Origines des médicaments Flashcards
Composition d’un médicament ?
Substance(s) active(s) + excipients (matrice)
Forme d’usage du médicament en ville ?
Forme orale (comprimé, gélule)
Forme d’usage du médicament à l’hôpital ?
Forme injectable (voie parentérale)
Qu’est-ce qui permet la commercialisation du médicament ?
L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM)
Quelles sont les différentes formes d’un médicament que l’on retrouve sur le marché ?
Médicament princeps (= original) puis médicament générique (biomédicament /biosimilaire)
Sous quel nom se fait la prescription du médicament ?
Prescription par dénomination commune internationale (DCI) (≠ nom commercial)
Nombre de médicaments différents en France ?
13000 médicaments
Combien de substances actives présente en France (mdt) ?
2800
Part des génériques en France ?
1/3
Médicament le plus vendu en officine en France ?
Paracétamol
Comment nommait-on l’équivalent des médicament avant ?
Remèdes / drogues
Quelles sont les particularité des “drogues” et “remède” précédant les médicaments ?
- Préparation parfois complexe (cachet, pilule !)
- Qualité variable (selon l’apothicaire)
- Notion de dose / posologie incertaine
- Place importante des plantes (tradition)
Ethymologie du mot drogue ?
=> droog (hollandais) = sec (matière première (végétale) desséchée)
A donné en :
* Français : drogue, drogue végétale
* Anglais : dry
De quand date la codification réglementaire de la notion de stupéfiant ?
Début XXème siècle et avec ça utilisation du terme drogue pour ces produits
“Drug” dans les pays anglo-saxons ?
=> Terme multi-usage
* Médicament pour le pharmacien, médecin
* Produit chimiquement défini pour le chimiste
* Matière première végétale pour le phytochimiste
Isolement des premières molécules (naturelles) ?
XIXème siècle
Quelle notion apparait avec l’isolement des premières molécules (naturelles) ?
Définition de la notion de dose / posologie (effet thérapeutique/toxique)
Périodes de l’essor de la chimie organique et des médicaments de synthèse ?
XXème siècle
Ere des biomédicaments ?
XXIème siècle
Quel principe apparait avec l’ère des médicaments biologiques ?
Les biomédicaments introduisent la médecine personnalisée
Qu’est ce que la classification ATC ?
=> Anatomique, Thérapeutique et Chimique
Date : 1976
Qui : OMS (Center for Drug Statistics Methodology)
Codification : LCCLLCC
A quoi correspond LCCLLCC (ATC) ?
- Première lettre = groupe anatomique (14 groupes)
- Deux chiffres = sous-groupe pharmacologique ou thérapeutique principal
- Deux lettres = sous-groupe chimiques, pharmacologiques ou thérapeutiques
- Deux derniers chiffres = la substance chimique
Classification avec les segments-clés ?
=> identification de certaines classes thérapeutiques
* anti-ulcéreux : suffixe PRAZOLE (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole)
* antibiotiques série céphalosporine : préfixe CEF (ceftriaxone, céfazoline, céfadroxil)
* anti-hypertenseurs b-bloquants : suffixe OLOL (aténolol, métoprolol, propranolol)
* inhibiteurs kinases : suffixe INIB (imatinib, pazopanib, ceritinib)
Exemple de classification des médicaments ?
- ATC
- Segment-clé
Durée de vie d’un brevet pour un médicament ?
20 ans
Durée moyenne de la mise au point d’un médicament ?
10 ans
Combien de molécules sont criblées avant d’obtenir celle du médicament ?
10000 molécules criblées / 1 médicament
Comment se déroule la phase de R&D d’un médicament (approche contemporaine) ?
1) Cible pharmacologique => Identification, Validation/ Production (approche omique)
2) Recherche hits => Criblage (HTS, in silico)/ Conception rationnelle
(drug design)
3) Génération Lead(s) => Profil “médicament” Druggability
4) Candidat médicament => Etudes cliniques/ Demande AMM
Nature des cibles des médicaments ?
Protéines :
_ Récepteurs (> 50%)
_ Enzymes (±30%)
_ RCPG
_ Canaux ioniques
_ R nucléaires
_ R enzymes
_ Protéines cibles
Et autres molécules :
_ ADN
En quoi la génomique est importante aujourd’hui dans la conception des médicaments ?
Elle permet l’identification et production des protéines
Comment est réalisé le criblage des molécules candidates avec le criblage haut débit (HTS) ?
- Test miniaturisé (microplaques de 384 puits)
- Test in vitro
- Concentration de travail : 1-50 mM
- Test colorimétrique (avec enzymes par ex)
Limite du criblage au débit (HTS) ?
- Accès chimiothèques diversifiées
- Exploration limitée de l’espace chimique (10^6 molécules évaluées sur 10^60)
- Nombreux faux positifs (agrégation, interférence) et faux négatifs
- Temps de criblage (10^6 composés en 3 mois)
- Maintenance chimiothèque onéreuse (stockage, conservation/stabilité)
Techniques de criblage des molécules candidates à un médicaments ?
=> Criblage haut débit (HTS)
=> Criblage virtuel (in silico)
Comment est réalisé le criblage des molécules candidates avec le criblage virtuel (in silico) ?
- Création virtuelle de la structure 3D de la cible
- Filtration des molécules de bases de donnée selon les besoins
- Achats des molécules retenue
- Test biologique et obtention de résultats
Avantage du criblage virtuel ?
- Criblage rapide
- Notation par score
- Utilisation croissante (apport IA)
Limites du criblage virtuel ?
- Accès aux produits
- Confirmer les hits virtuels
- Modèle de recherche de Lead à optimiser
- Prédiction propriétés ADME(T) à optimiser
Exemples de bases de données utilisée pour le criblage virtuel ?
- CAS
- ZINC
*DrugBank - ChEMBL
Stratégies de découverte d’un médicament ?
1_Hasard (= sérendipité)
2_Origine naturelle ou
inspiration d’un médicament (me too !)
3_Criblage haut débit
4_Conception rationnelle
Particularité des stratégie de découvertes suivantes : hasard et origine naturelle ou
inspiration d’un médicament ?
- Essentiel des médicaments !
- Besoin de bien observer
Qu’est ce que le principe du “me too” ?
- réalisation d’un produits très proche d’un autres (à subit des modification/amélioration)
- ex : Benzylpénicilline et sidénafil (viagra)
Quels sont les sources historique des remèdes puis médicaments ?
- Chasseurs-cueilleurs puis chamanes (rôle magico-religieux)
- Papyrus Ebers (Egypte antique, XVIème siècle avant J.C.)
- Dioscoride (De Materia Medica) ~ 500 plantes médicinales
- Galien : concept allopathie (Contraria contrariis curantur)
- Paracelse : théorie des signatures (saule, colchique)
- Début XIXème siècle : isolement premières SA naturelles (morphine, quinine = alcaloïdes)
- Approche contemporaine : tradi-patricien + approche -omique
Dans quelle région du monde les ressources naturelle ont une place primordiale dans la conception des remèdes/médicaments ?
En Afrique, Asie et Amérique du Sud (Brésil+++)
Part des médicaments en officines naturels ou inspiré de la nature ?
50% environ
Origines des médicaments issus des ressources naturelles ?
- Origine végétale : exemple morphine, quinine
- Origine animale : exemples insuline (avant 1980), trabectédine
- Origine fongique : exemple pénicilline (benzylpénicilline / G)
- Origine bactérienne : exemple anthracycline
- Origine minérale : exemple carbonate de lithium
Axes thérapeutiques des médicament issus des ressources naturelles ?
Anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques)
Anti-cancéreux (chimiothérapie conventionnelle)
Antalgiques (salicylés et opiacés)
Anti-inflammatoires (glucocorticoïdes)
Hormonologie, contraception
Limites des médicament issus des ressources naturelles ?
_Découvertes longues et aléatoires (=> rentabilité ?)
_Production à une échelle industrielle
_Accès aux ressources => protocole de Nagoya
_Toxicité / sélectivité (= multi-cible)
A quoi correspond le protocole de Nagoya ?
Retour sur investissement au niveau des peuples/ressources dont est prélevé les ressources
Avantages des médicaments issus de ressources naturelles ?
_Produit actif (communication, défense, guerre & chasse)
_Structure originale (= diversité chimique)
_Accès par synthèse difficile (= apport de la génétique)
_Pharmacophore à affiner (squelette ‘actif’)
Dans le cadre de l’utilisation des PA dans le cardre de la communication de la défense, guerre & chasse, à quoi correspondent-ils ?
Ecologie chimique où le PA devient : métabolite secondaire/spécialisé
Utilité de l’apport génétique au niveau des médicaments issus des ressources naturelles ?
Modifier génétiquement pour une plus grande rentabilité
Quelles sont les méthodes d’obtention des médicament issus des ressources naturelles ?
- Extraction (morphine, trabectine…)
- Hémisynthèse = Extraction et synthèse (Taxol…)
- Bioproduction = Fermentation de micro-organismes
- Bioproduction avec technique de l’ADN recombinant
Plus grand pays producteur d’opium ?
Afghanistan
Qui a mis en place la production de trabectine par aquaculture ?
Pharma Mar (par les espagnols)
Concept et intérêt de l’hémisynthèse ?
- Concept : accès au châssis –complexe- par extraction puis manipulation chimique
- Intérêts : SA difficile d’accès (ressource limitée, faible production par la plante d’origine)
Ex : Extraction des aiguilles de l’If européen = matériel renouvelable => Baccatin III => Paclitaxel (Taxol*)
Déroulé de la bioproduction de médicaments ?
- Souche identifiée
- Mise en culture dans fermenteur (conditions anaérobies maitrisées, pH, T°C, nutriments)
- Extraction, purification et conditionnement
Date de la production de l’insuline humaine ?
1920
Intérêt de la bioprioduction avec la technique de l’ADN recombinant ?
_ Qualité maitrisée
_ Sécurité garantie (séquence humaine)
_ Accès thérapies innovantes, ciblées
Maladie traité avec la colchicine ?
La goute
Toxicité de la Colchicine ?
- Action sur la tubuline
- Tubuline intervient dans la division cellulaire
- Toxicité induite car elle bloque la division cellulaire
- “Poison du fuseau mitotique”
- 1 mort par an en France
- Dose thérapeutique à l’ordre du demi milligramme
Utilisation de l’Atropine ?
Mydriatique pour examen du fond d’œil
Toxicité de l’atropine ?
- Cause d’intoxication
Utilisation des Curares ?
- Anesthésique par action sur la plaque motrice
- Poison de chasse thermolabile : se dégrade à la cuisson donc sans danger
A quoi est lié le développement des médicaments de synthèse ?
Développement lié à l’essor de la chimie organique => Fin XIXème siècle
Commet peut-on décrire la création de médicaments de synthèse ?
- Chimie médicinale (ou thérapeutique)
- Drug design (pays anglo-saxons)
Avantage de la production de médicaments de synthèse ?
_ diversité infinie (a priori) => 10^60
_ accès garanti
_ outils prédictifs (bio-informatique)
_ design et création d’une molécule en
fonction d’une cible
Limites de la production des médicaments de synthèse ?
_ diversité limitée ! (espace chimique)
_ effet non garanti, à valider
_ sélectivité à valider
_ toxicité à évaluer
Axes thérapeutiques des médicaments de synthèse ?
- Anti-infectieux (antibiotiques, antifongiques, antiviraux, antiparasitaires)
- Anti-cancéreux (inhibiteurs kinases, antimétabolites) (ex : imatinib)
- Antalgiques et anesthésiques (ex : lidocaïne)
- Anti-inflammatoires (AINS, ex : ibuprofène)
- SNC (anxiolytiques, hypnotiques, anti-dépresseurs, neuroleptiques) (ex : diazépam)
- Cardiologie
- Système digestif (ex : oméprazole)
Avantage et inconvénients liées à l’utilisation de la cocaïne dans les cadre de soins ?
_révolution prise en charge soins dentaires !
_MAIS effets indésirables
Comment sommes nous passé de la cocaïne à la lidocaïne ?
- Identification éléments structuraux essentiels
à l’activité = Pharmacophore (Dr Fourneau) - Conception d’un analogue de synthèse (amylocaïne)
- Amélioration du profil pharmacologique => Lidocaïne
Comment sommes nous passé du venin de serpent au captopril ?
- Criblage extrait de venin =>Action inhibitrice sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) (exopeptidase) = effet hypotenseur
- Isolement BPP5a (pentapeptide) et téprotide (nonapeptide) MAIS peptides inactifs par voie orale
- ACE = enzyme à Zn, reconnait tripeptide terminal Phe-His-Leu => Design rationnel d’analogues structuraux mimant ce tripeptide
- Cahier des charges inhibiteur ACE :
- Interaction avec Zn => charge (-)
- Interaction avec domaine terminal => charge (+)
- Interactions hydrophobes S’1 et S’2 => chaines aliphatiques
Comment avons nous obtenu des inhibiteur de protéine kinase ?
- Conception rationnelle => Connaissance de la cible
- Bcr-Abl = protéine anormale pathogène
Protéine de fusion => 90-95% leucémies myéloïdes aigües - Passage conformation inactive <=> active par un Motif central DFG (Asp_Phe_Gly)
- Conception Imatinib = inhibiteur sur la forme inactive de Bcr-Abl
- Imatinib ‘coincé’ au niveau du domaine
DFG via 6 liaisons hydrogène
=> Pas de passage en conformation active
Exemple de repositionnement thérapeutique ?
=> Thalidomide
* Utilisation historique : Ttt nausées chez femmes enceintes (Et action sédative) (fin années 50-début années 60) > MAIS effets tératogènes induits chez enfants (phocomélie) (énantiomère (S))
* Regain d’intérêt : Mise en évidence propriétés immunomodulatrices (années 2000)
Indiqué dans certains cancers et ttt de la lèpre
Qu’est ce que la vectorisation ?
- Permet de cibler la molécule là où est le problème
- ex : Stratégie ADC (Antibody Drug Conjugate) : Mylotarg
Réalisation du Mylotarg ?
Combinaison Ac-SA : gemtuzumab-ozogamicin
=> Gemtuzumab, Ac dirigé contre CD33
=> Ozogamicin : agent cytotoxique, dérivé de la calicheamicine
Fonctionnement du Mylotarg ?
=> Objectif = ciblage cellules tumorales (sélectivité)
* Après fixation sur Ag, le complexe est internalisé et la calicheamicine est libérée in situ (cible ADN)
