Origines des médicaments Flashcards

1
Q

Composition d’un médicament ?

A

Substance(s) active(s) + excipients (matrice)

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2
Q

Forme d’usage du médicament en ville ?

A

Forme orale (comprimé, gélule)

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3
Q

Forme d’usage du médicament à l’hôpital ?

A

Forme injectable (voie parentérale)

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4
Q

Qu’est-ce qui permet la commercialisation du médicament ?

A

L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM)

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5
Q

Quelles sont les différentes formes d’un médicament que l’on retrouve sur le marché ?

A

Médicament princeps (= original) puis médicament générique (biomédicament /biosimilaire)

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6
Q

Sous quel nom se fait la prescription du médicament ?

A

Prescription par dénomination commune internationale (DCI) (≠ nom commercial)

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7
Q

Nombre de médicaments différents en France ?

A

13000 médicaments

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8
Q

Combien de substances actives présente en France (mdt) ?

A

2800

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9
Q

Part des génériques en France ?

A

1/3

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10
Q

Médicament le plus vendu en officine en France ?

A

Paracétamol

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11
Q

Comment nommait-on l’équivalent des médicament avant ?

A

Remèdes / drogues

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12
Q

Quelles sont les particularité des “drogues” et “remède” précédant les médicaments ?

A
  • Préparation parfois complexe (cachet, pilule !)
  • Qualité variable (selon l’apothicaire)
  • Notion de dose / posologie incertaine
  • Place importante des plantes (tradition)
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13
Q

Ethymologie du mot drogue ?

A

=> droog (hollandais) = sec (matière première (végétale) desséchée)
A donné en :
* Français : drogue, drogue végétale
* Anglais : dry

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14
Q

De quand date la codification réglementaire de la notion de stupéfiant ?

A

Début XXème siècle et avec ça utilisation du terme drogue pour ces produits

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15
Q

“Drug” dans les pays anglo-saxons ?

A

=> Terme multi-usage
* Médicament pour le pharmacien, médecin
* Produit chimiquement défini pour le chimiste
* Matière première végétale pour le phytochimiste

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16
Q

Isolement des premières molécules (naturelles) ?

A

XIXème siècle

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17
Q

Quelle notion apparait avec l’isolement des premières molécules (naturelles) ?

A

Définition de la notion de dose / posologie (effet thérapeutique/toxique)

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18
Q

Périodes de l’essor de la chimie organique et des médicaments de synthèse ?

A

XXème siècle

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19
Q

Ere des biomédicaments ?

A

XXIème siècle

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20
Q

Quel principe apparait avec l’ère des médicaments biologiques ?

A

Les biomédicaments introduisent la médecine personnalisée

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21
Q

Qu’est ce que la classification ATC ?

A

=> Anatomique, Thérapeutique et Chimique
Date : 1976
Qui : OMS (Center for Drug Statistics Methodology)
Codification : LCCLLCC

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22
Q

A quoi correspond LCCLLCC (ATC) ?

A
  • Première lettre = groupe anatomique (14 groupes)
  • Deux chiffres = sous-groupe pharmacologique ou thérapeutique principal
  • Deux lettres = sous-groupe chimiques, pharmacologiques ou thérapeutiques
  • Deux derniers chiffres = la substance chimique
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23
Q

Classification avec les segments-clés ?

A

=> identification de certaines classes thérapeutiques
* anti-ulcéreux : suffixe PRAZOLE (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole)
* antibiotiques série céphalosporine : préfixe CEF (ceftriaxone, céfazoline, céfadroxil)
* anti-hypertenseurs b-bloquants : suffixe OLOL (aténolol, métoprolol, propranolol)
* inhibiteurs kinases : suffixe INIB (imatinib, pazopanib, ceritinib)

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24
Q

Exemple de classification des médicaments ?

A
  • ATC
  • Segment-clé
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25
Durée de vie d'un brevet pour un médicament ?
20 ans
26
Durée moyenne de la mise au point d'un médicament ?
10 ans
27
Combien de molécules sont criblées avant d'obtenir celle du médicament ?
10000 molécules criblées / 1 médicament
28
Comment se déroule la phase de R&D d'un médicament (approche contemporaine) ?
1) Cible pharmacologique => Identification, Validation/ Production (approche omique) 2) Recherche hits => Criblage (HTS, in silico)/ Conception rationnelle (drug design) 3) Génération Lead(s) => Profil "médicament" Druggability 4) Candidat médicament => Etudes cliniques/ Demande AMM
29
Nature des cibles des médicaments ?
Protéines : _ Récepteurs (> 50%) _ Enzymes (±30%) _ RCPG _ Canaux ioniques _ R nucléaires _ R enzymes _ Protéines cibles Et autres molécules : _ ADN
30
En quoi la génomique est importante aujourd'hui dans la conception des médicaments ?
Elle permet l'identification et production des protéines
31
Comment est réalisé le criblage des molécules candidates avec le criblage haut débit (HTS) ?
* Test miniaturisé (microplaques de 384 puits) * Test in vitro * Concentration de travail : 1-50 mM * Test colorimétrique (avec enzymes par ex)
32
Limite du criblage au débit (HTS) ?
* Accès chimiothèques diversifiées * Exploration limitée de l’espace chimique (10^6 molécules évaluées sur 10^60) * Nombreux faux positifs (agrégation, interférence) et faux négatifs * Temps de criblage (10^6 composés en 3 mois) * Maintenance chimiothèque onéreuse (stockage, conservation/stabilité)
33
Techniques de criblage des molécules candidates à un médicaments ?
=> Criblage haut débit (HTS) => Criblage virtuel (in silico)
34
Comment est réalisé le criblage des molécules candidates avec le criblage virtuel (in silico) ?
* Création virtuelle de la structure 3D de la cible * Filtration des molécules de bases de donnée selon les besoins * Achats des molécules retenue * Test biologique et obtention de résultats
35
Avantage du criblage virtuel ?
* Criblage rapide * Notation par score * Utilisation croissante (apport IA)
36
Limites du criblage virtuel ?
* Accès aux produits * Confirmer les hits virtuels * Modèle de recherche de Lead à optimiser * Prédiction propriétés ADME(T) à optimiser
37
Exemples de bases de données utilisée pour le criblage virtuel ?
* CAS * ZINC *DrugBank * ChEMBL
38
Stratégies de découverte d'un médicament ?
1_Hasard (= sérendipité) 2_Origine naturelle ou inspiration d’un médicament (me too !) 3_Criblage haut débit 4_Conception rationnelle
39
Particularité des stratégie de découvertes suivantes : hasard et origine naturelle ou inspiration d’un médicament ?
* Essentiel des médicaments ! * Besoin de bien observer
40
Qu'est ce que le principe du "me too" ?
* réalisation d'un produits très proche d'un autres (à subit des modification/amélioration) * ex : Benzylpénicilline et sidénafil (viagra)
41
Quels sont les sources historique des remèdes puis médicaments ?
* Chasseurs-cueilleurs puis chamanes (rôle magico-religieux) * Papyrus Ebers (Egypte antique, XVIème siècle avant J.C.) * Dioscoride (De Materia Medica) ~ 500 plantes médicinales * Galien : concept allopathie (Contraria contrariis curantur) * Paracelse : théorie des signatures (saule, colchique) * Début XIXème siècle : isolement premières SA naturelles (morphine, quinine = alcaloïdes) * Approche contemporaine : tradi-patricien + approche -omique
42
Dans quelle région du monde les ressources naturelle ont une place primordiale dans la conception des remèdes/médicaments ?
En Afrique, Asie et Amérique du Sud (Brésil+++)
43
Part des médicaments en officines naturels ou inspiré de la nature ?
50% environ
44
Origines des médicaments issus des ressources naturelles ?
* Origine végétale : exemple morphine, quinine * Origine animale : exemples insuline (avant 1980), trabectédine * Origine fongique : exemple pénicilline (benzylpénicilline / G) * Origine bactérienne : exemple anthracycline * Origine minérale : exemple carbonate de lithium
45
Axes thérapeutiques des médicament issus des ressources naturelles ?
Anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques) Anti-cancéreux (chimiothérapie conventionnelle) Antalgiques (salicylés et opiacés) Anti-inflammatoires (glucocorticoïdes) Hormonologie, contraception
46
Limites des médicament issus des ressources naturelles ?
_Découvertes longues et aléatoires (=> rentabilité ?) _Production à une échelle industrielle _Accès aux ressources => protocole de Nagoya _Toxicité / sélectivité (= multi-cible)
47
A quoi correspond le protocole de Nagoya ?
Retour sur investissement au niveau des peuples/ressources dont est prélevé les ressources
48
Avantages des médicaments issus de ressources naturelles ?
_Produit actif (communication, défense, guerre & chasse) _Structure originale (= diversité chimique) _Accès par synthèse difficile (= apport de la génétique) _Pharmacophore à affiner (squelette ‘actif’)
49
Dans le cadre de l'utilisation des PA dans le cardre de la communication de la défense, guerre & chasse, à quoi correspondent-ils ?
Ecologie chimique où le PA devient : métabolite secondaire/spécialisé
50
Utilité de l'apport génétique au niveau des médicaments issus des ressources naturelles ?
Modifier génétiquement pour une plus grande rentabilité
51
Quelles sont les méthodes d'obtention des médicament issus des ressources naturelles ?
* Extraction (morphine, trabectine...) * Hémisynthèse = Extraction et synthèse (Taxol...) * Bioproduction = Fermentation de micro-organismes * Bioproduction avec technique de l’ADN recombinant
52
Plus grand pays producteur d'opium ?
Afghanistan
53
Qui a mis en place la production de trabectine par aquaculture ?
Pharma Mar (par les espagnols)
54
Concept et intérêt de l'hémisynthèse ?
* Concept : accès au châssis –complexe- par extraction puis manipulation chimique * Intérêts : SA difficile d’accès (ressource limitée, faible production par la plante d’origine) Ex : Extraction des aiguilles de l’If européen = matériel renouvelable => Baccatin III => Paclitaxel (Taxol*)
55
Déroulé de la bioproduction de médicaments ?
* Souche identifiée * Mise en culture dans fermenteur (conditions anaérobies maitrisées, pH, T°C, nutriments) * Extraction, purification et conditionnement
56
Date de la production de l'insuline humaine ?
1920
57
Intérêt de la bioprioduction avec la technique de l'ADN recombinant ?
_ Qualité maitrisée _ Sécurité garantie (séquence humaine) _ Accès thérapies innovantes, ciblées
58
Maladie traité avec la colchicine ?
La goute
59
Toxicité de la Colchicine ?
* Action sur la tubuline * Tubuline intervient dans la division cellulaire * Toxicité induite car elle bloque la division cellulaire * "Poison du fuseau mitotique" * 1 mort par an en France * Dose thérapeutique à l'ordre du demi milligramme
60
Utilisation de l'Atropine ?
Mydriatique pour examen du fond d’œil
61
Toxicité de l'atropine ?
* Cause d'intoxication
62
Utilisation des Curares ?
* Anesthésique par action sur la plaque motrice * Poison de chasse thermolabile : se dégrade à la cuisson donc sans danger
63
A quoi est lié le développement des médicaments de synthèse ?
Développement lié à l’essor de la chimie organique => Fin XIXème siècle
64
Commet peut-on décrire la création de médicaments de synthèse ?
* Chimie médicinale (ou thérapeutique) * Drug design (pays anglo-saxons)
65
Avantage de la production de médicaments de synthèse ?
_ diversité infinie (a priori) => 10^60 _ accès garanti _ outils prédictifs (bio-informatique) _ design et création d’une molécule en fonction d’une cible
66
Limites de la production des médicaments de synthèse ?
_ diversité limitée ! (espace chimique) _ effet non garanti, à valider _ sélectivité à valider _ toxicité à évaluer
67
Axes thérapeutiques des médicaments de synthèse ?
* Anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques, antiviraux, antiparasitaires) * Anti-cancéreux (inhibiteurs kinases, antimétabolites) (ex : imatinib) * Antalgiques et anesthésiques (ex : lidocaïne) * Anti-inflammatoires (AINS, ex : ibuprofène) * SNC (anxiolytiques, hypnotiques, anti-dépresseurs, neuroleptiques) (ex : diazépam) * Cardiologie * Système digestif (ex : oméprazole)
68
Avantage et inconvénients liées à l'utilisation de la cocaïne dans les cadre de soins ?
_révolution prise en charge soins dentaires ! _MAIS effets indésirables
69
Comment sommes nous passé de la cocaïne à la lidocaïne ?
* Identification éléments structuraux essentiels à l’activité = Pharmacophore (Dr Fourneau) * Conception d'un analogue de synthèse (amylocaïne) * Amélioration du profil pharmacologique => Lidocaïne
70
Comment sommes nous passé du venin de serpent au captopril ?
* Criblage extrait de venin =>Action inhibitrice sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) (exopeptidase) = effet hypotenseur * Isolement BPP5a (pentapeptide) et téprotide (nonapeptide) MAIS peptides inactifs par voie orale * ACE = enzyme à Zn, reconnait tripeptide terminal Phe-His-Leu => Design rationnel d’analogues structuraux mimant ce tripeptide * Cahier des charges inhibiteur ACE : - Interaction avec Zn => charge (-) - Interaction avec domaine terminal => charge (+) - Interactions hydrophobes S’1 et S’2 => chaines aliphatiques
71
Comment avons nous obtenu des inhibiteur de protéine kinase ?
* Conception rationnelle => Connaissance de la cible * Bcr-Abl = protéine anormale pathogène Protéine de fusion => 90-95% leucémies myéloïdes aigües * Passage conformation inactive <=> active par un Motif central DFG (Asp_Phe_Gly) * Conception Imatinib = inhibiteur sur la forme inactive de Bcr-Abl * Imatinib ‘coincé’ au niveau du domaine DFG via 6 liaisons hydrogène => Pas de passage en conformation active
72
Exemple de repositionnement thérapeutique ?
=> Thalidomide * Utilisation historique : Ttt nausées chez femmes enceintes (Et action sédative) (fin années 50-début années 60) > MAIS effets tératogènes induits chez enfants (phocomélie) (énantiomère (S)) * Regain d’intérêt : Mise en évidence propriétés immunomodulatrices (années 2000) Indiqué dans certains cancers et ttt de la lèpre
73
Qu'est ce que la vectorisation ?
* Permet de cibler la molécule là où est le problème * ex : Stratégie ADC (Antibody Drug Conjugate) : Mylotarg
74
Réalisation du Mylotarg ?
Combinaison Ac-SA : gemtuzumab-ozogamicin => Gemtuzumab, Ac dirigé contre CD33 => Ozogamicin : agent cytotoxique, dérivé de la calicheamicine
75
Fonctionnement du Mylotarg ?
=> Objectif = ciblage cellules tumorales (sélectivité) * Après fixation sur Ag, le complexe est internalisé et la calicheamicine est libérée in situ (cible ADN)