W2 HC.4 De ontstekingsreactie in de 21ste eeuw: Celsus en Virchow op moleculair niveau Flashcards
Klinische symptomen ontsteking
- Rubor (rood)
- Calor (warm)
- Dolor (pijn)
- Tumor (zwelling)
- Functio laesa (functieverlies)
Gevolgen van chronische ontstekingsprocessen in het beenmerg, bv:
- Vermindering van de erythopoiese -> anemie -> soms zelfs aplastische anemie
- Genetische schade door zuurstofradicalen -> ontwikkeling van maligniteiten
Ontstekingsreactie definitie:
- Reactie van gevasculariseerd weefsel op beschadiging
- met als doel het elimineren van schadelijke agens
- en het in gang zetten van het herstel van de schade
Belangrijkste kenmerken vd ontstekingsreactie:
De onstekingsreactie…:
- … Wordt onderverdeeld in acute/actieve fase (<7 dagen) en chronische fase (>7 dagen)
- … Bestaat uit een vasculaire en cellulaire reactie
-> De vasculaire en cellulaire reacties worden gemedieerd (aangestuurd) door ontstekingsmediatoren (cytokinen en chemokinen), dit zijn eiwitten afkomstig uit (of aangemaakt uit eiwitten van) het bloed of cellen
-> De ontstekingsmediatoren worden geproduceerd als reactie op schadelijke agens - … Eindigt als de schadelijke agens is geëlimineerd en de ontstekingsmediatoren zijn afgebroken of afgevoerd
- … Hangt nauw samen met weefselherstel (wondgenezing)
- … Kan schadelijk zijn (bv auto-immuun, atherosclerose, keloïd contracturen, genetische modificaties
-> Bij keloïd is de littekenvorming te sterk.
Oorzaken van ontstekingsreactie
- Infecties: detectie (via o.a. toll-like receptoren) van bacteriën, virussen, parasieten -> leidt tot vrijkomen van ontstekingsmediatoren
- Weefselnecrose: door celbeschadiging en celdood komen uit cellen stoffen (ATP, DNA en urinezuur) -> zetten een ontstekingsreactie in gang
- Ischaemie (hartinfarct)
- Fysieke prikkels (trauma, straling, verbranding)
- Chemische prikkels (toxische stoffen, medicamenten)
- Lichaamsvreemde stoffen (splinter, hechtdraad, stof en vuil) - Immunologische reacties: bij o.a. de volgende voorbeelden wordt de ontstekingsreactie in gang gezet
- Auto-immuunziekten door antigen-antilichaamcomplexen
- Cytotoxische T-cel reacties
- Complementactivatie - Genetische afwijkingen: bv. mutaties in genen die geassocieerd zijn met myelodysplastisch syndroom en auto-inflammatie.
Reacties van cellen op externe stimuli en schadelijke prikkels: herstelbare en onherstelbare schade:
Herstelbare schade: reparatie
Onherstelbare schade:
Necrose:
1. Zwelling van endoplasmatisch reticulum en mitochondria
2. Afbraak van plasma membraan, organellen en nucleos en lekkage van inhoud
3. Ontsteking
Apoptose:
1. Condensatie van chromatine
2. Cellulaire fragmentatie en apoptotische bodies
3. Fagocytose van apoptotische cellen en fragmenten
Mechanismen van celbeschadiging:
- Ischemie: ATP omlaag -> energie afhankelijke functies omlaag -> celbeschadiging -> NECROSE
- Meerdere schadelijke stimuli: ROS omhoog -> schade aan vetten, eiwitten en nucleïnezuren -> celbeschadiging -> NECROSE
- Mutaties/ cellulaire stress/ infecties: ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten -> APOPTOSE
- Straling: DNA beschadiging -> APOPTOSE
- Infecties/ immunologische aandoeningen: ontsteking -> toxische moleculen -> NECROSE of APOPTOSE
Vasculaire reactie:
Veranderingen in de circulatie bij ontsteking:
- Netto verwijding vd vaten
- Vertraging vd bloedstroom
- Uittreden van eiwitten en ontstekingscellen.
Vasculaire reactie: transsudaat vs exsudaat
Normaal: Hydrostatische druk = colloïd osmotische druk
-> Geen netto vocht of eiwit lekkage
Transsudaat: Bij ontstekingsreacties worden de vaatwanden meer permeabel voor vocht.
-> Meer vocht naar buiten, waardoor oedeem ontstaat
-> Hierbij kan sprake zijn van toegenomen hydrostatische druk (door veneuze obstructie of hartfalen) of afgenomen colloïd osmotische druk (door leverziekte, nierziekte of ondervoeding)
Transsudaat is dus vooral vocht met weinig eiwitten en cellen.
Exsudaat: Naast vocht treden bij exsudaat ook veel eiwitten buiten de vaatwanden.
-> Er ontstaat een grotere interendotheliale ruimte en vasodilatatie vd bloedvaten.
Exsudaat is rijk aan eiwitten en kan ery’s en leuko’s bevatten.
Cellulaire reactie: overzicht vd deelnemers + functie
- Neutrofiele granulocyt: elimineren van agens door fagocytose. Ze komen als eerste aan en zijn vrij aspecifiek
- Plasma-eiwitten: fungeren als boodschappers van o.a. inflammatie en eliminatie. Ze worden door de lever aangemaakt en zijn de voorvormer van sommige mediatoren
- Monocyten: commando’s die specifiek een opruimfunctie hebben en het begin van het herstel in gang zetten
- Lymfocyten: activeren het immuunsysteem
- Macrofagen: fagocyteren en zetten herstel in gang in losmazig bindweefsel
Stappen cellulaire reactie:
- Leukocyt adhesie, transmigratie en chemotaxis
-> Als gevolg van een tragere bloedstroom gaan de leukocyten naar de vaatwand rollen
-> Ze worden geactiveerd door ontstekingsmediatoren en brengen bepaalde receptoren tot expressie.
-> De leukocyt komt vast te zitten aan allerlei integrines, die ook op het endotheel tot expressie komen (adherentie)
-> Als de lymfocyt gehecht is, rolt hij mbv CD31 in een soort moleculair wiel naar buiten toe (extravasatie)
-> en volgt de leukocyt zijn weg mbv ontstekingsmediatoren naar het gebied waar de schade is opgetreden (chemotaxis) - Leukocyt activatie
- Fagocytose en afbreken vd schadelijke agens
Cellulaire reactie: regulatie van expressie adhesiemoleculen op endotheel en leukocyten door cytokinen en chemokinen
- O.i.v. histamine (mestcellen) en trombine (stollingscascade) worden selectines naar de juiste plek op de vaatwand gebracht en gaan ze specifiek naar lumen
- De neutrofiele granulocyt wordt onder invloed van IL-1 en TNF gestimuleerd om andere adhesiemoleculen te maken. Verhoging van de integrine adhesie leidt tot toename van hechting aan het endotheel
- Receptoren worden gevoeliger voor chemokines
Ontstekingsmediatoren
- Arachionzuur metabolieten (prostaglandines, leukotriënten, lipoxinen)
- Chemokines (chemotaxis)
- Cytokines (TNF/IL-1)
- Lysosomale onderdelen van leukocyten
- Neuropeptiden
- Plasma-eiwitten (complementsysteem, kinine systeem, stollingssysteem)
- Plaatjes activerende factoren
- Stikstofoxide (NO)
- Vasoactieve aminen (histamine/ serotonine)
- Vrije zuurstofradicalen
- Anderen (respons op hypoxie en necrotische cellen)
Ontstekingsmediatoren hebben pleiotrope effecten (meerdere):
Anti-inflammatoir en pro-inflammatoir
2 groepen ontstekingsmediatoren
Groep die wordt geproduceerd door:
- Ontstekingscellen zelf (opgeslagen in granula)
- Lever (in een soort voorfase) waarna ze in het bloedplasma te vinden zijn.
