Prise en charge thérapeutique du cancer colorectal Flashcards
Sites du cancer primitif : caractéristiques moléculaires et cliniques courantes en fonction de leur localisation et des facteurs diététiques
Cancer du colon localisé à droite (proximal) 30%
- plus courant chez les femmes
- instabilité des microsatellites
- génétique : syndrome de Lynch, HNPCC
- anomalies moléculaires : mutations RAS, PI3KCA, BRAF
- graisses ↑
- carbonhydrate ↑
Cancer du colon localisé à gauche (distal) 70%
- plus courant chez les hommes
- stabilité chromosomiques
- génétiques : polypose adénomateuse familiale
- mutation p53
- anomalies moléculaire : amplifications HER1, HER2, EGFR
- protéine ↑
- viande ↑
- calcium ↓
Moins bon pronostic des tumeurs coliques droites (découverte plus tardive)
Epidémiologie du cancer du côlon
- 3e rang de l’ensemble des cancers, après le cancer du sein et de la prostate (en france)
- sexe ratio en faveur d’une légère prédominance masculine 1,5
- 2e rang des décès par cancer
- survie relative globale à 5 ans tous stades confondus : 56% et 11% au stade métastatique
Facteurs étiologiques du cancer du côlon
Facteurs ENVIRONNMENTAUX favorisants :
- consommation de viandes, charcuteries
- tabac, alcool, promoteurs d’adénomes colectoraux donc de lésions précancéreuses
- sucres et hydrates de carbone raffiné
- hyperinsulinémie, obésité, sédentarité
- maladie inflammatoire chronique de l’intestin MICI
Facteurs GENETIQUES :
- 5% consécutifs à une prédisposition génétique
- ✯ syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) : syndrome de Lynch
→ transmission autosomique dominante
Au moins 3 sujets atteints de cancers unis 2 à 2 par un lien de parenté au 1e degré
Polypose adénomateuse familiale
Présence de plus de 100 adénomes colorectoraux
Gènes impliqués :
- gène APC : transmission autosomique dominante
- gène MUTYH : transmission autosomique récessive (gène de réparation de l’ADN)
Physiopathologie du cancer du colon : carcinogenèse colique
- séquence adénome-carcinome chez la majorité des cancers colorectoraux
Adénome (affectant une cellule glandulaire ou épithéliale) pouvant se transformer en adénocarcinome selon la séquence : adénome, dysplasie légère, dysplasie modérée, dysplasie sévère
Polypes adénomateux : tumeurs bénignes à risque de dégénérescence
- du type histologique : adénome villeux est le plus à risque
- degré de dysplasie
- du nombre > 2
- de la taille : plus la taille est volumineuse > 1cm, plus le risque est élevé
Anatomopathologie
Tumeurs colorectales malignes
- carcinomes : tumeurs malignes développées à partir de cellules épithéliales, glandulaires réalisant des adénocarcinomes
- ✯ adénocarcinomes typiques Lieberkühniens les plus fréquents
Histologie plus rare
- tumeurs endocrines
- lymphomes du MALT (Mucosa Associated lymphoid Tissue)
- tumeurs mésenchymateuses
- Malignes GIST (Gastro Intestinal Stromal Tumor)
Dépistage du cancer du colon
- TEST SENSOR® : détection d’hémoglobine dans les selles (à demander au médecin généraliste)
- coloscopie et polypectomie
Tout polype découvert dans le colon doit être biopsié (coloscopie chez les sujets à risque élevé et très élevé : antécédent familiaux de cancer colorectal, MICI, HPNCC, PAF)
- polype sessile
- polype tubuleux
- polype villeux
Diagnostic du cancer colorectal
CLINIQUE : signes d’appel souvent tardif
- rectorragies
- troubles du transit : constipation récente, diarrhée, alternance diarrhées/constipation
- douleurs abdominales (40%)
- hémorragies digestives (40%) : rectorragies, méléna
EXAMEN CLINIQUE
Toucher rectal et recherche d’adénopathie sus-claviculaire
Le diagnostic repose sur la coloscopie (coloscopie virtuelle TDM 3D si CI anesthésie)
EXAMEN BIOLOGIQUE
- Numération Formule Sanguine, plaquettes (anémie ferriprive, inflammatoire ou mixtes)
- albuminémie : recherche de dénutrition
- Bilan hépatique complet (bilirubine, transaminase, PAL, LDH)
- Bilan rénal
- CRP-Ferritine (recherche de syndrome inflammatoire)
- Dans le suivi du cancer colorectal, les marqueurs tumoraux sont l’ACE (antigène Carcinome Embryonnaire) et le CA 19-9
BILAN D’EXTENSION
- échographie abdominale à la recherche d’anomalie secondaire hépatique
- scanner thoracic-abdominpelvien
- IRM hépatique
- radiographie pulmonaire
- scintigraphie osseuse + TDM cérébrale
- TEP (tomographie par émission de positons) - TDM
ACE
Glycoprotéine synthétisée par les cellules coliques
- peut-être réalisé dans le bilan initial du CCR, mais aucun intérêt diagnostique
- intérêt pronostique dans les situations métastatiques (si réascension de l’ACE lors du suivi - suspicion d’une récidive locorégionale ou à distance)
- faiblement spécifique (augmenté pour d’autres adénocarcinomes) et infections bénignes (colite inflammatoire)
- taux normal < 5ng/mL
- permet de juger de l’efficacité du traitement chirurgical et médicamenteux
Imagerie et cancer du colon
Recherche l’opérabilité et les métastases
Bilan d’extension
- échographie abdominale à la recherche d’anomalie secondaire hépatique
- scanner thoraco-abdomino-pelvien (TDM) : métastases
- IRM hépatique (si présence de métastases)
- radiographie pulmonaire
- scintigraphie osseuse et TDM cérébrale en fonction des symptomes
- TEP-TDM
Dans le cas de cancer du rectum, une écho-endoscopie doit être prévue (juge de l’envahissement ganglionnaire) et une IRM pelvienne (juge de l’envahissement du mésorectum et des marges discales et latérales thérapeutiques)
Classification TNM du cancer du colon
T : tumeur primitive
Pénétration de la tumeur dans la paroi intestinale
Tis Carcinome intra-épithélial ou intramuqueux T1 Tumeur envahissant la sous-muqueuse T2 Tumeur envahissant la musculeuse T3 Tumeur envahissant la sous-séreuse T4 Tumeur pénétrant le péritoine viscéral et/ou envahissant au moins une structure/organe de voisinage T4a: Pénétration du péritoine viscéral T4b: Envahissement d’une structure de voisinage.
N Adénopathies régionales
M Métastases à distance
- métastases synchrones : découvertes au moment du diagnostic de la tumeur
- métastases métachrones : découvertes au cours du suivi
Modalités de stratégie thérapeutique après certitude du diagnostic = preuve histologique
- résection chirurgicale = traitement principal
• objectif : confirmer le diagnostic (histologique) et préciser le stade d’évolution
→ cancer colique localisé (M0) - indiqué en première intention
- réalisé par laparotomie ou par coelioscopie. Exérèse de la tumeur, avec marges de côlon sain
- 12 ganglions au moins doivent être analysés
→ cancer colique localisé (M1)
possibilité de résection des métastases hépatiques et pulmonaires
=> Si la tumeur se situe dans le sigmoïde : sigmoïdectomie et anastomose colorectale
- enlever le segment colique dans lequel se situe ma tumeur, et restaurer la continuité en suturant les extrémités restantes
- colostomie temporaire lorsque l’inflammation abdominale est importante avec risque de non cicatrisation de la couture
- iléostomie temporaire lorsque la couture entre le côlon gauche et le rectum semble fragile : évite le passage des selles à ce niveau
- radiothérapie
• externe, chimioradiothérapie, curiethérapie
• préopératoire (diminution de moitié de la fréquence des récidives locales)
• efficacité de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie préopératoire
• en préopératoire : dose d’irradiation totale : 45 grays environ, traitement 4 à 5 jours consécutifs sur 5 semaines - chimiothérapie
- thérapie ciblée
- immunothérapie en attente d’AMM
- traitement symptomatique : soins de support
Surveillance post-opératoire
- traitement antalgique
- antibioprophylaxie (côlon riche en bactéries)
- hématomes ou infections pouvant apparaître au niveau des cicatrices
- risques de fistules de l’anastomose
- complications hémorragiques intra-abdomianle
- abcès de paroi
- infection urinaire (liée au sondage)
- phlébite
- défaut de cicatrisation de l’anastomose (fièvre + arrêt de transit)
⚠ conséquences post-opératoire à plus long terme
- pendant qq semaines, le transit peut être perturbé
- éviter les aliments favorisant les diarrhées ou la constipation
- plus la portion de colon enlevée est importante, plus les selles sont molles. Si c’est le côlon droit qui a été enlevé, les selles sont plus molles qui si c’est le sigmoïde
- dans le cas d’une chirurgie du rectum : troubles de la sexualité
Chimiothérapies anticancéreuses dans le cancer colorectal
-5-fluoruracile IV (perfusion mieux tolérée qu’en bolus) : inhibe la synthèse de la thymidine
→ inhibe la thymidilate synthétase potentialisée par l’acide folinique
+ Acide L-folinique ou lévofolinate de calcium : augmente l’activité cytotoxique mais peut potentialiser les effets indésirables du 5-FU
⚠ recherche de déficit de dihydropyrimidine déshydrogénées (DPD) par dosage de l’uracilémie → ajustement des doses si déficit partiel, si déficit complet, contre-indication ⚠
- prodrogue orale du 5-FU per os : capécitabine (XELODA)
- irinotécan (CAMTO) : intercalant, IV
→ inhibiteur de topoisomérase I - oxaliplatine (ELOXATINE) : alkylant IV : dérivé du platine formant des ponts intra et interbrins entraînant une interruption de la synthèse de l’ADN
⚠ génotype de l’UGT 1A1 utile avant traitement pour anticiper les toxicités sévères (glucuroconjugaison en un composé inactif) - raltitrexed : TOMUDEX, anti-métabolites antifolique IV, inhibiteur spécifique de la TS
- régorafénib (STIVARGA) per os : inhibiteur de protéine kinase
- trifluridine + tipiracil LONGSURF per os : association d’un anti pyrimidique analogue de la thymidine et un inhibiteur de thymidine phosphorylase (tipiracil)
=> Survie globale augmentée ave irinotécan et oxaliplatine en association ave le 5-FU et l’acide folique
- séquence FOLFIRI-FOLFOX et FOLFOX_FOLFIRI en premier et deuxième ligne efficacité comparable
- thérapies ciblées en association avec chimiothérapie, intérêt acquis en première et deuxième ligne
- recherche du gène KRAS/NRAS nécessaire pour la prescription des anti-EGFR et non nécessaire pour la prescription de bévacizumab
En seconde ligne, en cas de progression : changer soit de chimiothérapie, ou d thérapie ciblée
- survie médiane pouvant dépasser 2 ans
Progrès êrmettent à un nombre croissant de patients d(accéder à pris une charge chirurgicale d leurs métastases
- Seul espoir de “guérison” malgré le stade avancé
- Gestion adaptée des effets secondaires des traitements pour :
- éviter la survenue des complications graves
- préserver la qualité de vie
- respecter ma dose-intensité des traitements pour une efficacité optimale.
adjuvant au stade III après résection et stade métastatique
- Oxaliplatine
- Capécitabine
Thérapeutiques ciblées et cancer du colon
- première réussite en clinique de réversion de la résistance ç un agent anticancéreux décrite avec le cétuximab dans le cancer du colon résistant à l’irinotécan
Ac chimérique anti-EGFR uniquement si gène RAS non muté (60% des patients) :
→ cétuximab (ERBITUX) en association avec l’irinotécan, chez les patients ayant progressé sous une chimiothérapie à base d’irinotécan
↪ cancer colorectal métastatique (CCRM)
- en association avec une chimiothérapie (irinotécan)
- en association au FOLFOX première ligne
- en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotéca, et en cas d’intolérance à l’irinotécan
- prémédication
Ac humain anti-EGFR RAS(KRAS/NRAS) non muté
→ panitumumab VECTIBIX
↪ CCRM en première ligne en association avec FOLFOX
↪ seconde ligne avec FOLFIRI
- en monothérapie après échec d’un traitement à vase de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan
- pas de prémédication recommandée
Gène KRAS recherché sur la tumeur primitive ou métastase
⚠ hypersensibilité : Rash, prurit, urticaire, choc anaphylactique (5%)
↪ prémédication antiallergique systématique : corticoïdes et antihistaminiques (sauf panitumumab)
☞ Toxicité cutanée :
- flliculite aseptique acnéiforme (prescription de doxycycline en prévention)
- paronymie “ongles incarnés” après 2 ou 3 mois
- féroce cutanées (eczéma sec)
- fissures
- asthénies et/ou paresthésie (surveillance du magnésium et du calcium)
Ac humanisé anti-VEGF :
→ bevacizumab AVATIn en association ave chimiothérapie à base de fluoropyrimidine
=> 5mg/kg à 15 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (perfusion IV)
⚠ EI les plus fréquents :
- HTA
- protéinurie : symptomatique
⚠ EI les plus graves :
- perforation gastro-intestinales
- risques thromboemboliques artériels > veineux
- hémorragies
- risque d’insuffisance cardiaque (surveillance cardiologique !)
- délai de 4-6 semaines après (avant) toute chirurgie.
Voie IV : indiqués en présence de métastase, en association avec la chimiothérapie en 1ere et 2e ligne métastatique
En cas de progression sous chimiothérapie cytotoxique (5-FU et irinotécan et oxaliplatine) et sous Ac antiEGFR si RASWT et Ac antiVEGF, 2 options sont actuellement disponibles si le
patient conserve un bon état général:
• Régorafénib
• Trifluridine tipiracil
ITK : régorafénib (40 mg - per os)
- ITK impliqué dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3), l’ontogenèse (KIT, BRAF) et le microenvironnement tumoral (PDGFR, FGFR)
- CCRm traité antérieurement ou pas éligible à une chimiothérapie à base de fluoropryrimidine, un traitement par anti-VEGF et anti-EGFR
⚠ EI les plus graves: lésions hépatiques sévères et perforation gastro-intestinale
⚠ EI très fréquents (1/10)
- infection, asthénie
- HTA
- dysphonie
- hyperbilirubinémie
- syndrome “main-pied”
- anémie, thrombopénie, diarrhées
- hémorragies digestives
- Métabolisation par CYP 3A4 et par UGT 1A9
- traitent en 3e ligne et au-delà
HAS : SMR faible voire insuffisant
→ Trifluridine + Tipiracil Association d’un antipyrimidique analogue de la thymidine et un inhibiteur de thymidine phosphorylase (tipiracil) EI comparables au 5-FU avec un risque accru de - neutropénie - anémie - thrombopénie - protéinurie
→ Aflibercept : protéine de fusion recombinante
Récepteur leurre soluble qui se lie au VEGFA avec une plus haute affinité que ses récepteurs natifs ainsi qu’aux ligands apparentés PIGF et VEGF-B = empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs
- En association avec FOLFIRI : CCRM résistant ou ayant progressé après un traitement à base d’oxaliplatine → seconde ligne
