V. 42 Anticancéreux Flashcards
Cibles / cancérologie
1) Les médicaments agissant au niveau de l’ADN
2) Les médicaments agissant au niveau des microtubules (fuseau mitotique)
3) Les hormonothérapies anticancéreuses
4) Immunomodulateurs
5) Les thérapeutiques Ciblées
1) Les médicaments agissant au niveau de l’ADN
- en bloquant la réplication et empêchant la transcription.
- la plupart = médicaments cytotoxiques.
→ en se fixant de façon covalente (alkylants) - moutadres à l'azote, oxazaphosphorines chlormétine cyclophosphamide ifosfoamide melphalan chlorambucil
- Alkylsulfonate
busulfan - Nitroso-urées
Carmustine
Lomustnie
Fotémustine
→ en s’insérant entre deux bases adjacentes ou induisant des cassures mono ou bi-caténaires (inhibiteurs de topoisomérases)
→ en inhibant leur synthèse (anti métabolites)
→ en inhibant des enzymes liées à l’ADN
• inhibiteurs de topoisomérase I : Camptothécine
• inhibiteurs de topoisomérase II : anthracycline, épipodophyllotoxines, antibiotiques cytologiques
• agents scindants
• inhibiteurs des DNA Méthyl transférases
• inhibiteurs des histones désacétylases (iHDAC)
→ en ciblant des facteurs modifiant la transcription (récepteurs hormonaux).
2) Les médicaments agissant au niveau des microtubules (fuseau mitotique)
- Les alcaloïdes de la pervenche bloquent la mitose et sont des « antimitotiques » vrais.
→ inhibent la polymérisation de la tubuline et désorganisent le réseau microtubulaire lors de la mitose.
- Les taxanes
→ empêchent la dépolymérisation de la tubuline cytoplasmique. Les microtubules sont rigidifiés et polymérisés, aboutissant à la mort de la cellule en phase de mitose.
3) Les hormonothérapies anticancéreuses
- Les hormones stéroïdiennes (oestrogènes, progestérone, androgènes, corticostéroïdes) interviennent dans le contrôle de la prolifération de certains tissus (glande mammaire, prostate, cellules lymphoïdes).
- La recherche de récepteurs hormonaux membranaires permet de prédire l’hormonodépendance et d’identifier les patients à même de bénéficier de ce type de traitement.
- La corticosensibilité est également un facteur pronostique des hémopathies malignes.
4) Immunomodulateurs
- exploite les mécanismes naturels de défense de l’organisme ou de contrôle de la prolifération cellulaire.
- immunothérapie active peut être spécifique (vaccins tumoraux) ou non spécifique (cytokines, immunomodulateurs divers) ou passive (anticorps monoclonaux, cellules immunitaires cytotoxiques).
5) Les thérapeutiques Ciblées
→ médicaments agissant au niveau des protéines kinases
= régulent l’activité de plusieurs protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires processus de migration et d’invasion ainsi que dans l’angiogenèse.
→ médicaments agissant au niveau des Récepteurs membranaires/Facteurs de croissance/Voies de signalisation
= activation de la mort cellulaire, le blocage d’une voie aboutissant à la prolifération ou l’inhibition de la vascularisation tumorale
- antigènes membranaires: induction d’apoptose, recrutement de cellules effectrices du système immunitaire ou activation du complément.
- récepteurs aux facteurs de croissance épidermique (Epidermal Growth factor, EGF-R) peuvent être bloqués par des anticorps monoclonaux ou par des petites molécules interférant avec les voies de signalisation contrôlant la prolifération cellulaire.
- néovascularisation par blocage des récepteurs au Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF).
→ médicaments agissant au niveau du protéasome
- Les protéines cellulaires sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement membranaires) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intracellulaires).
- diminution de la dégradation des protéines régulant le cycle cellulaire : IκBα, cycline E, p53 ou p27. Ceci aboutit à la diminution de la multiplication cellulaire tumorale et l’induction de l’apoptose.
1) moutadres à l'azote, oxazaphosphorines > chlormétine > cyclophosphamide > ifosfoamide > melphalan > chlorambucil
2) Alkylsulfonate
> busulfan
3) Nitroso-urées
> Carmustine
> Lomustnie
> fotémustine
Groupements alkyles électrophiles formant des liaisons covalentes (alkylation) avec l’ADN
=> inhibent la réplication et la transcription de l’ADN
=> formation de radicaux libres provoquant des cassures des brins d’ADN
EI> toxicité vésicale (cyclophosphamides +++)formation d’acroléine = métabolite toxique éliminé par voie rénale
=> stagnation vésicale de l’acroléine qui altère la muqueuse avec cystite amicrobienne (hématurie), fibrose vésicale (trouble mictionnel) et cancer iatrogène vésical
=> HYPERHYDRATATION : 2-3 L de sérum physiologique pour diluer le médicament et augmenter son élimination
=> antidote : MESNA = Mercaptoéthane sulfonate de Na (UROMITEXAN)
» formation de thioester atoxique, soluble et stable avec acroléine, rapidement et totalemnet éliminé par voie urinaire
> néphrotoxicité
=> surveillance de la fonction rénale avant et pendant le traitement, surveillance de la diurèse
=> hyperhydratation : 2-3 L de sérum isotonique (sérum physiologique ou G5% pour diluer le médicament eu augmenter son élimination)
=> antidote : amifostine (ETHYOL) : formation d’un complexe non néphrotoxique avec le médicament grâce à sa fonction thiol (mais risque d’hypotension et de vomissements)
=> la néphrotoxicité est majorée avec les produits néphrotoxicques, la déshydratation, les infections…
> toxicité cutanée:; hyperpigmentation par augmentation de la synthèse de mélanine
> troubles digesifs : nausées, vomissements
> extravasation : nitroso-urées ++++
> alopécie (cycophosphamides +++)
> mutagènes, cancérogène
Apparentés aux alkylants
Piprobroman Thiotépa Mitomycine C Procarbazine Decarbazine Bendamustine
Dérivés du Platine
> Cisplatine
> Carboplatine
> Oxaliplatine
Pipobroman Thiotépa Mitomycine C Procarbazine Decarbazine Bendamustine
Dérivés du Platine
> Cisplatine
> Carboplatine
> Oxaliplatine
sans avoir de groupement alkyles, forment des liaisons covalentes avec l’ADN
=> inhibent la réplication et la transcription de l’ADN
=> formation de radicaux libres provoquant des cassures des brins d’ADN
Néphrotoxicité : nécrose tubulaire (insuffisance rénale aigue parenchymateuse tubulaire par cytotoxicité directe) à posologie classique
⚠ oxaliplatine n’est pas néphrotoxique
=> surveillance de la fonction rénale avant et pendant le traitement, surveillance de la diurèse
=> hyperhydratation : 2-3 L de sérum isotonique (sérum physiologique ou G5% pour diluer le médicament eu augmenter son élimination)
=> antidote : amifostine (ETHYOL) : formation d’un complexe non néphrotoxique avec le médicament grâce à sa fonction thiol (mais risque d’hypotension et de vomissements)
=> la néphrotoxicité est majorée avec les produits néphrotoxicques, la déshydratation, les infections…
-Ototoxicité : par accumulation du produit au niveau de la 8e paire de nerfs crâniens => surdité progressive
=> audiogramme avant et pendant le traitement
⚠ oxaliplatine n’est pas néphrotoxique
- Toxicité hématologique : anémie (cisplatine +++), thrombopénie, neutropénie
- Toxicité digestive : nausées, vomissements (cisplatine+++)
-Neurotoxicité limitante
☞ AIGUE (Oxaliplatine +++) : dusesthésies/paresthésies
☞ CHRONIQUE après une dose cumulées > 800 mg/m^2
Adaptation pomologique ou arrêt du traitement (éviter le contact du froid)
- Toxicité cardiaque de la Decarbazine
Précautions
> éviter les produits néphrotoxiques et ototoxiques (aminosides et glycopeptides +++)
> carboplatine et oxaliplatine moins toxiques : =oins émétisants, moins néphrotoxiques et moins ototoxiques (posologies à adapter en fonction du degré d’insuffisance rénale et du taux de plaquettes)
- irinotécan
- topotécan
Inhibiteurs de l’ADN topoisomérase I = dérivés de la camptothécine
- irinotécan
- topotécan
MA
- Les inhibiteurs de topo-isomérase I (irinotécan et topotécan) interfèrent avec l’élongation et la réplication de l’ADN en bloquant l’action de cette enzyme (qui ramène l’ADN surenroulé à une forme relâchée en provoquant des coupures transitoires et en permettant la resoudure d’un seul brin d’ADN bicaténaire).
=> coupure définitive des brinc d’ADN et inhibitio de la réplication
EI
-diarrhées (irinotécan +++)
→ immédiates par effet anti-cholinestérasique (acétylcholine augmente les sécrétions et le péristaltisme intestinal) = syndrome cholinergique précoce (diarrhée précoce, crampes abdominales, conjonctivites, rhinite, hyper sudation, myosis, vertige
↪ contrôlables par le sulfate d’atropine voire en prophylaxie)
→ retardées (plus de 24h après administration : toxicité dose limitante)
↪ hyperhydratation et lopéramide si diarrhée retardée + hospitalisation en cas de diarrhée sévère fébrile résistante au lopéramide
- toxicité hématologique (nadir à J8)
-cardiotoxicité de l’étoposide (hypotension)
=> perfusion lente de 30 à 60 minutes
- hépatotoxicité
- accidents allergiques de l’étoposide parrelargage des phtalates du PVC de la poche de perfusion
- alopécie
IRINOTECAN :
- dose à adapter en fonction du taux de bilirubine
→ clairance diminuée d’environ 40% chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN
- oxydation dépendante du CYP450 3A4 → deux métabolites faiblement actifs
- métabolisé par la carboxylestérase en un métabolite plus actif : le SN 38 sur la topoisomérase I
Daunorubicine
Doxorubicine : adriamycine, adriamycine lyposomale, adriamycine liposomale pégylée
Epirubicine
Idarubicine
Agents intercalants : anthracyclines
MA
- Les inhibiteurs de la topo-isomérase II, incluent des agents intercalants (anthracyclines ou antibiotiques cytotoxiques) qui inhibent la synthèse d’ADN en s’insérant entre deux bases adjacentes. Ils provoquent ainsi un déroulement du pas de la double hélice, un blocage et des modifications de structure inhibant la transcription et la réplication de l’ADN.
- épipodophyllotoxines (étoposide) sont également des inhibiteurs de la topo-isomérase II et empêchent les cellules d’entrer en prophase. Elles bloquent aussi les cellules en phase S tardive ou G2 initiale. La génération de métabolites nucléophiles et de radicaux libres est un facteur essentiel de leur cytotoxicité
> inhibition de la réplication et de la réplication et de la transcription
inhibition des topoisomérases II
-Toxicité cardiaque
> précoce : bloc auriculo-ventriculaire extrasystole
> tardive : IC congestive, fibrose cardiaque
Mécanisme de la cardiotoxicité :
Formation d’un complexe semi-quinonique toxique en présence de Fe2+ normalement éliminé par une catalase
=> enzyme déficiente au niveau du tissu cardiaque
=> formation de radicaux libres cytotoxiques par péroxydation lipidique et apoptose cellulaire
La cardiotoxicité est majorée par l’association à d’autres anticancéreux (cyclophosphamide, 5-fluorouracile, taxanes), à la radiothérapie locale et par un état cardiaque initialement perturbé (âge, HTA)
=> prévention de la cardiotoxicité :
> surveillance de l’ECG pendant la perfusion lente, du volume d’éjection systolique (échoscintigraphie), du volume cardiaque (échocardiographie), de la force de contraction (échotomographie)
> surveillance des doses cumulées (risque cardiotoxique majeur à partir de 550mg/m^2 de dose cumuéee pour Adriamycine)
> adriamycine liposomale et liposomale pégylée limitent l’apport d’a,thracycline au niveau cradiaque car plus sélectif du tissu cancéreux
ANTIDOTE : Dexrazoxane (CARDIOXANE) en perfusion préventive anat l’anthracycline = analogue de l’EDTA, chélateur de Fe2+ (limite la toxicité cardique lorsque la dose cumulée est dépassée, cjez les sujets présentant déjà une défaillance cardiaque)
> traitement de l’insuffisance cardiaque
-Alopécie réversible
-Toxicité cutanée : hyperpigmentation par augmentation de mélanine, photosensibilisation (adriamycine+++)
=> Eviter l’exposition au soliel (adriamycine+++)
-Mucites, stomatites
Bléomycine
Agent scidant
Apparenté aux glycopeptides
MA
Seule représentante à ce jour, la bléomycine inhibe la synthèse d’ADN et bloque le cycle cellulaire en phase G2.
Formation de radicaux libres en présence d’O2, de fer, et d’un agent réducteur à fonction thiol
=> cassure de l’ADN et inhibition de la synthèse et de la transcription de l’ADN
Avantage : peu myélosuppressif
=> moins de risque hématologiques
EI
Inactivée par une hydrolase tissu-spécifique absente au niveau pulmonaire et cutanée
> toxicité pulmonaire (premiers signes à 150mg/m^2-
-immédiate : pneumopathoe d’hypersensibilité avec opacité radiologique
-cumulative : fibrose pulmonaire si dose cumulée > 300mg/m^2
=> surveillance des doses cumulées
=> surveillance de la fonction pulmonaire chez les patients à risque (>70 ans, radiothérapie pulmonaire, pathologie pulmonaire préexistante, insuffisant rénal)
> si toxicité pulmonaire immédiate ; corticothérapie IV à fortes doses
> Si toxicité pulmonaire retardée (réversible à l’arrêt du ttt) : espacer les injections
> hyperkératose : hyperplasie de la couche cornée (toxicité cumulative)
=> suspendre la perfusion jusqu’à normalisation
Autres EI :
-fièvre en l’absence d’infection
=> paracétamol 1g en préventif et pdt la perfusion
Méthotrexate
Pémétrexed
MA
Inhibition de la dihydrofolate réductase et de la thymidylate synthétase par analogie structurale avec acide folique
=> inhibition de la synthèse de de novo thymidine et des bases puriques (adénine, guanine)
EI
> néphrotoxicité : préicipitation intra-tubulaire à dose forte
=> surveillance de la fonction rénale avant et pendant le traitement, surveillance de la diurèse
=> hyperhydratation : 2-3L de sérum isotonique (sérim physiologique ou G5% pour diluer le médicament et augmenter son élimination)
=> Perusion de soluté bicarboné : alcalinisation des urines pour augmenter l’élimination du cytotoxique
=> Sauvetage métabolique par l’acide folinique = forme active de l’acide folique
=> néphrotoxicité majorée avec les produits néphrotoxiques, la déshydrattion, les infections…
> toxicité hépatique : fibrose hépatique voire cirrose à dose forte
=> surveillance des tra,saminases 1 fois/mois (modifier le ttt si > 5 fois la normale)
> tox hématologique : anémie mégaloblastique par carence de folates
> toxicité cutanée : hyperpigmentation par augmentation de mélanine, photosensibilisation
=> éviter l’exposition au soleil
> troubles digestifs : nausées, vomissemens
> mucites, stomatites
⚠ glucarpidase = carboxypeptidase G2 = antidote
Analogue des bases puriques?
6-thioguanine
azathioprine
6-Mercaptopurine
Compétition avec les bases puriques endogènes et rétro-inhibition des enzymes responsables de leur synthèse
=> inhibition de la synthèse d’ADN et d’ARN
cladribine
Métabolisé en dérivés triphosphates qui s’incorporent dans l’ADN
=> inhibition de la transcription
fludarabine
Métabolisme intracellulaire en dérivé triphosphates
=> inhibition d’enzymes impliquées dans la synthèse d’ADN et d’ARN
Analogues des bases pyrimidiques
- 5-fluorouracile
- capécitabine
- cytarabine
- gemcitambine
Les 5-FU et désoyxy-5-FU tri-phosphate sont incorporés dans l’ARN à la place de l’uracile (→ 5-fluoridine-2-deoxyuridine-5-monophosphate)
=> ARN frauduleux et erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse protéique
La → 5-fluoridine-5-monophosphate, analogue de l’acide folique, inhibe la DHFR et la thymidylate synthétase
=> inhibition de la synthèse de thymidine et d’ADN
Analogues des bases puriques : 6-thioguanine azathioprine 6-Mercaptopurine cladribine fludarabine
-hématotoxicité : (azathioprine et 6-mercaptopurine +++) si déficit en TPMT (thiopurine méthyl-tranférase)
=> production augmentée de 6-thioguanine nucléotide responsable de leucopénie voire d’aplasie médulaire
=> phénotypage de la TMPT ou génotypage avant le traitemnet par azathioprine ou 6-mercaptopurine
5-fluorouracile
capécitabine
cytarabine
gemcitabine
-DIarrhées => prévention des diarrhées : -hyperhydratation -anti-diarrhéique : lopéramide -anti-spasmodique musculotrope : phloroglucinol -éviter les fibres dans l'alimentation
-Toxicité cardique (5-FU+++) : nécrose myocardique voire insuffisance cardiaque sévère ou infarctus du myocarde
=> surveiller la fonction cardique après la perfusion
-Toxicité cutanée :
> erythème palmo-plantaire : syndrome “main-pied” imposant l’arret du traitement si forte desquamation
> hyperpigmentation par augmentation de mélanine
> photosensibilisation
=> éviter l’exposition au soleil
- Mucites (brûlures buccales), stomatites, ainsi qu’au niveau de la gorge, aphtes, mycoses
- Neutropénie
Remarque : l’acide folinique augmente l’inhibition de la thymidylate synthétase par le désoxy-5-FU-MP
=> il potentialise l’effet anti-tumoral du 5-FU
- 5-FU : Meilleure tolérance en perfusion continue prolongée qu’en bolus
- capécitabine : per os en 2 prises par jour pendant 14 jours puis fenêtre thérapeutique de 7 jours. Adaptation de dose en cas d’insuffisance rénale
Hydroxycarbamide
Hydroxyurée
Inhibiteur de la ribonucléotide réductase
=> inhibe la formation de désocyribonucléotides
Hématotoxicité : dépressionmédullaire, leuconeutropénie
=> surveillance de la NFS
=> arrêt du traitement si atteinte sévère
Atteinte cutanée : prurit, rash, érythème, ulcération cutanées lors de traitement chronique
Alcaloïde de la Pervenche
vincristine vinblastine vindésine vinorelbine vinflunine
Fixation à la bêta-tubuline et inhibition de sa polymérisation en microtubule avec l’alpha tubuline
=> blocage des cellules en métaphase
-Neuropathies périphérique (altération des microtubules du neurone entrainant un défaut de transport des neuromédiateurs) : paresthésies, aréflexies, puis polynévrites sensitives et motrices (toxicité cumulative)
=> surveillance des réflexes
=> vitamine B6 en préventif : évite l’apparition de neuropathies périphériques, mais n’est pas curatif
-Consitipation : laxatifs
-Photosensibilisation (vinblastine+++)
=> éviter exposition au soleil
-Alopécie réversible
Taxanes
Paclitaxel
Docétaxel
Fixation aux microtubules et inhibition de leur dépolymérisation
=> rigidification des cellules bloquées en métaphase
> neuropathies périphériques
alopécie réversibles
accidents allergiques aux excipients (huile de ricin, crémophore…) et par relargage des phtalates du PVC de la poche de perfusion allergisants (choc anaphylactique possible) et hépatotoxiques
Indications de la chimiothérapie ?
- chimiothérapie néoadjuvante : administrée avant le traitement local (chirurgical/radiothérapie) afin de réduire le volume tumoral et de lutter contre les micrométastases à distance
- chimiothérapie aduvante : administrée après le traitement local en cas de risque de récidive en fonction de la taille tumorale, du statut ganglionnaire et des critères histo-pronostiques
- chimiothérapie palliative : administrée devant une maladie métastasique afin de prolonger la survie du patient et de réduire les symtômes liés à la maladie
CHOP
Cyclophosphamide
Doxorubicine
Cyclophosphamide
Prendisolone
=> LNH, LLC
FEC
Fluorouracile + Epirubicine + Cyclophosphamide
=> Cancer du sein
Folfox
Oxaliplatine
5-FU en bolus
5-FU en continu
Acide folique
=> Cancer colorectal
Folfiri
Irinotécan
5-FU en bolus
5-FU en continu
Acide folique
=> cancer colorectal
Thérapies ciblées
- anticorps monoclonaux
- inhibiteurs de tyroline kinase
- inducteur de différenciation
- inhibiteurs de l’angiogenèse
- inhibiteur du protéasome
Immunothérapie
Cytokines
Anticorps monoclonaux et immunothérapie cellulaire
