Voie et Formes nasales Flashcards
Définition d’une muqueuse ?
Revêtement tissulaire qui tapisse les cavités ouvertes vers l’extérieur et certains organes en contact avec l’air
Composition des muqueuses ?
- Qq assises de cellules (épithélium) reposent sur une lame ou membrane basale
- En dessous : un chorion = tissu conjonctif, richement vascularisé →passage systémique possible
Caractéristiques des muqueuses ?
Fragiles et sensibles, facilement irritables
Localisation des muqueuses ?
=> Au niveau des parois :
* Du tube digestif
* De l’appareil respiratoire
* De l’appareil uro-génital
Différentes administration mucosale de PA?
▸action locale pour traiter la muqueuse
▸action générale après traversée de la muqueuse et absorption sanguine
Administration locale pour traiter la muqueuse ?
- muqueuse pulmonaire (ex asthme, BPCO…)
- muqueuse nasale, auriculaire, oculaire, buccale, buccopharyngée, vaginale…
Action générale après traversée de la muqueuse et absorption sanguine (VF nasale) ?
- muqueuse pulmonaire (ex: diabète)
- muqueuse nasale, perlinguale, buccale, rectale,…
Utilisation de la voie nasale en action locale ?
=> Utilisée depuis longtemps pour une action locale :
* Congestion : Vasoconstricteurs
* Allergies (rhinites, sinusites) :
- Anti-inflammatoires
- Anti-cholinergiques
- Anti-histaminiques
* Infections: Antiseptiques
Utilisation de la voie nasale pour un action générale ?
- Passage systémique rapide : Rapidité d’action
- Alternatives à la voie orale : Produits de la voie orale sont peu absorbé à cause de l’EPPI et EPPH et/ou détruits dans le TGI
- Augmentation de la biodisponibilité possible avec des promoteurs d’absorption
Passage au cerveau par la voie nasale ?
Permet un passage direct dans le LCS et le cerveau, mais cette voie est quantitativement limitée
Fosses nasales ?
=> 2
= cavités nasales
Anatomie des cavités nasales ?
- Elles s’étendent des narines au pharynx :
- Longueur = 12-14 cm chez l’adulte
- Surface = environ 150 cm² chez l’adulte
- Volume = environ 15-20 mL
Quelles sont les différentes zones des cavités nasales ?
- Vestibules narinaires
- Atrium ou zone préturbinale
- Zone respiratoire ou turbinale avec 3 reliefs osseux = cornets ou turbines
- Zone olfactive
Intérêt de la zone respiratoire ?
- Site principal d’absorption systémique
- Surface importante (≃ 130 cm²)
Quelles sont les cellules qui composent l’épithélium respiratoire ?
- Cellules cylindriques ciliées
- Cellules basales
- Cellules caliciformes
- Cellules cylindriques non ciliées : 200-400 microvillosités /cellule
Caractéristiques des cellules cylindriques ciliées ?
- 100 - 300 cils /cellule
- L = 5-7 μm
- Battements coordonnés
- Propulsion mucus vers nasopharynx
Fonctions de la muqueuse nasale ?
- Fonction respiratoire : rôle du mucus
- Fonction olfactive
- Fonction immunitaire
Comment est appliqué la fonction respiratoire de la muqueuse nasale ?
=> Mucus
* Épuration de l’air inspiré avant atteinte des poumons :
- Le mucus piège les substances étrangères
- Drainage mucociliaire
- Acheminement vers le nasopharynx
* Conditionnement de l’air inspiré
- Réchauffement (30-32°C) + humidification (98% d’humidité résiduelle)
- Le mucus retient l’eau pour humification de l’air inspiré
Comment est appliquée la fonction olfactive de la muqueuse nasale ?
- Les cellules olfacto-sensorielles communiquent avec le bulbe olfactif via la lame criblée
- Accès potentiel au LCS en court-circuitant la barrière hémato encéphalique
Comment est appliquée la fonction immunitaire de la muqueuse nasale ?
- Antigènes inhalés, captés par des cellules dendritiques et des cellules musculaires
- Réaction immunitaire locale voir générale après activation du MALT = voie d’avenir pour la vaccination par voie nasale
Que constitue la muqueuse nasale ?
=> Triple barrière de perméabilité :
* Couche de mucus nasal
* Barrière de perméabilité cellulaire
* Barrière de perméabilité enzymatique
Caractéristiques du mucus nasal ?
- Tapisse l’épithélium respiratoire : Fluide péri-ciliaire de faible viscosité (50 cp)
- Epaisseur 5µm
- Sécrétion journalière : 1,5 à 2 L
- Renouvellement toutes les 10-15 minutes
- Composition :
- Eau (90-95%)
- Lipides < 1%
- Protéines 3%
- 5,0 < pH < 6,7
- Cils vibratiles assurent le transport du mucus dans le sens antéro-postérieur
- Vitesse de propagation : ～ 5 à 6 mm/min,
- Durée du transport = 20 min, cela limite le temps de résidence du PA
Caractéristiques de la perméabilité cellulaire de la muqueuse nasale ?
- Muqueuse nasale très vascularisée
- Passage transcellulaire : diffusion passive de molécules lipophiles
- Passage paracellulaire : diffusion passive de molécules hydrophiles de petit PM
- Jonctions serrées
Caractéristiques des jonctions serrées ?
- Limitent le passage paracellulaire
- Constituants protéiques
- Pores aqueux : perméables aux molécules hydrophiles de petits PM → Si PM > 1000 Da : absorption diminue
Caractéristiques de la perméabilité enzymatique de la muqueuse nasale ?
- Nombreuses enzymes :
- Oxydation, réduction, hydrolyse, conjugaison
- Dans les sécrétions nasales, et au niveau de la muqueuse (surtout zone olfactive)
- Barrière enzymatique nasale :
- S’oppose à l’entrée de xénobiotique 🡪 Détoxification des contaminants aériens contenus dans l’air inhalée
- Pseudo effet de 1er passage des peptides administrés par voie nasale : dût à la présence d’exopeptidases et endopeptidases
Avantages de l’administration nasale ?
- Muqueuse nasale : perméabilité importante et vascularisation importante :
- Absorption rapide, profil plasmatique proche d’une injection IV
- Rapidité de l’effet pharmacodynamique
- Biodisponibilité élevée
- Accessibilité satisfaisante
- Technique d’administration simple et économique
- Alternative intéressante à la voie orale
- Mode d’administration non invasif, pas de risque d’infection
- Bonne observance
- Formulation simple
- Existence d’un shunt hémato-encéphalique, accès au cerveau possible
Inconvénients de l’administration nasale ?
- Effet triple barrière limite la perméabilité => Diminution de l’absorption
- Surface d’absorption limitée : Volume administrés faibles : 25-200 µL
- Déposition intra-nasale aléatoire
- Sensibilité de l’épithélium nasal et des cils à l’irritation et à l’inflammation, 🡺 éviter les solvants non aqueux
Quels sont les facteurs modifiants la biodisponibilité nasale ?
- Facteurs anatomo, physico, pathologiques
- Propriétés physico-chimique
- Facteurs de formulation
Facteur anatomo, physico, pathologiques modifiants la biodisponibilité nasale ?
- Effet de la triple barrière
- Etats pathologiques chroniques de la muqueuse nasale :
- Hypersécrétion de mucus : reste - de 10 % de la dose administré après 25 minutes
- Congestion nasale : on a environ toute la dose au site d’administration après 90 minutes → Absorption imprévisible, inacceptable pour le PA puissant avec un index thérapeutique faible
Propriété physico-chimique modifiant la biodisponibilité nasale ?
=> 2 mécanismes d’absorption :
* Absorption rapide = fonction de la lipophilie : PA lipophiles
* Absorption lente = fonction du poids moléculaire : PA hydrophiles
* pKa du PA (vs pH de la cavité nasale)
* Vitesse de dissolution intrinsèque peut être le facteur limitant de l’absorption de suspensions → Absorption hydrophile plus variable que l’absorption lipophile
Facteurs de formulation modifiant la biodisponibilité nasale ?
- PA :
- Diamètre des particules ≥ 10 µm (pour éviter la déposition pulmonaire)
- Forme des particules
- Forme galénique :
- Viscosité du véhicule : absorption augmente quand la viscosité augmente
- Concentration du PA
- Volume administré (limité par la taille des cavités nasales : volume de 25 à 200 µL/narine = dose max de 25 mg de PA)
- Additifs : promoteurs d’absorption, substances bioadhésives, inhibiteurs enzymatiques…
Quelles sont les stratégies à suivre pour augmenter le passage trans-mucosal ?
- Augmenter la fluidité membranaire
- Baisser la viscosité du mucus
- Diminuer la dégradation enzymatique
- Augmenter le temps de résidence du PA en ralentissant le drainage
Comment augmenter la fluidité membranaire ?
=> Altération réversible des jonctions serrées
* Promoteurs d’absorptions : EDTA, surfactifs, cyclodextrines, sels biliaires …
/!\ Risques d’altération de la fonction ciliaire : Il faut donc trouver un compromis «absorption/innocuité»
Comment baisser la viscosité du mucus ?
=> Fluidifiants, mucolytiques : N-acétylcystéine, surfactifs, sels biliaires, …
Comment diminuer la dégradation enzymatique ?
Inhibiteurs enzymatiques
Comment augmenter le temps de résidence du PA ?
=> Ralentissant le drainage :
* Substances bioadhésives qui permettent une interaction avec le mucus
- Dérivés cellulosiques, amidon, dextrans, chitosans …
- En solution, suspension ou sous forme de poudre sèche ou de microsphères
Définition des préparations nasales ?
- Préparations liquides, semi solides ou solides
- Administration dans les cavités nasales en vue d’une action locale ou systémique
- Contiennent 1 ou plusieurs PA
- Sont SI possible non irritantes et sans effet sur les fonctions de la muqueuse nasale et de ses cils
*Habituellement isotoniques - Peuvent contenir des excipients : viscosifiants, d’adaptation du pH, solubilisants, stabilisants
- Conditionnées en récipients multidoses ou unidoses
- Munis d’un dispositif d’administration approprié qui peut être conçu pour empêcher la pénétration de tout agent de contamination
- Les préparations nasales aqueuses conditionnées en récipients multidoses contiennent un conservateur antimicrobien, sauf si la préparation elle-même possède des propriétés antimicrobiennes adéquates
Quelles sont les différentes catégories de préparations nasales ?
- Les préparations liquides pour instillation ou pulvérisation nasale
- Les poudres nasales
- Les préparations nasales semi-solides = pommades nasales
- Les solutions pour lavage nasale
- Les bâtons pour usage nasal
Caractéristiques des préparation liquides pour instillation ou pulvérisation nasale ?
- Solutions, émulsions ou suspensions
- La taille des gouttelettes pulvérisées est telle que leur dépôt se localise dans la cavité nasale (> 10 µm)
Caractéristiques des poudres nasales ?
- Destinées à être insufflées dans les cavités nasales à l’aide d’un dispositif approprié
- La taille des particules des poudres nasales est telle que leur dépôt soit localisé dans la cavité nasale (> 10 µm)
Caractéristiques des solution pour lavage nasale ?
Solution aqueuse isotonique destinés au nettoyage des fosses nasales
Propriétés des solutions pour la voie nasale ?
- pH : 4,5 à 6,5 (irritation minimale) : Utilisation de tampons
- Isotonie si possible :
- Hypotonique préjudiciable,
- Hypertonique possible mais peut aplatir les cellules épithéliales et inhiber l’activité ciliaire
- Viscosité
- Si elle augmente : prolongation de l’effet et amélioration de l’absorption,
- Viscosité ƞ ≃ 50 cp
- Stérilité NON obligatoire : Souvent remplissage aseptique ou stérilisation terminale pour la qualité
- Conservateurs possibles : Chlorure de benzalkonium => Nombreux effets indésirables : si on peut s’en passer, on s’en passe
Exemple de formulation d’une solution nasale ?
=> TOUT EST SOLUBLE DANS L’EAU !!!
* Eau purifiée
* Co-solvants : éthanol, glycérol, polyéthylène glycol…
* Agents de solubilisation : cyclodextrines, tensioactifs…
* Agents d’ajustement du pH
* Agent d’isotonie
* Agent viscosifiant : polymère hydrophile
* Agents conservateurs : parabens
* Agents anti-oxydants : bisulfite de sodium, …
Natures des préparation liquide pour pulvérisation nasale ?
Solution, émulsion ou suspension
Caractéristiques des récipients pour pulvérisation nasale ?
Unidose ou multidoses (15-30 mL)
Quels sont les différents dispositifs permettant une pulvérisation nasale ?
- Gouttes nasales : flacons compte-gouttes, flacon en plastique souple à presser
- Spray nasal : récipients pressurisés avec ou sans valve doseuse, aérosol doseur
En quoi les dispositif de pulvérisation nasal diffèrent ?
- Précision + reproductibilité de la dose : spray > flacon souple > gouttes
- Facilité d’utilisation
- Coût : gouttes, flacons souples/presser < spray
- Taille et distribution des gouttelettes : flacons souples : fonction de pression appliquée sur le flacon
- Efficacité
- Contamination bactérienne : diminue avec les sprays
Comment l’efficacité des dispositifs de pulvérisation nasale diffère ?
- Gouttes meilleures chez l’enfant
- Durée d’action des gouttes chez l’adulte < spray
- Déposition sur la muqueuse : gouttes < flacons souples < spray
Caractéristiques des gouttes (VF nasales) ?
- Déposées dans toute la cavité nasale jusqu’au nasopharynx : surface effective > spray pour une absorption immédiate
- PA déposé sur les régions ciliées de la muqueuse qui est disponible pour la clairance muco-ciliaire
- PA déposé au niveau du nasopharynx immédiatement dégluti
Caractéristiques des spray (VF nasales) ?
Dépôt préférentiel des particules de l’aérosol par impaction inertielle :
* Dans les parties antérieures non ciliées des fosses nasales
* Drainage/clairance muco-ciliaire faible
* Transport lent vers le pharynx favorable à l’absorption
Caractéristiques des poudres nasales ?
- Préparations solides
- Dispositifs : inhalateurs à poudre sèche
- Avantages : pas de conservateurs, meilleure stabilité
Caractéristiques des préparation nasales semi-solides ?
Avantages :
* Meilleure rétention après administration
* Meilleure absorption
* Diminution de l’irritation
