Week 6.1 Immunologische tolerantie en auto-immuniteitziekten Flashcards
Inductie centrale en perifere tolerantie
Centrale tolerantie: wordt geïnduceerd in primaire lymfoïde organen (thymus en beenmerg) –> leidt tot apoptose.
Perifere tolerantie: inductie in de secundaire lymfoide organen (milt, lymfeklieren, MALT) –> suppressie, anergie
Centrale tolerantie: positieve selectie
- Dit gebeurt in de cortex
- T-lymfocyten selectie in de thymus
- MHC klasse 1 en 2 worden door corticale epitheelcellen gepresenteerd –> mag door als T-cel zwakke affiniteit (medium) heeft voor MHC
- Geen herkenning of te sterke herkenning eigen MHC (auto-reactieve T-cel) –> deletie
Centrale tolerantie: negatieve selectie
- Dendritische cel in de medulla presenteert een lichaamseigen peptide –> als er herkenning is –> deletie (apoptose)
- Sommige T-cellen ontsnappen hieraan en gaan naar de periferie
Perifere tolerantie: anergie
Voor T-cel activatie zijn twee signalen nodig:
- Komt van het MHC met peptide
- Co-stimulatie van CD80/CD86 op APC en CD28 op T-cel.
Als signaal twee niet doorkomt –> T-cel gaat in anergie (inactivatie).
Perifere tolerantie: Suppressie
- Regulatoire T-cellen zorgen voor suppressie van auto-reactieve T-cellen op vier manieren
1. Wegvangen van groeifactor IL-2 door hoog affine receptor CD25 (Treg receptor)
2. Productie van suppressieve cytokinen IL-10 en TGF beta (onderdrukken auto-reactieve T-cel)
3. Wegvangen van CD80/CD86 costimulatie (APC) met CTLA-4 (Auto-T-cel kan niet binden)
4. Productie cytotoxische granzyme die Th kapot maken
Manieren doorbraak tolerantie
- Polyclonale activatie
- Activatie door superantigenen
- Moleculaire mimicry
- “Bystander” activatie
- Vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen
- Neo-antigenen
- Ontbrekende regulatoire T-cellen
Manier doorbraak tolerantie: Polyklonale activiteit
Antigeen- en t-lymfocyt onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door EBV
- Virus (EBV) kan binden aan de B-cel via CD21 en zorgt voor een snellere ontwikkeling van het virus (klonen).
- Dit kan ook op een auto-reactieve B-cel –> plasmacel –> auto-antistoffen productie
- Sars-CoV-2 kan dit ook doen
Manier doorbraak tolerantie: activatie door superantigenen
- Antigeen-onafhankelijke activatie van T-lymfocyten door Staphylococcus
- Bacteriën kunnen superantigenen produceren, deze kunnen een MHC-TCR interactie zo stevig maken dat er geen co-stimulatie meer nodig is –> T-cel activatie zonder signaal 2.
Manier doorbraak tolerantie: Moleculaire mimicry
- Kruisreactie tussen antigeen micro-organismen en gelijkend autoantigeen
- B-cel receptor reageert ook op zelf-antigeen dat lijkt op een bacterie, dus zelfreactie op absis van gelijkenis
- Guillain-Barré syndroom (probleem zenuwstelsel)
Manier doorbraak tolerantie: Bystander activatie
- Mede-activatie autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
- Gewone T-cel wordt geactiveerd op juiste manier, auto-reactieve B- en T-cel maken misbruik van cytokines in de omgeving van de reactie en worden zo geactiveerd buiten conventionele manier.
- Tijdens infectie
Manier doorbraak tolerantie:
- “Immune privileged sites” doorbroken
- Bij verbreken integriteit cel, komen er antigenen vrij die normal niet te zien zijn –> geen tolerantie
- Oog en Testes
Manier doorbraak tolerantie: Neoantigenen
- Immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- Deze worden nieuwgevormd, dit kan bv bij gebruik van geneesmiddelen.
- Geneesmiddel kan de structuur van zelf-antigenen veranderen waardoor zelf-antigeen lichaamsvreemd wordt
- Bv peniciline gaat plakken aan de rode bloedcel -> bepaalde bloedgroep antigenen worden gezien als lichaamsvreemd
- Bij infecties kunnen eiwitten posttranslationeel gemodificeerd worden –> dit leidt ervoor dat structuren waar eerst tolerantie voor was, geen tolerantie meer is.
Manier doorbraak tolerantie: ontbreken regulatoire cellen
- Bv bij cytostatische geneesmiddelen
- IPEX syndroom: recessieve mutatie bij jongens
- FOXP3 mutatie ( geen Treg ontwikkeling, orgaanspecifieke en systemische ontwikkeling)
IPEX syndroom
- Immuundysregulatie
- Polyendocrinopathie
- X-gebonden
Guillain-Barré syndroom
- Post-infectieuze autoimmuun-polyneuropathie
- Ziekte van CZS die leidt tot snel progressieve verlamming van armen en benen na een infectie
- Ontstaan bij 1 op de 2.000-5.000 infecties
- Moleculaire mimicry: antistoffen tegen bv. campylobacter jejuni kruisregaeren axonen van de zenuwen, waardoor zenuwbeschadiging optreedt.
- Campylobacter heeft LOS ( lipo-oligosaccharide) = mimicking GM1 op zijn buitenste membraan wat erg lijkt op ganglioside GM1
- Macrofagen maken de axonen actief kapot
