Week 6.2 Immunotherapie en biologicals Flashcards
1
Q
Biologicals
A
- Therapeutisch product
- Gemaakt via genetische manipulatie van levende cellen
- Niet chemisch gesynthetiseerd
- Bestaat uit mix van structureel gerelateerde isovormen (koolhydraten of glycanen en aminozuren)
- Mutaties, RNA splicing, posttranslationele modificatie (bv glycosylatie) beïnvloeden uiteindelijke eiwit
2
Q
Biopharmaceuticals dieren: problemen
A
- Duur
- Kost veel tijd
- Lage effectiviteit
- Variatie in kwaliteit
- Immunogeniciteit
- Ethisch bedenkelijk
- Hepatitis C (hemofilie)
3
Q
Voorbeelden biopharmaceuticals
A
- Recombinante proteinen ( insuline, epo, interferonen, hemostatica
- Monoklonale antilchamen: herceptin, remicade
- Fusie-eiwit: enbrel, eylea
- Vaccinatie
4
Q
Pharmaceutical! vs Biopharmaceutical
A
Pharmaceutical
- Chemical ( small molecules)
- Less complex production process
- Product robust, inname via tablet
- Lage risico op degradatie
- Proces goed gedefinieerd
- Process loss not very high
- laag risico contaminatie
- Simpele analytische technieken gebruikt
5
Q
Pharmaceutical vs Biopharmaceutical!
A
- Biological (large molecules)
- Complex productie proces
- Kwetsbaar product, meer IV gegeven dan oraal want kan worden verteerd door MDS
- Hoog risico op degradatie
- Hoge proces variabiliteit
- Verlies aan proces tot 30% en hoger
- Hoog risico contaminatie
- Complexe analytische techniek nodig
6
Q
Biopharmaceutical definitie (FDA)
A
- > 40 AZ
- Gemaakt in levende systemen, meestal d.m.v DNA technologie
- Productie proces kent variatie, géén identieke kopieen
7
Q
Variaties biologicals
A
- Fouten in translatie
- Proteolytische klieving van eiwitten
- Opslagcondities (oxydatie, aggregatie)
- Posttranslationele modificatie
8
Q
Biosimilar definitie
A
Biopharmaceutical met vergelijkbare structuur, biologische functie, klinische effectiviteit en veiligheid als het originele product ( het bestaand product =innovator, originator)
9
Q
Biosimilar 2
A
- Productieproces= reversed engineered –> men start met het innovator product en analysert dit en dit wordt teruggevoerd naar de cellijn waaruit het afkomstig is. Er worden net vergelijkbare, maar net wat andere cellijnen gebruikt om een biosimilar te produceren.
10
Q
Biosimiliar vs originator
A
- Andere cellijnen (leidt m.n tot versuikering)
- Andere biochemische processen
- Glycosylatie verschillen
11
Q
Antilichamen
A
- Bevatten zowel eiwit als suikers, dit zijn carbohydraten of glycanen
- Deze suikers zijn moeilijk na te maken, moeilijk proces door:
- Geen DNA template
- Structuur hangt af van vele
factoren - Regulatie van glycosylatie is
onbegrepen
12
Q
Monoklonale antistoffen
A
- Kunnen humaan zijn of deels uit muizen-antistoffen bestaan
- Aan de naamgeving kun je zien wat de oorsprong is: mumab= volledig humaan (0% muis), zumab= gehumaniseerd (5-10% muis), ximab= chimeer (25% muis) en momab= 100% muis
- Rituximab= anti-CD20 op B-cellen MAC
- Je kan een antistof maken tegen de cytokinen zelf of tegen de receptor en je kan nog oplosbaar –> voor Il-1 een stofje gemaakt dat IL-1 continu wegvangt.
- Mensen met MS hebben een hoog serum TNF-alfa, behandeling met anti-TNF leidt echter tot verslechtering van het ziektebeeld
13
Q
Fusie-eiwit
A
- Stoffen weg te vangen door eraan te binden
- Fusie-eiwit: heb je alleen het Fc gedeelte van het IgG met een eiwit erop
- Eindigt op “-cept”
Oncologische toepassingen:
- Er kan van alles opgezet worden: kijken welke receptoren de tumor tot expressie brengt, welke gezonde cellen niet hebben.
- Radionuclide of chemo stof op het antilichaam zetten, alleen tumorcellen worden bestreden, daardoor minder bijwerkingen.
- Bispecifieke antistoffen: 2 verschillende Ag delen en kunnen enerzijds binden aan de cel en anderzijds aan een ander eiwit of binden een CD8+ T-cel aan een tumorcel.
14
Q
Neonatale Fc-receptor
A
- De staart van de antistof bindt hieraan
- Fc receptor: is van belang voor de circulatie en recycling van de monoklonale antistoffen.
- Voorkomt degradatie van IgG in lysosomen
- Langere halfwaarde tijd IgG
- Halfwaardetijd = 3-4 weken
- Monoklonale antistoffen worden eens in de paar weken gegeven, blijven lange tijd werkzaam dankzij de kringloop in de bloedbaan, door binding aan de Fc–receptor.
15
Q
Neonatale Fc receptor: Werking
A
- FcRn pompt IgG van het serum naar de interstitiële ruimte en terug
- Biological effecten kunnen veel langer doorgaan als je bv B-cellen hebt verwijderd
- Mutatie van enkele AZ in de FcRn is voldoende om de Fc interactie te beinvloeden. Hierdoor kunnen er veranderingen optreden in complement activatie en/of antistof afhankelijke cytotoxiciteit en afbraak waardoor het effect van de monoklonale antistoffen wordt verminderd ( door snellere afbraak van de antistoffen)
