijven permanent aan staan, doven langzaam uit qua activiteit –> verlies van functie door uitputting.
- Verminderde proliferatie door replicatieve senescence.
- Verminderde T-cel respons en signalering: co-stimulatoire signalen werken minder goed–> C28 met CD80/CD86.
13
Q
Impact chronische infectie op immuunsysteem
A
- Sommige virussen blijven altijd in je lichaam (latent)
- Immuunrespons is nooit helemaal effectief, dooft nooit uit, maar neemt juist elke keer een beetje toe door elke keer opnieuw blootstelling van het virus die weer overleeft.
- Veel geheugencellen worden specifiek–> functioneren voor een deel niet goed –> bevolken een groot deel van de geheugencellen –> verdrukken de andere specificiteit er uit.
- Elke reactivatie leidt tot een verschuiving van T-cellen en zorgt ervoor dat er steeds meer T-cellen ontstaan gericht tegen CMV, waardoor je minder cellen over hebt voor klaring van andere antigenen en verwekkers.
Voorbeeld: CMV
14
Q
Moleculaire kenmerken van T-cell aging
A
- Bij deling verliezen cellen een deel van hun telomeer –> bij ouderen individuen ziet men een daling in de lengte van de telomeren.
- Bij productie van T-cellen komen TRECs vrij: bij oudere individuen zie je een toename in de Ct waarde bij PCR –> minder TREC’s
- -> meer celdeling maar TREC’s delen niet mee, maar 1 van de 2 dochtercellen, minder output en meer celdeling leiden tot minder TREC’s.
Testen van telomeren en TREC’s meten de immunologische leeftijd, deze gaat niet gepaard met de kalenderleeftijd.
Kan wel afgezet worden tegen de kalenderleeftijd, personen vergelijken met de normaalwaarden van hun leeftijd.
15
Q
Moleculaire kenmerken van T-cel aging-2
A
- (oligo)klonale uitgroei –> vernauwing TCR repertoire
- Naarmate de leeftijd vordert, krijg je meer uitschieters van bepaalde T-cel receptoren.
- Op jonge leeftijd is er geen dominantie van bepaalde groepen
- Meer klonen maar een vernauwing van de diversiteit
- Minder capaciteit om nieuwe binnendringers te herkennen
- Dit leidt tot een verminderde immuunrespons
