Immunologie et immunothérapie anti-tumorale Flashcards
Arguments en faveur d’une immunité anti-tumorale
✯ Statistiques
- augmentation de l’incidence de cancer chez les personnes présentant un déficit immunitaire : sarcome de Kaposi (HIV), lymphoma B-EBV, cancers du col de l’utérus (HPV)
- transplantation d’organes, les patients immuns-supprimés présentent une incidence plus élevée de cancers par rapport à une population témoin immunocompétente d’âge comparable
✯ Histologique
- tumeurs souvent infiltrées par des cellules de l’immunité associées au pronostic de la maladie
✯ Immunologiques
- présence d’Ac dirigés contre de nombreux Ag tumoraux (p53, HER2/neu, GD2, NY-ESO1…) dans le sérum des patients
- présence de lymphocytes T CD4+ et CD8+ dirigés contre des antigènes tumoraux : antigènes du groupe cancer-testis, protéines mutées, protéines du soi, antigènes viraux
✯ Cliniques
- syndrome paranéoplasique : antigène onco-neural exprimé par les cellules cancéreuses et partagé avec le SNC
→ maladie auto-immune neuro-dégénérative
- régression spontanée de cancer : présence de LyT CD8+ spécifiques d’antigènes exprimé par la tumeur (tyrosinase, Melana/Mart1, Gp100)
- réponses cliniques aux immunothérapies actuelles
Immunologie des tumeurs : Facteurs principaux influençant l’immunogénicité de la tumeur
- acteurs de l’immunité anti-tumorale : les cellules de l’immunité (LyT CD4 et CD8, NK)
- expression par la tumeur d’antigènes reconnaissables par le système immunitaire (antigènes partagés avec le tissu sain et néo-antigènes tumoraux)
- microenvironnement moral (fibroblasts tumoraux, adipocytes tumoraux, cellules endothéliales, matrice extracelllaire..)
- barrière physique (sanctuaire immunologique, fibrogèn,e collagène, hypoxie)
⚠ ADN cellules cancéreuses altéré : soi altéré
↪ pas de réaction du système immunitaire contre le cancer
↪ 3 moyens de devenir un antigène oncogène
- mutation
- sur-expression
- modification post-traductionnelle
↪ modifications irréversibles (cellules cancéreuses ne redeviennent pas saines)
↪ Tregs ↑ => ↓ activité des NK, des CD8+ et CD4+
→ échappement au système de destruction immunitaire
→ inflammation favorisée par la tumeur
Immunothérapie : définition ?
Immunothérapie = traitement qui consiste à renforcer, diminuer ou modifier l’état immunitaire de l’organisme
Immunothérapie PASSIVE : utilisation d’effecteurs (cellules, molécules) de substitution du système immunitiare
→ sérothérapie
→ transfert adoptif de cellules effectrices
Pas de mémoire immunitaire induite in vivo → effet à court terme
Immunothérapie ACTIVE : intervention sur le système immunitaire d’un individu
→ non spécifique d’Ag
→ Spécifique d’antigène (vaccin)
Induction d’une mémoire immunologique → effet à long terme
Approches en immunothérapie des cancers ?
- Anticorps monoclonaux avec 2 stratégies :
• cible la tumeur
• cible le système immunitaire
→ antagoniste (α VEGF et bevacizumab, α HER2 et trastuzumab, α EGFR et cetuximab)
→ agoniste : α CD20 et rituximab
→ mort de la cible cellulaire par le système du complément : rituximab
→ mort de la cible cellulaire par ADCC/ADPC : αCD52 et alemtuzumab ; αCD20 et rituximab
(humanisation et augmentation des propriétés ADCC → ingénierie des anticorps monoclonaux : bio better (GA 101 : obinutuzumab)
⚠ attention au polymorphisme génétique des FcγR chez certains patients → variabilité de l’efficacité
↪ même si cela est indirect, il peut y avoir pour certains Ac ciblant la tumeur, l’intervention du système immunitaire
Autres cibles : CTLA4, PD-1, PD-L1, CTLA + PD-1
- Adjuvants : ligands de TLR
• Imiquimod : TLR-7
• MPL : TLR2/4
• BCG : TLR2/4/9 (BCG et cancer de la vessie)
☞ TLR agonistes : armes à double tranchant
- Cytokines anti-tumorales :
• IL2 : mélanome, carcinome rénal
• IFN α (LLC, LMC, carcinome rénal, sarcome de Kaposi associé au SIDA, lymphoma folliculaire)
• IL15
• IL21
☞ peu efficaces : le taux de réponses objectives est faible
☞ toxicités importantes : fatigue, syndrome pseudo-grippal, syndrome de fuite capillaire (IL2 +++), hallucinations - Greffe allogénique de CSH/DLI Dans le cadre d’hémopathies malignes
• leucémies chroniques : effet du greffon contre leucémies chroniques : 5GvL) mais forte toxicité du fait de la réaction du greffon contre l’hôte (GvH) - Transfert adoptif de Lymphocytes T (TIL, CART)
• transfert adoptif de LyT autologue
☞ efficacité montrée même à des stades tardifs : 75% de réponse objective mais uniquement 4% de réponse complète (mélanome)
☞ peu d’essai clinique
☞ besoin de standardisation du protocole de production
☞ modèle économique compliqué (coûts importants, complexité, thérapie individuelle)
• CART = Chimeric Antigen Receptor T cells
→ CD20 récepteur chimérique : anti-CD20 + TCR zêta + bras espaceur
- Vaccinations : préventive (HBV, HPC16), thérapeutique
• différentes sources d’antigènes
• approches cellulaires et acellulaires
• prévention HPV16
☞ vaccinations thérapeutiques : résultats décevants, très peu de réponse thérapeutique objectives (4%), difficulté à vacciner en curatif (induction nécessaire des réponses cellulaires T spécifiques d’un antigène…pas si simple chez dessalages dont le système immunitaire est “contre-régulé”)
☞ quelques succès de vaccination thérapeutique : PROVENGE : sipuleucel T = approuvé aux USA pour le traitement du cancer de la prostate métastatique et résistant à l’hormonothérapie Cependant, pas d’utilisation à ce jour (problème de fabrication et de coûts)
Nouvelles cibles immuno-modulatrices dans la progression tumorale
☞ CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4)
☞ PD1-PDL1 (programmed cellule death 1)
Nouveau paradigme : cibler le système immunitaire et non la tumeur
→ check-point immunitaire
✯ Points de rétro-contrôle inhibiteurs : “immune checkpoints”
- une sur-activation indut apoptose (AICD)
- l’activation induit l’expression de récepteurs co-inhibiteurs (CTLA4, PD1) par le lit
✯ Signal 1 : Ag/TCR
✯ Signal 2 : Costimulus dépendant de la présence de signaux de danger
✯ Signal 3 : cytokines (prolifération et signaux de survie/suppression)
☞ activation lymphocytaire :
→ TCR/CMH qui présente le Ag
→ CD28 (LyT) / B7 (CPA)
☞ inhibition lymphocytaire
→ TCR/CMH qui présente le Ag
→ CD28 (LyT) : pas de ligand
→ signal de co-inhibition précoce : CTLA4 (LyT) / B7 (CPA)
→ signal de co-inhibition tardif : PD1 (LyT) / PDL1 (CPA)
↪ production de IFN γ, TNF α, granzyme B
☞ destruction de la tumeur par des AcM inhibiteurs des signaux de co-inhibition ?
Molécules de la famille B7
Molécules de la famille B7 : ligands membranaires immunomodulateurs exprimés sur les cellules CPA mais aussi sur certaines tumeurs, lien les récepteurs de la famille CD28/CTLA4 sur les LyT (principalement)
Activation :
→ B7.1 (CD80) / CD28 et C7.2 (CD86)/ CD28
Inhibition :
→ B7.1 et B7.2 / CTLA-4
→ B7.H1 (PD-L1)/ PD1 et B7-DC (PD-L2)/ PD1
anti-PD1 : nivolumab
→ PD-L1 de la cellule tumorale se liera au B7.1
→ PD-L1 de la cellule tumorale se liera au PD-1 du macrophage/ DC
↪ si anti PD1 = levée de l’inhibition => destruction de la tumeur
Revers de la médaille des immunothérapies ?
Effets indésirables des molécules ciblant et bloquant les checkpoints immunologiques
• colites, diarrhées, rash, prurits, fatigue, nausée
vomissement, anorexie, douleurs abdominales
• colite et risque de perforation gastro-intestinale
• d’autres moins fréquents mais graves +++ : choc anaphylactique, syndrome de Stevens Johnson
→ Toxicité inflammatoires
Coût (100k € par an/patient)
Taux de réponse insuffisant (associations nécessaires)
sipuleucel T ipilimumamb nivolumumam pembrolizumab ipilimumab+ nivolumumab
- sipuleucel T : vaccin thérapeutique contre cancer de la prostate
- ipilimumab : anti CTLA4
- nivolumab : anti PD-1
- pembrolizumab : anti PD1
- ipilimumab+ nivolumumab
Nivolumab
Antinéoplasique: Anticorps monoclonal (IgG4) humain anti-récepteur PD-1
Liaison au récepteur PD1 et bloque son interaction avec PDL1 et PDL2).
Récepteur PD-1 « Programmed cell Death-1 » protéine naturellement exprimée à la surface des lymphocytes T
= Régulateur négatif de l’activité des cellules T
La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui peuvent être exprimés sur les cellules tumorales ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de l’activité des lymphocytes T.
✯ MÉCANISME D’ACTION
Potentialisation des réponses anti-tumorales des lymphocytes T par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2 (sur la cellule tumorale)
✯ EFFETS INDESIRABLES → très fréquents Fatigue. Eruption cutanée, Prurit. Diarrhée. Nausée.
Exemple d’anomalies de valeurs biologiques
↑ du taux: ASAT (2,7%), ALAT (2,1%), Phosphatases alcalines, Bilirubine,
Créatininémie, lipase (7,9%), amylase (3,5%)
Anémie (5,2%), Lymphopénie (10%), leucopénie, thrombocytopénie
Hypocalcémie, hyperglycémie, hypercalcémie (3,8%), hyperkaliémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie (6,4%)
→ EI d’origine immunologique
- Se développent à tout moment avec une prédominance dans les 3 premiers mois.
- Toxicités les + fréquentes par ordre croissant: Toxicité cutanée, digestive, endocrinienne, moins fréquemment toxicité pulmonaire ou hépatique.
- Toxicités potentiellement mortelles.
- Traitement → Interruption de l’ICI et corticothérapie.
- Patients continuellement surveillés (au moins jusqu’à 5 mois après la dernière dose).
SURVEILLANCE
- Imagerie: Radiographie du thorax, TDM thoracique (puis tous les 3 mois)
- Interrogatoire et examen clinique initial:
• Antécédent personnel ou familial de maladie auto-immune,
• Antécédents ou situations à risque d’infection virale chronique
• Evaluation clinique et symptomatiques (état général, transit intestinal,
signes fonctionnels respiratoires, céphalées…. - Bilan biologique initial et à chaque administration et après traitement (tous les 3 mois)
• Hématologique (NFS, TP, TCA)
• Inflammatoire: CRP
• Rénal: Ionogramme, protidémie, créatinémie, protéinurie
• Hépatique: ASAT, ALAT, Gamma-Gt, bilirubinémie, phosphatase alcaline
• Pancréatique: lipasémie, glycémie
• Endocrinien: TSH, ± T3, T4, cortisolémie - Bilan sérologique: VHB, VHC, VIH ± CMV, EBV
