Origines des médicaments Flashcards
1
Q
Composition d’un médicament ?
A
Substance(s) active(s) + excipients (matrice)
2
Q
Forme d’usage du médicament en ville ?
A
Forme orale (comprimé, gélule)
3
Q
Forme d’usage du médicament à l’hôpital ?
A
Forme injectable (voie parentérale)
4
Q
Qu’est-ce qui permet la commercialisation du médicament ?
A
L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM)
5
Q
Quelles sont les différentes formes d’un médicament que l’on retrouve sur le marché ?
A
Médicament princeps (= original) puis médicament générique (biomédicament /biosimilaire)
6
Q
Sous quel nom se fait la prescription du médicament ?
A
Prescription par dénomination commune internationale (DCI) (≠ nom commercial)
7
Q
Nombre de médicaments différents en France ?
A
13000 médicaments
8
Q
Combien de substances actives présente en France (mdt) ?
A
2800
9
Q
Part des génériques en France ?
A
1/3
10
Q
Médicament le plus vendu en officine en France ?
A
Paracétamol
11
Q
Comment nommait-on l’équivalent des médicament avant ?
A
Remèdes / drogues
12
Q
Quelles sont les particularité des “drogues” et “remède” précédant les médicaments ?
A
- Préparation parfois complexe (cachet, pilule !)
- Qualité variable (selon l’apothicaire)
- Notion de dose / posologie incertaine
- Place importante des plantes (tradition)
13
Q
Ethymologie du mot drogue ?
A
=> droog (hollandais) = sec (matière première (végétale) desséchée)
A donné en :
* Français : drogue, drogue végétale
* Anglais : dry
14
Q
De quand date la codification réglementaire de la notion de stupéfiant ?
A
Début XXème siècle et avec ça utilisation du terme drogue pour ces produits
15
Q
“Drug” dans les pays anglo-saxons ?
A
=> Terme multi-usage
* Médicament pour le pharmacien, médecin
* Produit chimiquement défini pour le chimiste
* Matière première végétale pour le phytochimiste
16
Q
Isolement des premières molécules (naturelles) ?
A
XIXème siècle
17
Q
Quelle notion apparait avec l’isolement des premières molécules (naturelles) ?
A
Définition de la notion de dose / posologie (effet thérapeutique/toxique)
18
Q
Périodes de l’essor de la chimie organique et des médicaments de synthèse ?
A
XXème siècle
19
Q
Ere des biomédicaments ?
A
XXIème siècle
20
Q
Quel principe apparait avec l’ère des médicaments biologiques ?
A
Les biomédicaments introduisent la médecine personnalisée
21
Q
Qu’est ce que la classification ATC ?
A
=> Anatomique, Thérapeutique et Chimique
Date : 1976
Qui : OMS (Center for Drug Statistics Methodology)
Codification : LCCLLCC
22
Q
A quoi correspond LCCLLCC (ATC) ?
A
- Première lettre = groupe anatomique (14 groupes)
- Deux chiffres = sous-groupe pharmacologique ou thérapeutique principal
- Deux lettres = sous-groupe chimiques, pharmacologiques ou thérapeutiques
- Deux derniers chiffres = la substance chimique
23
Q
Classification avec les segments-clés ?
A
=> identification de certaines classes thérapeutiques
* anti-ulcéreux : suffixe PRAZOLE (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole)
* antibiotiques série céphalosporine : préfixe CEF (ceftriaxone, céfazoline, céfadroxil)
* anti-hypertenseurs b-bloquants : suffixe OLOL (aténolol, métoprolol, propranolol)
* inhibiteurs kinases : suffixe INIB (imatinib, pazopanib, ceritinib)
24
Q
Exemple de classification des médicaments ?
A
- ATC
- Segment-clé
25
Durée de vie d'un brevet pour un médicament ?
20 ans
26
Durée moyenne de la mise au point d'un médicament ?
10 ans
27
Combien de molécules sont criblées avant d'obtenir celle du médicament ?
10000 molécules criblées / 1 médicament
28
Comment se déroule la phase de R&D d'un médicament (approche contemporaine) ?
1) Cible pharmacologique => Identification, Validation/ Production (approche omique)
2) Recherche hits => Criblage (HTS, in silico)/ Conception rationnelle
(drug design)
3) Génération Lead(s) => Profil "médicament" Druggability
4) Candidat médicament => Etudes cliniques/ Demande AMM
29
Nature des cibles des médicaments ?
Protéines :
_ Récepteurs (> 50%)
_ Enzymes (±30%)
_ RCPG
_ Canaux ioniques
_ R nucléaires
_ R enzymes
_ Protéines cibles
Et autres molécules :
_ ADN
30
En quoi la génomique est importante aujourd'hui dans la conception des médicaments ?
Elle permet l'identification et production des protéines
31
Comment est réalisé le criblage des molécules candidates avec le criblage haut débit (HTS) ?
* Test miniaturisé (microplaques de 384 puits)
* Test in vitro
* Concentration de travail : 1-50 mM
* Test colorimétrique (avec enzymes par ex)
32
Limite du criblage au débit (HTS) ?
* Accès chimiothèques diversifiées
* Exploration limitée de l’espace chimique (10^6 molécules évaluées sur 10^60)
* Nombreux faux positifs (agrégation, interférence) et faux négatifs
* Temps de criblage (10^6 composés en 3 mois)
* Maintenance chimiothèque onéreuse (stockage, conservation/stabilité)
33
Techniques de criblage des molécules candidates à un médicaments ?
=> Criblage haut débit (HTS)
=> Criblage virtuel (in silico)
34
Comment est réalisé le criblage des molécules candidates avec le criblage virtuel (in silico) ?
* Création virtuelle de la structure 3D de la cible
* Filtration des molécules de bases de donnée selon les besoins
* Achats des molécules retenue
* Test biologique et obtention de résultats
35
Avantage du criblage virtuel ?
* Criblage rapide
* Notation par score
* Utilisation croissante (apport IA)
36
Limites du criblage virtuel ?
* Accès aux produits
* Confirmer les hits virtuels
* Modèle de recherche de Lead à optimiser
* Prédiction propriétés ADME(T) à optimiser
37
Exemples de bases de données utilisée pour le criblage virtuel ?
* CAS
* ZINC
*DrugBank
* ChEMBL
38
Stratégies de découverte d'un médicament ?
1_Hasard (= sérendipité)
2_Origine naturelle ou
inspiration d’un médicament (me too !)
3_Criblage haut débit
4_Conception rationnelle
39
Particularité des stratégie de découvertes suivantes : hasard et origine naturelle ou
inspiration d’un médicament ?
* Essentiel des médicaments !
* Besoin de bien observer
40
Qu'est ce que le principe du "me too" ?
* réalisation d'un produits très proche d'un autres (à subit des modification/amélioration)
* ex : Benzylpénicilline et sidénafil (viagra)
41
Quels sont les sources historique des remèdes puis médicaments ?
* Chasseurs-cueilleurs puis chamanes (rôle magico-religieux)
* Papyrus Ebers (Egypte antique, XVIème siècle avant J.C.)
* Dioscoride (De Materia Medica) ~ 500 plantes médicinales
* Galien : concept allopathie (Contraria contrariis curantur)
* Paracelse : théorie des signatures (saule, colchique)
* Début XIXème siècle : isolement premières SA naturelles (morphine, quinine = alcaloïdes)
* Approche contemporaine : tradi-patricien + approche -omique
42
Dans quelle région du monde les ressources naturelle ont une place primordiale dans la conception des remèdes/médicaments ?
En Afrique, Asie et Amérique du Sud (Brésil+++)
43
Part des médicaments en officines naturels ou inspiré de la nature ?
50% environ
44
Origines des médicaments issus des ressources naturelles ?
* Origine végétale : exemple morphine, quinine
* Origine animale : exemples insuline (avant 1980), trabectédine
* Origine fongique : exemple pénicilline (benzylpénicilline / G)
* Origine bactérienne : exemple anthracycline
* Origine minérale : exemple carbonate de lithium
45
Axes thérapeutiques des médicament issus des ressources naturelles ?
Anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques)
Anti-cancéreux (chimiothérapie conventionnelle)
Antalgiques (salicylés et opiacés)
Anti-inflammatoires (glucocorticoïdes)
Hormonologie, contraception
46
Limites des médicament issus des ressources naturelles ?
_Découvertes longues et aléatoires (=> rentabilité ?)
_Production à une échelle industrielle
_Accès aux ressources => protocole de Nagoya
_Toxicité / sélectivité (= multi-cible)
47
A quoi correspond le protocole de Nagoya ?
Retour sur investissement au niveau des peuples/ressources dont est prélevé les ressources
48
Avantages des médicaments issus de ressources naturelles ?
_Produit actif (communication, défense, guerre & chasse)
_Structure originale (= diversité chimique)
_Accès par synthèse difficile (= apport de la génétique)
_Pharmacophore à affiner (squelette ‘actif’)
49
Dans le cadre de l'utilisation des PA dans le cardre de la communication de la défense, guerre & chasse, à quoi correspondent-ils ?
Ecologie chimique où le PA devient : métabolite secondaire/spécialisé
50
Utilité de l'apport génétique au niveau des médicaments issus des ressources naturelles ?
Modifier génétiquement pour une plus grande rentabilité
51
Quelles sont les méthodes d'obtention des médicament issus des ressources naturelles ?
* Extraction (morphine, trabectine...)
* Hémisynthèse = Extraction et synthèse (Taxol...)
* Bioproduction = Fermentation de micro-organismes
* Bioproduction avec technique de l’ADN recombinant
52
Plus grand pays producteur d'opium ?
Afghanistan
53
Qui a mis en place la production de trabectine par aquaculture ?
Pharma Mar (par les espagnols)
54
Concept et intérêt de l'hémisynthèse ?
* Concept : accès au châssis –complexe- par extraction puis manipulation chimique
* Intérêts : SA difficile d’accès (ressource limitée, faible production par la plante d’origine)
Ex : Extraction des aiguilles de l’If européen = matériel renouvelable => Baccatin III => Paclitaxel (Taxol*)
55
Déroulé de la bioproduction de médicaments ?
* Souche identifiée
* Mise en culture dans fermenteur (conditions anaérobies maitrisées, pH, T°C, nutriments)
* Extraction, purification et conditionnement
56
Date de la production de l'insuline humaine ?
1920
57
Intérêt de la bioprioduction avec la technique de l'ADN recombinant ?
_ Qualité maitrisée
_ Sécurité garantie (séquence humaine)
_ Accès thérapies innovantes, ciblées
58
Maladie traité avec la colchicine ?
La goute
59
Toxicité de la Colchicine ?
* Action sur la tubuline
* Tubuline intervient dans la division cellulaire
* Toxicité induite car elle bloque la division cellulaire
* "Poison du fuseau mitotique"
* 1 mort par an en France
* Dose thérapeutique à l'ordre du demi milligramme
60
Utilisation de l'Atropine ?
Mydriatique pour examen du fond d’œil
61
Toxicité de l'atropine ?
* Cause d'intoxication
62
Utilisation des Curares ?
* Anesthésique par action sur la plaque motrice
* Poison de chasse thermolabile : se dégrade à la cuisson donc sans danger
63
A quoi est lié le développement des médicaments de synthèse ?
Développement lié à l’essor de la chimie organique => Fin XIXème siècle
64
Commet peut-on décrire la création de médicaments de synthèse ?
* Chimie médicinale (ou thérapeutique)
* Drug design (pays anglo-saxons)
65
Avantage de la production de médicaments de synthèse ?
_ diversité infinie (a priori) => 10^60
_ accès garanti
_ outils prédictifs (bio-informatique)
_ design et création d’une molécule en
fonction d’une cible
66
Limites de la production des médicaments de synthèse ?
_ diversité limitée ! (espace chimique)
_ effet non garanti, à valider
_ sélectivité à valider
_ toxicité à évaluer
67
Axes thérapeutiques des médicaments de synthèse ?
* Anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques, antiviraux, antiparasitaires)
* Anti-cancéreux (inhibiteurs kinases, antimétabolites) (ex : imatinib)
* Antalgiques et anesthésiques (ex : lidocaïne)
* Anti-inflammatoires (AINS, ex : ibuprofène)
* SNC (anxiolytiques, hypnotiques, anti-dépresseurs, neuroleptiques) (ex : diazépam)
* Cardiologie
* Système digestif (ex : oméprazole)
68
Avantage et inconvénients liées à l'utilisation de la cocaïne dans les cadre de soins ?
_révolution prise en charge soins dentaires !
_MAIS effets indésirables
69
Comment sommes nous passé de la cocaïne à la lidocaïne ?
* Identification éléments structuraux essentiels
à l’activité = Pharmacophore (Dr Fourneau)
* Conception d'un analogue de synthèse (amylocaïne)
* Amélioration du profil pharmacologique => Lidocaïne
70
Comment sommes nous passé du venin de serpent au captopril ?
* Criblage extrait de venin =>Action inhibitrice sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) (exopeptidase) = effet hypotenseur
* Isolement BPP5a (pentapeptide) et téprotide (nonapeptide) MAIS peptides inactifs par voie orale
* ACE = enzyme à Zn, reconnait tripeptide terminal Phe-His-Leu => Design rationnel d’analogues structuraux mimant ce tripeptide
* Cahier des charges inhibiteur ACE :
- Interaction avec Zn => charge (-)
- Interaction avec domaine terminal => charge (+)
- Interactions hydrophobes S’1 et S’2 => chaines aliphatiques
71
Comment avons nous obtenu des inhibiteur de protéine kinase ?
* Conception rationnelle => Connaissance de la cible
* Bcr-Abl = protéine anormale pathogène
Protéine de fusion => 90-95% leucémies myéloïdes aigües
* Passage conformation inactive <=> active par un Motif central DFG (Asp_Phe_Gly)
* Conception Imatinib = inhibiteur sur la forme inactive de Bcr-Abl
* Imatinib ‘coincé’ au niveau du domaine
DFG via 6 liaisons hydrogène
=> Pas de passage en conformation active
72
Exemple de repositionnement thérapeutique ?
=> Thalidomide
* Utilisation historique : Ttt nausées chez femmes enceintes (Et action sédative) (fin années 50-début années 60) > MAIS effets tératogènes induits chez enfants (phocomélie) (énantiomère (S))
* Regain d’intérêt : Mise en évidence propriétés immunomodulatrices (années 2000)
Indiqué dans certains cancers et ttt de la lèpre
73
Qu'est ce que la vectorisation ?
* Permet de cibler la molécule là où est le problème
* ex : Stratégie ADC (Antibody Drug Conjugate) : Mylotarg
74
Réalisation du Mylotarg ?
Combinaison Ac-SA : gemtuzumab-ozogamicin
=> Gemtuzumab, Ac dirigé contre CD33
=> Ozogamicin : agent cytotoxique, dérivé de la calicheamicine
75
Fonctionnement du Mylotarg ?
=> Objectif = ciblage cellules tumorales (sélectivité)
* Après fixation sur Ag, le complexe est internalisé et la calicheamicine est libérée in situ (cible ADN)
