Week 6.1 Immunologische tolerantie en auto-immuniteitziekten Flashcards
Inductie centrale en perifere tolerantie
Centrale tolerantie: wordt geïnduceerd in primaire lymfoïde organen (thymus en beenmerg) –> leidt tot apoptose.
Perifere tolerantie: inductie in de secundaire lymfoide organen (milt, lymfeklieren, MALT) –> suppressie, anergie
Centrale tolerantie: positieve selectie
- Dit gebeurt in de cortex
- T-lymfocyten selectie in de thymus
- MHC klasse 1 en 2 worden door corticale epitheelcellen gepresenteerd –> mag door als T-cel zwakke affiniteit (medium) heeft voor MHC
- Geen herkenning of te sterke herkenning eigen MHC (auto-reactieve T-cel) –> deletie
Centrale tolerantie: negatieve selectie
- Dendritische cel in de medulla presenteert een lichaamseigen peptide –> als er herkenning is –> deletie (apoptose)
- Sommige T-cellen ontsnappen hieraan en gaan naar de periferie
Perifere tolerantie: anergie
Voor T-cel activatie zijn twee signalen nodig:
- Komt van het MHC met peptide
- Co-stimulatie van CD80/CD86 op APC en CD28 op T-cel.
Als signaal twee niet doorkomt –> T-cel gaat in anergie (inactivatie).
Perifere tolerantie: Suppressie
- Regulatoire T-cellen zorgen voor suppressie van auto-reactieve T-cellen op vier manieren
1. Wegvangen van groeifactor IL-2 door hoog affine receptor CD25 (Treg receptor)
2. Productie van suppressieve cytokinen IL-10 en TGF beta (onderdrukken auto-reactieve T-cel)
3. Wegvangen van CD80/CD86 costimulatie (APC) met CTLA-4 (Auto-T-cel kan niet binden)
4. Productie cytotoxische granzyme die Th kapot maken
Manieren doorbraak tolerantie
- Polyclonale activatie
- Activatie door superantigenen
- Moleculaire mimicry
- “Bystander” activatie
- Vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen
- Neo-antigenen
- Ontbrekende regulatoire T-cellen
Manier doorbraak tolerantie: Polyklonale activiteit
Antigeen- en t-lymfocyt onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door EBV
- Virus (EBV) kan binden aan de B-cel via CD21 en zorgt voor een snellere ontwikkeling van het virus (klonen).
- Dit kan ook op een auto-reactieve B-cel –> plasmacel –> auto-antistoffen productie
- Sars-CoV-2 kan dit ook doen
Manier doorbraak tolerantie: activatie door superantigenen
- Antigeen-onafhankelijke activatie van T-lymfocyten door Staphylococcus
- Bacteriën kunnen superantigenen produceren, deze kunnen een MHC-TCR interactie zo stevig maken dat er geen co-stimulatie meer nodig is –> T-cel activatie zonder signaal 2.
Manier doorbraak tolerantie: Moleculaire mimicry
- Kruisreactie tussen antigeen micro-organismen en gelijkend autoantigeen
- B-cel receptor reageert ook op zelf-antigeen dat lijkt op een bacterie, dus zelfreactie op absis van gelijkenis
- Guillain-Barré syndroom (probleem zenuwstelsel)
Manier doorbraak tolerantie: Bystander activatie
- Mede-activatie autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
- Gewone T-cel wordt geactiveerd op juiste manier, auto-reactieve B- en T-cel maken misbruik van cytokines in de omgeving van de reactie en worden zo geactiveerd buiten conventionele manier.
- Tijdens infectie
Manier doorbraak tolerantie:
- “Immune privileged sites” doorbroken
- Bij verbreken integriteit cel, komen er antigenen vrij die normal niet te zien zijn –> geen tolerantie
- Oog en Testes
Manier doorbraak tolerantie: Neoantigenen
- Immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- Deze worden nieuwgevormd, dit kan bv bij gebruik van geneesmiddelen.
- Geneesmiddel kan de structuur van zelf-antigenen veranderen waardoor zelf-antigeen lichaamsvreemd wordt
- Bv peniciline gaat plakken aan de rode bloedcel -> bepaalde bloedgroep antigenen worden gezien als lichaamsvreemd
- Bij infecties kunnen eiwitten posttranslationeel gemodificeerd worden –> dit leidt ervoor dat structuren waar eerst tolerantie voor was, geen tolerantie meer is.
Manier doorbraak tolerantie: ontbreken regulatoire cellen
- Bv bij cytostatische geneesmiddelen
- IPEX syndroom: recessieve mutatie bij jongens
- FOXP3 mutatie ( geen Treg ontwikkeling, orgaanspecifieke en systemische ontwikkeling)
IPEX syndroom
- Immuundysregulatie
- Polyendocrinopathie
- X-gebonden
Guillain-Barré syndroom
- Post-infectieuze autoimmuun-polyneuropathie
- Ziekte van CZS die leidt tot snel progressieve verlamming van armen en benen na een infectie
- Ontstaan bij 1 op de 2.000-5.000 infecties
- Moleculaire mimicry: antistoffen tegen bv. campylobacter jejuni kruisregaeren axonen van de zenuwen, waardoor zenuwbeschadiging optreedt.
- Campylobacter heeft LOS ( lipo-oligosaccharide) = mimicking GM1 op zijn buitenste membraan wat erg lijkt op ganglioside GM1
- Macrofagen maken de axonen actief kapot
Sympatische oftalmopathie
- Er is een bloed-retina barrière dat efficient de oculaire antigenen afschermt voor het immuunsysteem.
- Als een oog kapot gaat ( trauma) komen er zelf-antigenen vrij die normaal afgesloten zijn. Deze komen in de lymfeklieren terecht en activeren T-en B-cellen. Deze kunnend e bloed-retina barriere over en zorgt voor problemen in beide ogen.
- Dit is een auto-immunologische reactie
Modulerende factoren ontwikkeling AIZ
- Genen, hormonen en omgeving
- HLA DR3,4 en 5 zijn vaak betrokken bij AIZ
- MHC draagt prominent bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten door verbeterde presentatie van auto-antigenen.
non-MHC mutaties
- Mutaties in bepaalde immuunregulatoire genen dragen bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten
- Bechterew (spondyloarthropathie): HLA-B27 overpresentatie
- FOXP3 –> geen Treg ontwikkeling
- AIRE: verminderde klonale deletie tbv centrale tolerantie inductie (heb je nodig bij negatieve selectie: auto-antigenen)
- CTLA4: verlaagde Treg suppressie
- C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen –> worden necrotiserende cellen en die zijn immuunstimulatoir.
Omgevingsfactoren bij ontstaan AIZ
- Infecties ( virussen, bacteriën, parasieten)
- Voeding (vitaminen, gluten)
- Geneesmiddelen
- Zonlicht (UV, Vitamine D)
- Trauma
- Stress
Oorzaken auto-immuunziekten: multifactorieel
- Genetische predispositie
- Omgevingsfactoren
- Immuun- en endocriene systeel
Auto-immuniteit vs auto-immuunziekten
Auto-immuniteit= normale immunologische reactie op lichaamseigen stucturen
Auto-immuunziekte= abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren –> tolerantie doorbroken en daardoor:
-Verstoring van de homeostase
-Weefselbeschadiging
-Functieverlies en ziekte
Postulaten van Witebsky
- De auto-immuunrespons moet duidelijk zijn in vorm van de (lokale) aanwezigheid van auto-antilichamen en/of cellulaire autoreactiviteit.
- De auto-immuunziekte kan overgebracht worden naar een gezonde individu via transfer van auto-antilichamen en/of auto-reactieve lymfocyten.
- Het corresponderende auto-antigeen moet gedefinieerd zijn.
- Een vergelijkbare auto-immuunrepons moet kunnen worden opgewekt in een proefdier.
- Het immuniseren met het autoantigeen van een proefdier moet een vergelijkbare ziekte doen ontstaan.
Prevalentie AIZ in NL (Vrouwen)
Vrouwen hebben meer AIZ dan mannen, door geslachtshormonen. Oestrogeen en progesteron hebben stimulatoire invloed op immuunstelsel, hogere reactie op bv. vaccins maar ook hogere kans op AIZ.
- Ziekte van Hashimoto
- Reumatoide artritis
- Type 1 Diabetes
- Syndroom van Sjögren
Prevalentie AIZ (mannen)
Veel minder dan vrouwen
- Type 1 DM
- Reumatoide artritis
- Vitiligo
- Ziekte van Graves (hyperthyreoïdie)
Pathogenese van AIZ: Belangrijkste effectormechanismen
- Je kan een auto-antistof maken als een autoreactieve B-cel een dominante rol speelt.
- Je kan ook een autoreactieve T-cel maken
Effectormechanismen
- IgG en complement: maakt IgG antistoffen tegen zelfantigenen die op het opp van lichaamseigenstructuren ligt
- T-lymfocyten: Antistof-onafhankelijke auto-immuunziekte –> cytotoxische T-cellen herkennen lichaamseigen structuren en maken die kapot
- Immuuncomplex: Antistoffen maken tegen structuren die rondzwerven –> slaan neer wanneer ze te zwaar worden
Verschillende typen auto-antistoffen
- Natuurlijke auto-antistoffen
- Auto-antistoffen bij auto-immuunziekten
- Direct pathogeen
- Secundair ( aan weefselbeschadiging door T-lymfocyten)
- -> bij type 1 DM dan komen auto-antigenen vrij en daar wordt dus secundair een auto-antistof tegen gericht.
Klinisch belang van aantonen auto-antistoffen
- Diagnose/classificatie auto-immuunziekten
- Bepalen van prognose
- Monitoring ziekteactiviteit
