Voie et Formes cutanées Flashcards
De quoi dépend l’action thérapeutique des médicament pour les formes cutanées ?
Action thérapeutique en fonction du niveau de pénétration du PA : 3 types d’excipients ≠ avec des lieux d’action ≠
Quels sont les différents types d’action réalisées par les formes cutanées ?
- Action locale de surface (épiderme)
- Action locale profonde : derme, hypoderme
- Action systémique ou générale
Caractéristiques de l’action locale de la surface par voie cutanée ?
=> Traitement superficiel de la couche cornée
* Émollients (hydratant), exfoliants, kératolytiques
* Protection de la peau (anti-solaires…)
Caractéristiques de l’action locale profond par voies cutanée ?
=> Affections du tégument des muscles et articulations
Ex : antisepsie, antibiotiques, anti-acné, anti-inflammatoires, anesthésiques, anti-prurit, anti-allergiques…
Caractéristiques de l’action systémique ou générale par voie cutanée ?
- Possible avec certaines PSSAC, après résorption sanguine
- À l’origine du développement des dispositifs transdermiques
Caractéristique de la peau ?
- Premier organe de défense : population de micro-organismes
- Un des plus grand organes du corps
- 7% de la masse corporelle
- Soit pour un adulte entre 3 et 5 kg
- Barrière de protection +++ : obstacle à la pénétration des PA
- Contient 3 couches
Quelles sont les couches de la peau ?
=> 3
* Épiderme (couche cornée, couche de Malpighi, couche basale)
* Derme (tissu conjonctif fibreux)
* Hypoderme (tissu adipeux)
Annexes de la peau ?
- Appareil pilo-sébacé
- Glandes sudoripares
Caractéristiques de l’épiderme ?
=> 5 couches cellulaires :
* Couche cornée : riche en kératine
* Couche claire
* Couche granuleuse
* Couche de Malpighi (épiderme viable)
* Couche basale : hydrophile
pH de la peau ?
Voisin de 5,5
Caractéristiques de la couche cornée ?
- Épithélium pluricellulaire (10 à 25 couches)
- Cellules mortes kératinisées (20 % en eau)
- Zone lipophile
- 10 à 20 µm, c’est une barrière hydrophobe
- Espace inter-cellulaire (bicouches hydro-lipidique)
Caractéristiques de l’épiderme vivant ?
=> Couches cellulaires à divers stades de différenciation :
* Non vascularisés
* Zones hydrophiles
* 50 à 100 µm
Vascularisation de l’épiderme ?
L’épiderme n’est pas vascularisé : PAS de passage systémique
Caractéristiques du derme ?
- Hydrophile
- 1 000 à 2 000 μm
*TC de soutien composé de : fibroblastes, gel de mucopolysaccharides, et fibres (collagène, élastine) - Réseau capillaire (permet la nutrition de l’épiderme) → vascularisation : passage systémique possible
Caractéristiques de l’hypoderme ?
- Tissu adipeux (lipophile)
- Adipocytes = cellules spécialisées dans le stockage des graisses + collagène
- Assure l’élimination des déchets sanguins par la sueur
- Présence de vaisseaux sanguins et de nerfs → passage systémique possible
Caractéristique de l’appareil pilo-sébacé ?
- Poil = structure kératinique morte
- Toujours associé à :
- Une glande sébacée
- Un muscle arecteur
- Un vaisseau sanguin nourricier
- Un nerf
- Une glande sudoripare apocrine (dans des localisations particulières)
Quels sont les différents types de gland sudoripares ?
=> 2 types :
* Apocrines
* Eccrines
Caractéristiques des glandes sudoripares apocrines ?
- Localisation particulière (aisselles, périnée)
- Sécrètent une sueur visqueuse en faible quantité à partir de la puberté
Caractéristiques des glandes eccrines ?
- Localisation sur tout le corps
- Densité variable de 100 à 600 /cm2
- Sécrètent une sueur limpide en grande quantité
Définition du passage percutané ?
Correspond au passage d’une molécule appliquée sur la peau, depuis le milieu extérieur jusqu’à la circulation générale (plutôt les DT)
Quelles sont les phases qui compose l’absorption percutanée ?
=> 2 phases :
* Phase de pénétration : migration
- Surface
- Couche cornée
- Milieu extra cellulaire dermique
* Phase de résorption : diffusion dans le derme et passage dans le sang
Quelles sont les voies de pénétration percutanée ?
Absorption à travers :
* les glandes sudoripares
* l’appareil pilo-sébacé
* la barrière cellulaire cutanée
* Passage au travers de la couche cornée (transépidermique)
Caractéristiques de l’absorption percutanée à travers les glandes sudoripares ?
=> Absorption limitée :
* Au repos, canal sudoral étroit
* En activité, flux de sueur à contre-courant des molécules
Caractéristiques de l’absorption percutanée à travers l’appareil pilo-sébacé ?
- Absorption plus importante
- Sébum + sueur → émulsion favorisant la dissolution des PA hydrophiles et lipophiles
Caractéristiques de l’absorption percutanée à travers la barrière cellulaire cutanée ?
=>2 couches de natures différentes à traverser :
* La couche cornée majoritairement lipophile
* L’épiderme vivant (Malpighi) majoritairement hydrophile
=> Absorption peut se faire à travers les espaces intercellulaires ou à travers les cellules elles-mêmes
Caractéristiques du passage au travers de la couche cornée (transépidermique) ?
- Voie intercellulaire
- Voie transcellulaire : principale voie, barrière lipophile
- Passage via les appendices : importance mineure (surface ≃ 1 %), peut concerner les PA ioniques ou polaires de PM élevé
Quels sont les mécanismes de pénétration possibles pour le passage percutanée ?
=> 3 mécanismes physiologiquement possibles :
* Filtration passive : uniquement pour les petites molécules
* Transport actif : aucune preuve de son existence
* Diffusion passive : pour les molécules lipophiles, légèrement hydrosolubles et de PM < 800 kDa
Etapes du processus de diffusion passive lors de l’absorption percutanée ?
→ Molécules lipophiles
* Pénétration au travers de la couche cornée (barrière principale)
* Perméation dans les liquides intercellulaires de l’épiderme
* Absorption dans la circulation générale
=> LADME : L correspond à la Libération du PA à partir de la FG
Modélisation du passage percutané ?
=> ⅆQ/ⅆt = S.P(Cs cc-Cs) : dérivée de la Loi de Fick
Avec :
* ⅆQⅆt = quantité de substance absorbée par unité de temps (g/s)
* S = surface d’application
* Cs – cc = concentration à la surface de la couche cornée
* Cs = concentration dans la circulation systémique
* P = perméabilité
Calcul de la perméabilité ?
P=K.D/e
Avec :
* K = coefficient de partage du principe actif entre véhicule et couche cornée.
* D = coefficient de diffusion du principe actif
* e = épaisseur de la peau
Quels sont les facteurs influençant l’absorption percutanée ?
- Structure de la peau
- Métabolisme cutané
- Hydratation
- Température
- Flux sanguin
- Propriétés physico-chimiques du PA
- Formulation (nature et concentration des excipients
Comment la structure de la peau influence l’absorption percutanée ?
=> Épaisseur et intégrité de la couche cornée :
* Variations inter-espèces : différence de composition lipidique et du nombre d’annexes selon les espèces
* Variations selon le site anatomique : variation de l’épaisseur de la couche cornée de quelques µm à 600 µm → paupière faible couche cornée et les appuis ont une forte couche cornée
* Âge :
- Enfants : perméabilité élevée → composition de la couche cornée pas mature
- Sujets âgés : perméabilité élevée → atrophie épidermique
* Intégrité : pathologies cutanées, délipidation, brûlures, blessures
- Augmentation de l’absorption percutanée
Comment le métabolisme cutané influence l’absorption percutanée ?
- Existence de systèmes enzymatiques au niveau de l’épiderme et du derme
- Hydrolyse
- Oxydation
- Réduction
- Possibilité de perte d’activité de la molécule avant sa résorption sanguine
Comment l’hydratation cutanée peut influencer l’absorption percutanée ?
=> Couche cornée faiblement hydratée (5 à 15 % d’eau)
* Peut augmenter (50%) grâce à un pansement occlusif ou un excipient occlusif
* Gonflement de la couche cornée et baisse de la résistance à la diffusion donc augmentation absorption percutanée
Comment la température peut influencer l’absorption percutanée ?
=> ↑ la pénétration : accroissement de la diffusion par augmentation du mouvement moléculaire
* Externe (climat : chaleur)
* Interne (fièvre, exercice physique)
Comment le flux sanguin peut influencer l’absorption percutanée ?
=> Débit sanguin généralement suffisant pour qu’il n’y ait pas de saturation
* Augmentation du flux (massage) : augmentation de l’absorption
* Diminution du flux (corticoïdes) : diminution de l’absorption et accumulation dans la couche cornée (faire /!\ que pas d’effet indésirable se développant à cause de l’accumulation)
Comment les propriété physico-chimiques du PA peuvent influencer l’absorption percutanée ?
=> 2 types de comportement selon la nature de la molécule :
* Diffusion de substances dans la couche cornée avec risques de stockage pour les molécules lipophiles
* Migration lente des composés vers le derme
=> Intervention du coefficient de partage
A quoi correspond le coefficient de partage ?
=> 2 interfaces à franchir → 2 coefficients de partage :
- K1 : véhicule/couche cornée en faveur de la couche cornée
- K2 : couche cornée/ couche de Malpighi en faveur de la couche de Malpighi
* Structure chimique, ionisation
* Coefficient de diffusion (D, fonction du PM – inversement proportionnel)
* Influence du log P
* Solubilité (lipophilie et hydrophilie suffisantes)
* Perméabilité
Comment la formulation du médicament influence l’absorption percutanée ?
=> Influence perméabilité cutanée par interact° avec la couche cornée (↑ la pénétration)
* Polaire (alcool, PEG) : augmente le coefficient de partage et donc la diffusion cutanée
* Non polaire (azone) surfactifs non ioniques : augmente la fluidité membranaire
Utilisation de PSSAC ?
Formulées en vue d’une libération locale ou transdermique de PA (++), ou pour leur action émolliente (superficielle/locale) ou protectrice
Caractéristiques des PSSAC ?
- Présentent un aspect homogène
- Constituées d‘un excipient : simple ou composé, dans lequel sont dissous ou dispersés 1 ou plusieurs PA : excipient peut avoir une influence sur l’activité de la préparation (effet et/ou libération du PA)
- Excipients d’origine naturelle ou synthétique, monophases ou multiphases. Selon leur nature : préparation avec propriétés hydrophiles (H) ou hydrophobes (L) ou les deux
- Peut contenir d’autres excipients/adjuvant additifs appropriés
Stérilité des PSSAC ?
Les PSSAC destinées à être appliquées sur une peau gravement lésée sont stériles → doivent satisfaire à l’essai de stérilité
MAIS ⚠️ Toutes les préparations ne sont pas stériles !!
Quelles sont les différentes catégorie de PSSAC ?
- Pommades
- Crèmes
- Pâtes et gels
- Cataplasmes et emplâtres médicamenteux
Quels sont les différents types d’excipients utiliser pour les PSSAC ?
- Excipients anhydres hydrophobes (lipophiles)
- Excipients hydrophiles
- Excipients colloïdaux hydratés
- Bases émulsionnées (amphiphiles)
Caractéristiques des excipients anhydres hydrophobes (lipophiles) ?
- Insolubles dans l’eau, non lavables à l’eau
- Capacité d’incorporation d’eau = faible voire nulle
- Caractère occlusif → Contre-indications : lésions suintantes, inflammation de la peau
Exemples d’excipients anhydres hydrophobes ?
- Huiles végétales et glycérides
- Hydrocarbures
- Huiles de silicones
Caractéristiques des huiles végétales ?
- Rancissent facilement
- Antioxydants nécessaires
- Contiennent des glycérides :
- Esters d’acides gras et de glycérol
- AG saturés
- AG mono ou poly insaturés
- Bien tolérés, pouvoir pénétrant faible à moyen
Caractéristiques des hydrocarbures ?
- Grande inertie chimique, donc très stables, très peu d’incompatibilités
- Solubles dans solvants organiques : grande hydrophobie
- Obtenus par fractionnement du pétrole brut
- Bien tolérés après purification
🡪 Pouvoir pénétrant nul à faible
Exemples d’hydrocarbures utilisés en tant qu’excipients anhydres hydrophobes ?
- Vaseline blanche
- Paraffines
Caractéristiques de la vaseline blanche ?
- Excipient le plus utilisé dans les pommades
- Mélanges d’alcanes
- Translucide en couche mince, insipide et incolore
Caractéristiques des paraffines ?
= Mélanges complexes d’hydrocarbures saturés :
* Paraffine solide : masse blanche inodore, permet d’augmenter la consistance des pommades
* Paraffine liquide : incolores, inodores et insipides, ce qui permet de diminuer la consistance des pommades → rôle d’épaississant dans certains pommade
Caractéristiques des Huiles de silicone ?
- Polysiloxanes méthyliques ou diméticones
- Composés organiques du silicium
- Structure linéaire de PM peu élevé
- Hydrophobie marquée : insoluble dans l’eau
- Grande inertie chimique, donc très stables
- Résistances à la chaleur (→ 300°C)
- Bonne tolérance cutanée, atoxique
=> Pouvoir pénétrant nul à faible : caractère hydrofuge : formule protectrice « barrière », protection des mains contre les produits agressifs
Exemples d’excipients hydrophiles ?
- Cires d’origine animale
- Macrogols
Caractéristiques des cires d’origines animales ?
- Anhydres, contiennent des esters d’acides carboxyliques et d’alcools gras
- Faiblement hydrophiles (insolubles dans l’eau) → émulsion H/L après incorporation d’eau
- Non lavables à l’eau
- Non toxiques, non irritants
- Bien tolérées
Exemple de cire d’origine animale utilisé en tant qu’excipients ?
- Cire d’abeille
- Lanoline/lanoléine/graisse de laine
Caractéristiques de la cire d’abeille ?
- Solide blanc mat
- Augmente la consistance des pommades
Caractéristiques de la lanoline ou lanoléine ou graisse de laine ?
- Produit jaune, translucide, mou, odeur caractéristique, insoluble dans l’eau
- Peut absorber 2 fois son poids en eau → lanoline hydratée : émulsion H/L (incorporation de PA hydrosolubles)
- Pouvoir pénétrant et émollient
- Mélangée à la vaseline (lanovaseline) permet d’incorporer une solution aqueuse
- Sensible à l’oxydation (on ajoute des anti-oxydants)
- Très rarement allergisante
Caractéristiques des macrogols ?
= Polymère de condensation de l’oxyde d’éthylène et de l’eau :
* Hydrophilie marquée, très solubles dans l’eau (hydrosolubles)
* Très stables
- PM < 600 Da : liquides
- 600 Da < PM < 1000 Da : semi-solides
- PM > 1000 Da : solides blanc d’aspect cireux
* Utilisés en mélanges → Consistance voulue
* Non occlusifs, pouvoir pénétrant faible, lavables à l’eau
* Bien tolérés
* Nombreuses incompatibilités (iode, pénicillines, parabens…)
Différences de rôles entre les excipients solides et liquides ?
Les excipients solides augmentent la consistance, les liquides la diminuent
Caractéristiques des excipients colloïdaux hydratés ?
=> Gélifiants ou épaississants capables de gonfler au contact de l’eau : gels pouvant incorporer des PA
* Produits minéraux : bentonite, silice colloïdale
* Polymères organiques naturels : amidons, alginats, gélose, pectine, gommes,…
* Polymères hémi-synthétiques : dérivés de la cellulose
* Polymères synthétiques : carbomères = acides polyacryliques ou polymères carboxyvinyliques
Propriétés des excipients colloïdaux hydratés ?
- Bien tolérés, lavables à l’eau
- Incompatibles avec de nombreux PA, instables, se dessèchent
- Pouvoir pénétrant nul
Que sont les bases émulsionnées ?
- Crèmes, utilisées pour leur propriété émolliente ou servent d’excipients à divers PA
- Il y a une double polarité favoriserait la pénétration dans les tissus cutanés
- Il existes des bases émulsionnées H/L ET L/H
Caractéristiques des bases émulsionnées H/L ?
- Cérat cosmétique, cold cream : émulsifiant anionique
- Crème au sesquioléate de sorbitanne : émulsifiant non ionique
- Graisse de laine hydratée
- Lipophiles, non lavables à l’eau
Caractéristiques des bases émulsionnées L/H ?
- Crème au stéarate de PEG : émulsifiant non ionique
- Crème au stéarate (de triéthanolamine, de sodium) : émulsifiant anionique
- Hydrophiles, lavables à l’eau
Selon quels critère se fait le choix des excipients pour les préparations cutanées ?
Selon :
* Tolérance (irritant ? allergisant ?)
* Inertie (incompatibilité ?)
* Stabilité ?
* Lavables à l’eau ?
* Stérilisables ?
Propriétés des excipients utilisé pour un traitement superficiel (couche cornée) ?
- Pénétration : nulle à faible
- Excipients :
- Insolubles (vaseline, paraffine, liquide)
- Solubles dans l’eau (excipients hydratés et macrogols sauf si couche cornée altérée)
Propriétés des excipients utilisés pour un traitement tégument (épiderme) ?
- Pénétration : moyenne
- Excipients :
- Miscibles aux sécrétions sébacées (lanoline),
- Se liquéfiant à température corporelle, donc à 37°C (huiles végétales).
Propriétés des excipients utilisés pour un traitement des zones sous-jacentes à la peau (muscles, articulations…) ?
- Pénétration : passage diffère selon les couches de la peau
- Excipients : émulsionnés (activité dermique ou systémique).
Qu’influence la consistance d’une préparation cutanée ?
- Facilité d’extrusion
- Facilité d’étalement
- Maintient sur la peau
- Capacité de diffusion du principe actif
Compositions des pommades ?
Elles se composent d’un excipient monophase dans lequel peuvent être dispersés des liquides ou des solides
Quels sont les différents types de pommade ?
- Pommades hydrophobes
- Pommades absorbant l’eau
- Pommades hydrophiles
Caractéristiques des pommades hydrophobes ?
- N’absorbent pas d’eau ou en très petites quantités
- Excipients = hydrocarbures, huiles végétales et glycérides, cire blanche et huiles de silicones.
- Caractère occlusif, donc augmente la pénétration de certains PA
- Très grasses au toucher, elles sont peu agréables
- Exemple : Pommade à l’oxyde de Zinc
- Renferment une proportion importante d’huile et cire = cérats
- = Emulsion H/L
- Peuvent servir d’excipients à d’autres PA
- Sont à la base de nombreux cosmétiques
Caractéristiques des pommades absorbant l’eau ?
- Peuvent absorber des quantités plus importantes d’eau
- Conduire à l’obtention d’émulsions H/L ou L/H, après homogénéisation, selon l’émulsifiant choisi
- Excipients utilisés = ceux d’une pommade hydrophobe
Caractéristiques de pommades hydrophiles ?
Excipients miscibles à l’eau :
* Mélanges de macrogols liquides et solides.
* Peuvent contenir des quantités appropriées d’eau
Que sont les crèmes ?
Préparations multiphases : émulsions avec 2 phases (une lipophile + une hydrophile), stabilisées (émulsifiants ± épaississant ou viscosifiant)
=> C’est la base d’incorporation de PA
Quels sont les différents types de crèmes existantes ?
- Crèmes lipophiles (H/L)
- Crèmes hydrophiles (L/H)
Caractéristiques des crèmes hydrophiles (L/H) ?
- Phase externe ou continue = phase hydrophile
- Phase discontinue interne (L) dispersée dans la phase aqueuse (H) grâce à des émulsifiants L/H
- Les plus utilisées
- Beaucoup plus agréables à l’application que les crèmes lipophiles et les pommades hydrophobes
Caractéristiques des crèmes lipophiles (H/L) ?
- Phase externe ou continue = phase lipophile
- Phase discontinue interne (H) dispersée dans la phase huileuse (L) grâce à des émulsifiants H/L
Que sont les pâtes ?
- PSSAC contenant de fortes proportions de poudres (>50%) finement dispersées dans l’excipient
- Il en existe 2 catégories :
- Pâtes hydrophobes : excipient = corps gras ou mélange de corps gras
- Pâtes hydrophiles (= pâtes à l’eau) : excipient : miscible à l’eau
Que sont les gels ?
- PSSAC constituées par des liquides gélifiées à l’aide d’agents gélifiants appropriés
- Gels hydrophobes ou oléogels : peu utilisés. Exemple : huiles végétales grasses gélifiés par de la silice colloïdale
- Gels hydrophiles ou hydrogels
Aspect des pommades, pâtes, crèmes ?
- Ce sont des mélanges onctueux, facilement applicables, homogènes
- Le ou les PA sont parfaitement dispersés et non visibles à l’application
Outils de confection des PSSAC en officine ?
mortiers, pilons, spatules
Outils de confection des PSSAC en industrie ?
=> Les mélanges se font dans des enceintes à double paroi (circulation d’eau chaude et froide)
* Pommades :
- Mélangeurs / malaxeurs à mouvement planétaire
- Mélangeur à palette, à hélice, à turbine
* Emulsions : homogénéisateurs (à filière par exemple)
* Pâtes : broyeurs (ex : broyeur à 3 cylindres = lisseuse)
Etapes de confection des pâtes en industrie ?
=> 2 étapes :
* Mélange des excipients pâteux, après liquéfaction des excipients à chaud (60-70°C)
* Addition des PA, en fonction :
- Solubilité du PA dans l’eau ou dans les huiles
- De l’insolubilité du PA: s’il est liquide (émulsion) s’il est solide (suspension)
* Malaxation jusqu’au complet refroidissement
Confection des gels ?
=> Phases à gélifier :
* Eau purifiée ou EPPI ± co-solvant (éthanol) ± humectant (glycérol, sorbitol : éviter le dessèchement de la préparation) ± conservateur
* Agitation mécanique à température ambiante de la phase à gélifier avec agitateur à turbine
* Gélifiant est ajouté progressivement
* L’agitation est maintenue jusqu’à obtention d’un mélange homogène
Conditionnement des PSSAC ?
En pot muni d’un couvercle ou en tube flexible (métal ou matière plastique)
Quels sont les contrôles que subissent les préparations cutanées ?
- Dosage du PA
- Caractères organoleptiques : Examen macroscopique : Aspect (odeur et couleur) + Homogénéité
- Etudes rhéologiques
- Mesure de la viscosité (viscosimètre)
- Détermination de la consistance
- Dureté
- Pouvoir d’adhésion
- Capacité d’étalement
- Détermination du pH
- Après trituration avec eau distillée neutre
- Doit être voisin du pH cutané (4,2 à 5,8)
- Stérilité : Uniquement pour les pommades dont l’étiquette indique que la préparation est stérile
