Voies et formes ophtalmiques Flashcards
Caractéristiques des préparations ophtalmiques ?
- Préparations liquides, semi-solides ou solides STERILES
- Destinées à être appliquées sur le globe oculaire et/ou les conjonctives ou introduites dans le sac conjonctival
Quelles sont les catégorie de forme galéniques ophtalmiques ?
- Collyres (les plus abondants)
- Solutions pour lavage ophtalmique
- Les poudres pour collyres et les poudres pour les solutions pour lavage ophtalmique
- Les inserts ophtalmiques
- Les préparations ophtalmiques de type semi-solides (gels, pommades, crèmes…)
Quelles peuvent être les actions des formes ophtalmiques ?
Selon les pathologies oculaires à traiter :
* A l’extérieur de l’œil → action topique du PA (ex : infection, inflammation…)
* A l’intérieur de l’œil → passage transmembranaire du PA (ex : glaucome)
Principales structures de l’œil ?
- Cornée
- Iris
- Corps ciliaire
- Corps vitré
- Cristallin
- Vaisseaux sanguins rétiniens
Caractéristiques de la cornée ?
- Non vascularisée, surface d’environ 1 cm2
- Très innervée (réflexe cornéen)
Structure de la cornée ?
- Epithélium lipophile
- Membrane de Bowman
- Stroma hydrophile
- Membrane de Descemet
- Endothélium
Rôle du passage dans l’humeur aqueuse ?
=> Rôle nourricier
* Il faut que le PA présente un équilibre entre lipophilie et hydrophilie (=> dépendant de l’ionisation des molécules)
Caractéristiques de la barrière épithéliale ?
🡪Molécules lipophiles : passage transcellulaire
🡪Molécules hydrophiles : passage paracellulaire (plus faible)
Quels molécules passent à travers le stroma ?
🡪 Molécules hydrophiles essentiellement
Caractéristiques de la conjonctive ?
- Membrane muqueuse transparente qui tapisse l’intérieur
- Très vascularisée
- Surface d’environ 16-18 cm2
- Epithélium fin
Caractéristiques de l’humeur aqueuse ?
- Liquide transparent de faible viscosité
- Drainée par le canal de Schlemm (proximité des muscles ciliaires et du trabéculum)
- Rôle nourricier et régulateur de la pression intra-oculaire
Trajets des larmes ?
Grande lacrymale → ductules excréteurs de la glande lacrymale → canalicules lacrymal supérieurs ou inférieurs → sac lacrymal → conduit lacrymonasal → cavité nasale
Caractéristiques du film lacrymal pré-cornéen
=> Larmes
* Volume de 7 à 10 μL
* pH 6,9 à 7,5
* Osmolarité 295 à 334 mOsm/L
* Tension superficielle 43,6 à 46,6 dynes/cm (plus élevée pour les yeux secs)
* Température 30 à 35°C
Rôles du film lacrymal pré cornéen ?
- Humidification et protection de l’épithélium cornéen
- Protection mécanique de la cornée
- Apport d’éléments nutritifs à la cornée
- Rôle optique
- Lubrifiant pour les paupières
- Renouvellement du film lacrymal à chaque clignement de paupière
Relation entre l’œil et l’administration des médicaments ?
Surface de l’œil très peu favorable à l’administration des médicaments, à cause de la sécrétion et de l’écoulement des larmes
Paramètre biopharmaceutiques de la voie ophtalmique qui sont peut favorable à l’administration des médicaments à la surface de l’œil ?
- 90 % du PA dilué et éliminé par drainage lacrymal
- Temps de contact très court (1 à 2min) entre médicament et la surface de l’œil
- Faible biodisponibilité pour les formes liquides (1 à 3%)
Quels sont les voies possibles d’absorption pour les formes ophtalmiquses ?
3 voies possibles :
* trans-cornéenne
* trans-conjonctivale
* lacrymale
Absorption des formes ophtalmiques par la voies trans-cornéenne ?
- Recherchée lors de l’administration
- Diffusion passive des PA à travers la cornée (fonction des propriétés physico-chimiques du PA)
- Passage dans l’humeur aqueuse puis drainage dans le canal de Schlemm
- Biodisponibilité intra-oculaire possible
- Passage dans la circulation systémique (connexion de CS avec les veines épiscérales)
Quelles sont les possibilité de passage avec l’absorption de la voie trans-cornéenne ?
- Voie trans-cellulaire (la plus importante quantitativement)
- Voie para-cellulaire
Quelles sont les molécules qui passe par la voie para-cellulaire (VF ophtalmiques) ?
Les petites molécules hydrosolubles
Quelles sont les molécules qui passe par la voie trans-cellulaire (VF ophtalmiques) ?
- À travers les pores membranaires pour les molécules hydrophiles
- À travers la couche phospholipidique pour les produits lipophiles
Absorption par la voie trans-conjonctivale pour les formes ophtalmiques ?
- Absorption systémique rapide
- Effet pharmacologique systémique possible du PA
- Très supérieure à l’absorption trans-cornéenne (+ intense et + rapide)
Pourquoi l’absorption par voie trans-conjonctivale est supérieur à celle par voie trans-conréenne ?
Notamment dû à la surface de contact bcp + importante avec le PA (16 à 18 cm² de conjonctive contre 1 cm² de cornée)
Absorption des formes ophtalmique par voie lacrymale ?
- Drainage par le canal naso-lacrymal
- 1 clignement de paupière étale environ 30 μL en surface de l’œil sans élimination par le canal
- 1 goutte de collyre ≈ 50 μl : 40% éliminés par le canal
- Perte importante de PA dans les minutes après l’instillation d’un collyre
Diffusion intra-occulaire des PA ?
- Pénétration à travers la cornée.
- Dilution dans l’humeur aqueuse (biodisponibilité faible (< 5 % de la dose))
- Distribution dans les tissus voisins
A quoi est dû le métabolisme oculaire ?
=> Présence d’enzymes de biotransformation : inactivation possible d’un PA
* Catéchol-o-méthyl transférases
* Monoamines – oxydases.
* Peptidases
* Estérases…
Comment se fait l’élimination oculaire ?
Par voie systémique
Demi-vie d’élimination des produit de forme ophtalmique ?
De 0,7 à 3h selon les PA
Quels sont les facteurs susceptibles de modifier la biodisponibilité oculaire des PA ?
Les facteurs d’ordres :
* Physiologiques +++
* Physico-chimiques
Quels sont les facteurs physiologiques susceptibles de modifier la biodisponibilité oculaire des PA ?
=> L’état de fonctionnement de la cornée et de la conjonctive :
* Lésion épithéliale : augmentation de la perméabilité et de la vitesse d’absorption
* Lésion conjonctivale : augmentation du passage systémique (= élimination du PA)
* Lésion cornéenne : augmentation du passage intraoculaire
=> Liaisons aux protéines lacrymales et de l’humeur aqueuse
* Grande perte d’activité du PA : dc diminution de la biodisponibilité
Sur quoi influencent les facteurs physico-chimiques oculaires ?
=> Influencent la tolérance au produit : peuvent occasionner un larmoiement
=> Influencent la perméabilité cornéenne (5 paramètres)
Quels sone les paramètre qui influencent la perméabilité cornéenne ?
=> 5
* pH (6,9 à 7,5)
* Etat de dilution
* Viscosité
* Osmolarité (physio-osmotique)
* Présence d’agents de surface (tensio-actifs)
Caractéristiques de l’osmolarité des larmes ?
- Iso-osmotiques au plasma
- Zone de tolérance : 0,7 à 1,4% NaCl
- Influence le niveau de sécrétion lacrymal
Quel variation de l’osmolarité est mieux toléré par l’œil ?
Meilleure tolérance des solutions hypertoniques par rapport à une solution hypotonique
=> Retour à la normale après 1 à 2 minutes
D’après les connaissances sur l’osmolarité préférable des préparation pour voies ophtalmiques quelles sont les conséquences sur la formulation ?
Dissolution des PA dans des solutions à 0,8 ou 0,9 % d’agents isotonisant (NaCl) → Hypertonicité limitée
Caractéristiques du pH des larmes ?
- pH 6,9 à 7,5
- Plus acide au réveil et chez les porteurs de lentilles
- Plus alcalin chez les nouveaux nés et les patients atteints d’infections oculaires
Conséquence d’une dérégulation du pH des larmes ?
Douleur fonction du pH, du volume instillé, du pouvoir tampon de la solution et de la durée de contact
=> Neutralisation après 20 min
Conséquence des “règles” du pH des larmes sur le formulation des produits VF ophtalmologique ?
- pH idéal 7,4 à 7,7( /!\ rarement compatible avec la stabilité et/ou la dissolution du PA)
- Choix du pH guidé par des critères : de stabilité, de tolérance et d’efficacité
- Influence le niveau de sécrétion lacrymal
- Utilisation de mélanges tampons
Quel est le pH primant dans la formulation d’un produit de voie ophtalmique ?
C’est toujours le pH stabilité qui prime sur le pH de tolérance
Conséquences de l’état de dissolution sur la biodisponibilité ophtalmique ?
- Absorption par diffusion passive (Loi de Fick)
- Influence de C1-C2 (concentration de part et d’autre de la cornée)
- Une goutte de collyre = 50 μL
- Volume de larmes à la surface de la cornée = 10 µL
- Faible intervention de la dilution sauf en cas d’irritation (larmes plus abondantes)
Conséquences de la viscosité d’un produit sur la biodisponibilité ophtalmique ?
- Augmente le temps de contact avec les épithéliums
- Action topique (cornée ou conjonctive)
Caractéristiques de la viscosité des larmes ?
- Viscosité des larmes humaines à 20° = 6,5 mPa.s
- Diminution à 1,5 mPA.s lors du clignement
- Force exercée par les paupières = 0,2 N
Tension superficielle des larmes ?
45 mN/m
Rôle d’un agent tensioactif (émulsifiant) ?
- Augmente la miscibilité de la solution à la surface de l’œil et favorise l’étalement et contact de la solution à la surface de l’œil mais…
- /!\ risque de rupture du film lacrymal en cas d’utilisation d’agent de surface et solubilisation de la couche lipidique → évaporation de la phase aqueuse et apparition de points secs
Conséquences des agents de surface sur la formulation des produit de formes ophtalmiques ?
- Utilisation d’agent de surface en faible quantité
- Choix des agents de surface les moins irritants (non ioniques mieux tolérés que les anioniques et les cationiques)
Quelles sont les différentes formes ophtalmiques ?
- Collyres
- Solution pour lavage ophtalmique
- Inserts ophtalmiques
- Préparation ophtalmiques semi solides
Définition des collyres ?
Solutions, émulsions ou suspensions STERILES aqueuses ou huileuses contenant un ou plusieurs PA (corticoïdes/ATB/antiseptique/vasoconstricteur)destinés à l’instillation oculaire
Quelles sont les qualités principales devant être respectées par les collyres ?
=> 2 qualités principales :
* Stérilité
* Tolérance
De quoi l’œil est il la porte d’entrée ?
Œil est une porte d’entrée à la voie systémique
Quels sont les mécanismes de défence de l’œil ?
- Isolement vis à vis de l’extérieur par les paupières
- Clignement des paupières → élimination du film lacrymal superficiel toutes les 15 secondes
- Présence de lysozyme dans le liquide lacrymal → lyse les bactéries gram +
- Présence d’IgA contre certains virus (influenza, polio)
Exemples de germes responsable de d’infections oculaires ?
Pseudomonas, aeruginosa, colibacilles, virus…
Quand peuvent-être contaminée les collyres ?
- Lors de la préparation
- Lors de l’utilisation
Contamination des collyres lors de la préparation ?
- Contamination possible de l’eau (1er risque de contamination)
- Utilisation d’eau pour préparation injectable (PPI)
Régulation de la préparation des collyres pour éviter la contamination ?
Elle sont préparées à partir de produits et par des méthodes propres à assurer leur stérilité et à empêcher l’introduction de contaminants et la croissance des micro-organismes
Contamination des collyres lors de l’utilisation ?
- Contamination par le compte-gouttes (30 à 40 germes pour un œil sain, 1 000 germes en cas de conjonctivite)
- Infections peu fréquentes mais attention aux utilisations pour plusieurs patients
Comment peut-être assurée la stérilité des collyres ?
- Délivrance de collyres stériles (contrôle obligatoire)
- Utilisation de conservateurs antimicrobiens pour les flacons multidoses aqueux
- Conditionnement unidose préférable (pour éviter les risques de contamination, allergie etc…)
Pourquoi la tolérance du collyre doit être bonne ?
- Pour ne pas provoquer de larmoiement
- Plus un collyre est toléré, moins on a de perte de PA
=> Réalisation de tests au cours de la mise au point sur tous les composants des collyres
Régulation des collyres en suspensions pour la tolérance ?
=> Risques d’abrasion de l’épithélium cornéen → normes pour éviter le larmoiement
=> Microniser les particules pour arrondir les angles
Exigences de la Pharmacopée : Dans 10 μg de poudre :
- Moins de 20 particules de plus de 25 μm
- 2 au plus > 50 μm
- Aucune particule > 90 μm
De quoi sont composés les collyres ?
=> 3 principaux groupes de produits :
* Des PA
* Un véhicule
* Des adjuvants/exipients
Exemples de PA ?
- Des cicatrisants
- Des antiseptiques locaux
- Des anti-allergiques
- Des anticholinergiques
- Des anti-inflammatoires et corticoïdes
- Des ATB locaux
- Des antiviraux locaux
- Des anti-glaucomateux seuls ou association
- Des ß-bloquants à libération immédiate
Quels sont les différents type de véhicule que l’on peut trouver dans les préparation de collyres ?
- L’eau
- Véhicule huileux
Caractéristiques de l’eau en temps que véhicule dans la préparation des collyres ?
- Cas le plus fréquent
- Aucune exigence particulière pour la qualité de cette eau MAIS utilisation d’eau PPI beaucoup plus fréquente => sécurité
Caractéristiques des véhicules huileux dans les préparation pour les collyres ?
- Beaucoup moins fréquent (destruction du film pré-cornéen et reconstitution après 5h ! Troubles de la vision)
- Aucune huile préconisée par la pharmacopée, MAIS préférable de choisir une huile avec un indice d’acidité faible
- Huiles hémisynthétiques de préférence
Qualités générales que doivent respecter les adjuvants/excipients des préparations de collyres ?
- Compatibles avec les autres constituants du collyre et les matériaux de conditionnement
- Thermostables lors d’une stérilisation par la chaleur
- Bien tolérés, non irritants
- Sans influence sur l’action médicamenteuse
- Utilisés à des concentrations aussi faibles que possible (nul si pas nécessaire)
Quelles sont les différentes catégories de produits adjuvants utilisés pour les préparation de collyres ?
=> 6 catégories de produits adjuvants :
* Substances isotonisantes
* Mélanges tampons (agent tampon si 1 seul produit)
* Antioxydants
* Agents de surface
* Viscosifiants
* Agents antimicrobiens
Exemple de substances isotonisantes ?
- Chlorure de sodium (NaCl), le plus utilisé (0,9%)
- Sulfate de sodium
- Nitrate de sodium
- Chlorure de potassium
- Mannitol
Exemple de mélange tampon ?
- Acide borique – borate de sodium pH 7,6 – 9,2
- Acide borique – acétate de sodium
- Acide borique – propionates de sodium
- Phosphate monosodique-phosphate disodique pH 5,4 – 8,0
- Acide acétique- acétate de sodium pH 3,6-5,6
Rôles des anti-oxydants dans la composition des préparation de collyres ?
- Protection du PA contre l’oxydation au cours du temps
- Protection du système huileux
Exemple d’anti-oxydants utilisé dans la préparation des collyres ?
- Acide ascorbique
- Métabisulfite de sodium
- Thiosulfate de sodium
- Sulfite de sodium
- Thiourée
- Cystéine…
Comment sont utilisé les anti-oxydant dans les préparations pour les collyres ?
- Association de plusieurs anti-oxydants → diminution de la concentration de chacun d’entre eux et toxicité moindre
- Choix de la concentration suite à des tests
- Action complétée par la présence d’EDTA
Fonction des agents de surfaces dans les collyres ?
- Favorisent la miscibilité de la solution sur la pellicule lacrymale
- Favorisent l’étalement de la solution à la surface cornéenne et donc la pénétration des PA
- Permettent la solubilisation de PA normalement non solubles dans l’eau (ils sont amphiphiles)
Risques liés à l’utilisation des agents de surface dans les collyres ?
Piègent les PA ou les conservateurs dans les micelles
→ moindre efficacité
→ détruisent le film pré-cornéen s’ils sont utilisés en trop forte concentration
Agents de surfaces les plus utilisés dans les collyres ?
- Polysorbate 80
- Polysorbate 20
- Stéarate de PEG 40
- Pluronic F68
Concentration maximale d’agent de surface dans les collyres ?
Concentration maximale < 1 % du collyre (faible)
Fonction des viscosifiants dans les collyres ?
- Prolongement temps de contact entre la préparation et la cornée en ralentissant l’écoulement à la surface de l’œil
- Retardent la sédimentation des particules dans les suspensions
Risques liés à l’utilisation des visifiants dans les collyres ?
- Ralentissement de la diffusion → s’assurer que le gain dû à l’augmentation du temps de contact est supérieur à l’effet de ralentissement
- Sensation désagréable, trouble de la vision si le viscosifiant est trop concentré
Qualités nécessaires au viscosifiants dans les collyres ?
- Limpides, non colorées
- Propriétés théologiques et tension superficielle appropriées
- Même indice de réfraction que le liquide lacrymal
- Compatibles avec les PA et autres adjuvants
- Bien tolérées et stérilisables
- Très grande pureté et PM élevé
Exemple de viscosifiants utilisés dans les collyres ?
- HPMC (hydroxypropylméthylcellulose) dans 42 % des collyres
- Alcool polyvinylique
- Méthylcellulose
- Polyvinylpyrrolidone
- Dextran
Utilisation des agents anti-microbiens dans les collyres ?
Utilisation dans les préparations :
* comportant un excipient aqueux
* conditionnées dans des récipients multidoses
=> antimicrobien convenable
/!\ sauf dans le cas où la préparation elle-même a des propriétés antimicrobiennes
Qualité requise des agents antimicrobiens utilisés dans les collyres ?
- Spectre d’activité très large, bactéricides ou bactériostatiques
- Non irritants, non toxiques
- Compatibles avec les autres constituants de la préparation
- Stables, thermorésistants
Exemple d’agents antimicrobiens utilisés dans les collyres ?
- Chlorure de benzalkonium (40%) => +++
- Borate, acétate ou nitrate de phénylmercure
- Thiomersal (éthylmercurithiosalicylate de Na)
- Sels de chlorhexidine
- Parabens
Etapes de fabrication des collyres en solution ?
- Dissolution des PA et adjuvants
- Filtration clarifiante
- Conditionnement
- Stérilisation par la chaleur humide
/!\ Variante en cas d’instabilité du PA ou adjuvants à la chaleur : Filtration stérilisante (à 0,2 µm) faite avant le conditionnement
Propriétés principales du conditionnement des collyres ?
2 propriétés principales :
* Protéger la solution, la suspension ou l’émulsion
* Être adaptés à l’administration
Comment le conditionnement du collyre permet de le protéger ?
- Isolant vis à vis des contaminants (bactéries et particules)
- Imperméable à la vapeur d’eau et aux gaz
- Bonne résistance mécanique
Comment le conditionnement des collyres est adapté à l’administration ?
- Administration de 50 μL au max
- 2 catégories de récipients : unidoses ou multidoses
Caractéristiques des conditionnement multidoses des collyres ?
- Utilisation de plusieurs jours :
- Flacons de verre + compte-gouttes
- Flacons de verre ou matière plastique + tétine compte-gouttes
- Flacons en matière plastique souple + embout déformable → les plus utilisés
- Contenance maximale de 10 mL
- Difficultés d’utilisation pour les personnes âgées
- Conservation max : 4 semaines après ouverture
- Présence POSSIBLE d’agents antimicrobiens
Caractéristiques des conditionnement unidose des collyres ?
- Les plus abondants
- Contenance pour une administration ou une journée
- Pas d’agents antimicrobiens (améliore la tolérance)
- Grande sécurité : dosette en matière plastique avec embout effilé de 0,3 à 0,5 mL
Inconvénients des conditionnements unidoses des collyres ?
- Irrégularité de l’ouverture
- Manque de souplesse
- Coût (remboursé ou non)
Définition des solution pour lavage ophtalmiques ?
Solutions aqueuses STERILES destinées à rincer ou à baigner l’œil ou à imbiber des compresses oculaires STERILES
Utilisation des solutions pour lavage ophtalmique ?
- Hygiène oculaire
- Lavage oculaire en cas de brulure
Définition des inserts ophtalmiques ?
- Préparations STERILES
- Consistance solide ou semi-solide
- Taille et forme appropriées
- Destinées à être insérées dans le sac conjonctival en vue d’une action sur l’œil
- Constitués d’un réservoir de PA encastré dans une matrice ou entouré de membrane de contrôle du débit
- PA, plus ou moins soluble dans les liquides physiologiques est libéré pendant une durée déterminée
Avantages des inserts ophtalmiques ?
- Augmentation de la durée de séjour pré-cornéen : meilleure biodisponibilité + activité prolongée
- Diminution de l’absorption systémique
- Meilleure observance du patient
- Possibilité de ciblage par les voies préférentielles
- Amélioration des conditions de conservation
- Possibilité de contrôle de la cinétique de libération :
- Libéré pendant une durée déterminée
- Peuvent être considérés comme les formes à libération prolongée
Quelles sont les différentes catégories d’inserts ophtalmiques ?
=>2 catégories :
* Les inserts insolubles devront être retirés
* Les inserts solubles
Définition des préparation ophtalmiques semi-solides ?
- Pommades, crèmes ou gels STERILES * Destinés à être appliqués sur les conjonctives ou les paupières
- Contiennent un ou plusieurs PA dissous ou dispersés dans un excipient approprié
- Présentent un aspect homogène
Types d’application des préparations ophtalmiques semi-solides ?
=>2 types d’application possibles :
* Introduction dans le sac conjonctival
* Application sur la face externe des paupières
Qualités requises pour les préparation ophtalmiques semi-solides ?
- Stérilité
- Dimension des particules (< 50 μm)
- Bonne tolérance oculaire
- Étalement facile
Classification des préparation ophtalmiques semi-solides ?
=> 4 catégories de préparation
* Pommades grasses pour action prolongée (++)
* Gels organiques ou minéraux (++)
=> Les 2 premières : traitement local des états infectieux et inflammatoires
* Crèmes H/L (phase continue lipophile) mais pas de commercialisation au jour d’aujourd’hui
* Crème L/H (phase continue hydrophile)
Composition des préparations ophtalmiques semi-solides ?
- Produits lipophiles → Donneront des pommades grasses ou crèmes : Vaseline (++), paraffine liquide(++) , Cholestérol, Lanoline
- Produits hydrophiles → hydrogels : Acide carboxyvinylique polymérisé, Carboxyméthylcellulose sodique, Acide hyaluronique
- Conservateurs : Moins utilisés que dans les collyres, essentiellement antiviraux et antibiotiques
Déroulé de la fabrication des préparation ophtalmiques semi-solides ?
- Elles sont préparées par une méthode qui assure leur stérilité et évite l’introduction de contaminants ainsi que la croissance de micro-organismes
- Utilisation de mélangeurs planétaires à double paroi
Conditionnements des préparation ophtalmiques semi-solides ?
- En tube collabable de 5 g maximum avec canule
- Tube unidose
Contrôles obligatoires des préparations ophtalmiques (selon la pharmacopée) ?
- Stérilité : des collyres et des applicateurs
- Taille des particules
- Uniformité de masse
- Uniformité de teneur : PA < 2 mg ou < 2 % (pour très petites quantités)
/!\ Si vérification de l’uniformité de teneur, pas besoin de vérification de l’uniformité de masse
Contrôles facultatifs des préparations ophtalmiques (selon la pharmacopée) ?
=> Systématiques
* Comportement rhéologique (= viscosité)
* Tolérance oculaire
