W2 HC.5 Immunoglobulinen -2

Question 1

Kenmerken
1. Idiotype: antigeenbindend gedeelte
2. Isotype:

Answer 1

1.
- 2 Bindingsplaatsen
- 6 Contactpunten/binding (2x CDR1/2/3)
- Elke antistof is uniek
2.

Question 2

Hoe verloopt antigeen-afhankelijke B-cell differentiatie in beenmerg?

Answer 2

HSC -> pro B-cel -> pre-B-I -> pre-B-II large -> pre-B-II small -> immature B cell

Question 3

Hoe verloopt antigen-afhankelijke B-cel differentiatie in de periferie

Answer 3

-> Transitionele B-cel -> Naïeve volwassen B-cel

Dan gaan B-cellen naar:
1. Kiemcentrum, in de lymfeklieren in de follikels:
-> Centroblast
-> Centrocyt
-> Geheugen B-cel
2. Of ze ontwikkelen zich buiten kiemcellen:
-> Naturel effector B-cel

Vervolgens ontwikkelen ze zich tot:
-> Plasmacel

Question 4

Kiemcentrumreactie in stappen:

Answer 4

1. Activatie van B-lymfocyten:
   -> Na activatie komen ze samen met CD4+ (helper) T-lymfocyt in ‘donkere zone’ van kiemcentrum
2. Proliferatie somatische hypermutatie isotype switching:
   -> Vindt plaats in donkere zone
3. Selectie differentiatie:
   -> Vindt plaats in lichte zone

Resultaat:
- Antistofproducerende plasmacellen
- Geheugen B-cellen

Question 5

B-cellen hebben een tweede signaal nodig om geactiveerd te worden:

Answer 5

• 2e signaal komt van CD4+ (helper) T-cellen
• CD40 (receptor op B-cel) CD40L (op T-cel) bindt en geeft signaal aan B-cellen
• Dus de antigeen-specifieke T-cel geeft activatiesignalen aan de B-cel

Question 5

Verandering van DNA van de immunoglobulinen bij een match van B-lymfocyt en T-lymfocyt:

Answer 5

• Affiniteitsrijping: somatische hypermutatie (SHM) houdt in dat er kleine veranderingen in de variabele domeinen optreedt, waardoor er een andere affiniteit is. Door de selectie wordt de hoogste affiniteit geselecteerd.
• Isotype switching: class switch recombinatie (CSR) zorgt dat de effectorfunctie in de constante domeinen verandert.

Question 6

FDC (folliculair dendritische cellen (FDC) selecteren door presentatie op FDC in kiemcentrum:

Answer 6

De FDC cellen hebben Fc-receptoren en complement factoren (CD21, CD35, C3b) op hun armen voor de presentatie van antigenen aan B-lymfocyten.
-> B-lymfocyten komen voorbij en als ze iets herkennen, krijgen ze een signaal om te overleven. Anders gaan ze in apoptose.
-> Dit gebeurd allemaal in de light zone

Question 7

Class switch recombinatie (CSR)

Answer 7

Activatie geïnduceerd deaminase (AID) dubbelstrengs DNA-breuken Uracil-N-glycosylase (UNG) reparatie DNA breuken
-> V(D)J exon koppelt door RNA splicing aan ander exon, gevolg: ander isotype

Mutaties in AID of UNG geeft: patiënt met class switching defect

Question 8

Verschillende defecten in B-cel activatie:

Answer 8

1. BCR complex defect
   - Leidt tot Agammaglobulinemie
   - Er zijn dan geen rijpe B cellen beschikbaar
   - Door een Pre-BCR defect
   -> Vb. defect in pre-BCR signalering via BTK (bruton tyrosine kinase)
2. CD19-complex defect
   - Leidt tot hypogammaglobulinemie (met kleine kiemcentra)
   - Er zijn wel rijpe B-lymfocyten, maar verlaagde geheugen B-lymfocyten
   - Door defect in BCR signalering
3. CD40-interactie defect
   -> Leidt tot hyper-IgM syndroom
   -> Er zijn wel rijpe B-lymfocyten, maar geen kiemcentra en verlaagde geheugencellen
   -> Door defect in de somatische hypermutatie Ig klasse switch

Question 9

CD19 complex verlaagt drempel voor BCR signalering

Answer 9

• CD19 molecuul vormt signaaltransductiecomplex met CD21, CD81 en CD225.
• Regulator van B-celactivatie
• Zorgt voor versterking signaal van BCR

Question 10

Defect in CD40/ CD40 L interactie:

Answer 10

Klassiek voorbeeld: CD40L deficiëntie
- X-linked hyper-IgM syndroom
- Hoog serum IgM
- Geen IgG en IgA
Sterk verlaagde aantallen geheugen B-cellen

Question 11

T afh. (TD) vs. T onafh (TI) B-cel activatie

Answer 11

Thymus-afhankelijk antigen:
- Signaal 1: BCR (+compIR =CR2)
- Signaal 2: CD40 + cytokines

Thymus-onafhankelijk antigen:
-> TI-antigeen reactie kan op 2 manieren
- TI-1: TLR (pattern recognition receptor voor algemene vreemde structuur)
- TI-2: groot molecuul met repeterende sequentie (cross-linking BCR)

Question 12

Take home messages:

Answer 12

1. B-cel activatie (met T-cel hulp: TD reactie)
   twee signalen: 1. B-cel receptor; 2. CD40-CD40L (+cytokines)
2. Kiemcentrumreactie
   folliculair dendritische cel, proliferatie, T-cel hulp
3. Affiniteitsmaturatie en Ig isotype switching
   SHM, CSR
4. Plasmacellen en B-geheugencellen
   Zorgt voor versnelde 2e reactie
5. T-cel onafhankelijke reactie (TI reactie)
   TI-1 -> 2e signaal door pattern recognition receptor
   TI-2 -> 2e signaal door repetitief antigeen