W2 HC.3 HLA systeem Flashcards
Hoe herkent een B-cel een antigeen? en T-cel?
B-cel: herkent antigeen gelijk door directe binding met antigeen
T-cel: herkent antigeen door presentatie van APC in de context van MHC molecuul
Wat doen MHC en HLA?
Presenteerblaadjes van ons immuunsysteem -> presenteren antigenen aan onze T-cellen die daardoor geactiveerd raken
MHC = major histocompatibility complex (algemeen)
HLA = human leucocyte antigen (humaan)
MHC = HLA
Wat is het gevolg van ontbreken van MHC?
= Ook wel ‘bare lymphocyte syndrome’ (CIITA transcriptie kan niet plaatsvinden, waardoor MHC niet aanwezig is op celmembraan)
Dan wordt de antigeen niet gepresenteerd aan ons immuunsysteem en kan er geen reactie plaatsvinden = SCID (primaire immuundeficiëntie)
-> hierdoor vatbaarder voor infecties
Waar zijn MHC/HLA belangrijk voor?
Adaptieve immuunrespons: specifieke antigeen herkenning door T-cellen, belangrijk bij:
- Immuniteit tegen pathogenen
- Predispositie voor ziekte (bv. coeliakie -> HLA ontbreekt)
- Transplantaat afstoting
Welke soorten HLA klasse I en welke soorten HLA klasse II zijn er?
HLA-I -> HLA-A, B en C
HLA-II -> HLA-DP, DQ en DR
-> Liggen op chromosoom 6
Hoe verschilt HLA-I ivm HLA-II?
HLA-I:
- Presenteert antigenen aan CD8+ T-cellen (cytotoxische cellen)
- Alfaketen met daarin 3 loops -> a1, a2, a3 (een B2-microglobuline stabiliseert deze structuur)
- Loop a1 en a2 vormen de peptide-bindende groeve, waarin peptide gepresenteerd kan worden
- Bodem van de groeve wordt gevormd door beta-pleated sheets
- HLA-I komt voor op alle kernhoudende cellen (dus behalve ery’s en geslachtscellen)
HLA-II:
- Presenteert antigenen aan CD4+ T-cellen (T-helpercellen)
- a-keten en b-keten en is heterodimeer
- a1 en b1 vormen de peptide bindende groeve, er is geen ander molecuul nodig voor stabilisatie
- Bodem van de groeve wordt gevormd door beta-pleated sheets
- HLA-II komt voor op (professionele) antigeen presenterende cellen: dendritisch, monocyt, macrofaag, b-lymfocyt en epitheelcellen van de thymus
- bij deze cellen wordt continu CIITA gevormd -> gaat op promotor regio van MHC-II gencomplex zitten, waardoor transcriptie van MHC-II gestart wordt
Waar vind expressie van MHC-moleculen plaats?
MHC-I: in vrijwel alle lichaamscellen
MHC-II: (professionele) antigeen-presenterende cellen -> dendritische cellen, monocyt/macrofaag, B-lymfocyt
MHC-II: onder invloed van cytokinen, m.n. interferon-gamma -> T-lymfocyten, epitheelcellen, endotheelcellen
Wat is de functie van CIITA?
Het bindt aan promotor regio van een gen, welke vervolgens zorgt voor transcriptie MHC-II gencomplex, waardoor cellen MHC-II tot expressie kunnen brengen in bv. T-lymfocyten, epitheelcellen en endotheelcellen.
HLA molecuul kan veel structuren aannemen (polymorfisme). Wat is een voordeel hiervan? En nadeel?
Voordeel: hoe meer variaties, hoe meer antigenen het kan binden en gepresenteerd kunnen worden aan ons immuunsysteem en hoe groter de overleving van een individu/populatie door brede afweer tegen pathogenen.
Nadeel: je kan een predispositie ontwikkelen voor allergie en auto-immuunziekte door presentatie en TCR herkenning allergenen en auto-antigenen.
-> Omdat we zo’n grote variatie in HLA moleculen hebben, kan het soms moeilijk zijn bij transplantatie om een zelfde match te vinden met dezelfde HLA variaties.
-> Bij ziekte van Bechterew bezitten patiënten een specifiek polymorfisme: HLA-I HLA-B27. -> Auto-antigenen kunnen dus met HLA worden gepresenteerd en een auto-reactieve T-lymfocyt uitlokken wat leidt tot weefselschade.
Wat houdt polymorfisme in? En polygenie? En co-dominantie?
- Polymorfisme: de verschillende varianten van het HLA molecuul die we hebben
- Polygenie: we hebben verschillende genen die zorgen voor de expressie van een HLA molecuul type (A,B,C -> HLA-I en DQ, DR, DP -> HLA-II) en de combinatie van deze genen zorgt ook voor een bepaalde variatie)
- Codominantie: geen dominante/recessieve allelen, eiwitten van beide allelen komen tot expressie op de cel. Beide eiwitten kunnen antigenen aan T-lymfocyten presenteren.
-> Deze 3 samen zorgen voor diversiteit van het HLA-systeem van een individu
Hoeveel verschillende MHC moleculen per persoon?
klasse I: minimaal 3, maximaal 6
Klasse II: minimaal 3, maximaal 12
Centrale begrippen MHC:
- locus
- allelen
- polymorfisme
- polygenie
- co-dominantie
- MHC haplotype
- MHC genotype
- Locus: locatie van gen op chromosoom
- Allelen: variant genen die locus bezetten
- Polymorfisme: allelische variatie binnen dezelfde locus
- Polygenie: meerdere genen vormen MHC systeem
- Co-dominantie: vergelijkbare expressie beide allelen
- MHC haplotype: combinatie van MHC allelen op 1 chromosoom
- MHC genotype: combinatie van beide MHC haplotypes
MHC moleculen presenteren alleen peptiden (dus geen polysachariden, lipiden of nucleïnezuren), welk molecuul presenteert lipiden?
CD1
Wat is antigeen kruispresentatie?
Extracellulair eiwit in MHC-I (alleen door dendritische cellen).
Dit komt hier wanneer het ontsnapt uit het endosoom en zo als een intracellulair eiwit beschouwd wordt en zo op zowel MHC-I als MHC-II gepresenteerd kan worden aan zowel CD8+ als CD4+ cellen en zo van belang is tijdens de inductiefase van het immuunrespons en het activeren van de T-lymfocyt.
Hoe wordt een intracellulair antigeen (beschadigd lichaamseigen eiwit of viraal eiwit) gepresenteerd door MHC-I?
- Het proteasoom knipt het intracellulaire peptide in stukjes
- Via TAP worden de peptiden naar het lumen van het ER gepompt
- Hier liggen nieuw gesynthetiseerde HLA-I moleculen gestabiliseerd met B2-microglobulinen klaar om beladen te worden met de peptiden
- Via het golgi-systeem en de exocytose route gaan de MHC-I-moleculen naar het oppervlak en presenteren ze de peptiden aan het immuunsysteem als een HLA-peptide-complex
- Het complex wordt gezien door CD8+ cytotoxische T-cellen
