Prise en charge du cancer du poumon Flashcards
- Epidémiologie du cancer bronchique ?
- Facteurs de risque ?
- causes génétiques ?
- première cause de mortalité par cancer en France
- taux de survie relative globale à 5 ans : 14%
Etiologie, facteurs de risque :
1) Tabagisme
→ tabagisme actif retrouvé dans plus de 90% des cas chez l’homme et 80% chez la femme
Quantité de tabac consommé estimées en nombre paquet-année = nombre de paquet par jour * nombre d’année de tabagisme
→ tabagisme passif
↪ composants dans la fumée de tabac cancérigènes par de multiples mécanismes.
↪ poursuite du tabagisme majore le risque de complications des traitements et augmente le risque de second cancer et diminue la survie
2) Expositions professionnelles et environnementales
→ Amiante (risque multiplicatif x50, maladie professionnelle
→ certains métaux : cadmium, radon, nickel…
→ rayonnements ionisant, pesticides arsenicaux
→ radon classé cancérigène
→ particules fines de diesel
→ pollution atmosphérique
→ bêtacarotène en complément alimentaire
Anatomopathologie : types de cancer ?
Intérêt des marqueurs sériques ?
Classification moléculaire ?
2 grands types histologiques différents en terme de pronostique et thérapeutique
→ Cancer bronchique non à petites cellules : 85% des cancers pulmonaires primitifs
⚠ Aspects morphologiques +++ et IHC
- adénocarcinome (45%): localisation plutôt périphérique distale : lien avec le tabac blond
- carcinome épidermoide (25%): localisation plutôt proximale: lien avec le tabac brun
- carcinome indifférencié à grandes cellules (fortes activité neurohormonale (10%)
- autres
→ Cancers bronchiques à petites cellules : 15% tumeurs très agressives. Forte activité neuro-hormonale (2/3 des patients ont une localisation métastatique lors du diagnostic)
- différenciation neuroendocrine
- développement proximal à partir de cellules neuroendocrines
- tumeurs initialement très chimiosensibles
- sans traitement : survie 3 à 6 mois
- avec traitement = médiane de vie 10 à 12 mois avec amélioration nette de qualité de vie
Marqueurs sériques : aucun intérêt dans le diagnostic
- NSE pour les cancers à petites cellules
- Cyfra 21-1 pour les cancers épidermoïdes (mais pas de recommandation)
☞ OBLIGATOIRE : TOUS les CBNPC non épidermoïdes métastatiques (majoritairement adénocarcinomes) doivent faire l’objet d’une recherche de mutation ou de translocation
→ recherche : EGFR ALK, ROS1, K-RAS, B-RAF, HER2, PIK3CA et MET (thérapies ciblées)
- EGFR : beaucoup de non fumeurs
- K-RAS : beaucoup de fumeurs
Diagnostic de cancer bronchite
Pas de consensus sur le dépistage
Souvent découverte fortuite au stade métastatique lors d’un bilan en l’absence de symptômes
1) Examen clinique
2) radiographie du thorax
3) scanner thoracique avec injection
4) confirmation du diagnostic : examen anatomopathologie et/ou cytologique.
Clinique
- symptômes respiratoires liées à l’obstruction bronchique
- toux chronique, hémoptysie, dyspnée parfois associée à des sifflements, infections pulmonaires à répétition
- si extension locorégionale : dysphonie, hoquet, dysphagie, troubles du rythme, épanchement pleural
Imagerie → 60% des cancers du poumon sont diagnostiqués au stade métastatique.
- Radiographie thoracique : de face et de profil : opacité intraparenchymaeteuse à contours irréguliers ou spécules, adénopathies hilaires ou médiastinales, éventuelles métastases, épanchement pleural
- TDM thoracique avec injection, peut permettre de guider une biopsie de la tumeur (documentation histologique d’une tumeur si fibroscopie bronchique négative)
- biopsie ostéomédullaire et dosage des LDH si CBPC
- Bilan d’extension :
→ tomographie par émission de positons au 18F FDG (TEP-FDG).
→ TDM thoracique et abdominale et IRM cérébrale scintigraphie osseuse
Histologique
- fibroscopie bronchique/lavage broncha-alvéolaire : prélèvement et biopsie, analyse cytologique : examen clé pour les carcinomes épidermoïdes. Peut apporter un diagnostic histologique dans 80% des cas.
- examen anatomopathologie : recherche de 6 altérations moléculaires, EGFR, KRAS, BRAF, HER2 et translocation ALK/ROS1
Facteurs de mauvais diagnostic
Les facteurs cliniques
• Le terrain:
- l’âge
-l’état général: performance status, dénutrition
• Les comorbidités
• La maladie TNM et stade:
- la taille de la tumeur et l’envahissement des organes de voisinage
- l’atteinte ganglionnaire
- l’existence de métastase
- le stade TNM
• L’existence d’une contre-indication opératoire liée au malade ou à l’envahissement locorégional.
Les facteurs histologiques
• Le type histologique: cancer broncho-pulmonaire à petites cellules de moins bon pronostic.
Thérapeutique: modalités de prise en charge
EXÉRÈSE CHIRURGICALE par thoracotomie = Traitement de référence des stades I et II:
Ex: Lobectomie, pneumonectomie et curage ganglionnaire complet.
- Évaluation de la fonction respiratoire (VEMS) et du risque cardiovasculaire avant la chirurgie.
☞ Seul traitement curatif des CBNPC.
RADIOTHÉRAPIE (RT) externe conformationnelle si CI chirurgie ou envahissement de paroi (stades I à III) ou radiofréquences.
→ contre les tumeurs, les adénopathies médiastinales, métastases osseuses et cérébrales
CHIMIOTHÉRAPIE
= doublet avec sel de platine (cisplatine ou carboplatine)
Cytotoxiques: néo-adjuvante (pré-opératoire) ou adjuvante (post-opératoire) ou association avec la RT thoracique.
Chimiothérapie seule dans le stade IV.
=> Anti EGFR ; anti VEGF (stade IV).
☞ La chimiothérapie est le traitement de référence du CPC.
⚠ Pas de Permétrexed ni de Bevacizmab pour les CBNPC épidermoïdes : risques hémorragique majoré ⚠
THERAPIE CIBLEE
• EGFR : osimertinib, gefitinib, erlotinib, afatinib
* ALK : crizotinib, ceritinib, alectinib * ROS1 : crizotinib (pas d'AMM) * B-RAF : vemurafenib + dabramefib * HER2 : trastuzumab * MET : crizotinib
IMUNOTHERAPIE
+ TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
✯ CBNPC limités : radiothérapie et chimiothérapie concomitante
✯ CBNPC disséminées : chimiothérapie seule
Le plus souvent : chimiothérapie = sel de platine + étoposide
BILAN PRÉCHIMIOTHÉRAPIE
- Clinique, dont performance status de l’OMS et échelle de Karnofsky.
- Bilan biologique standard, dont NFS, ionogramme, bilan hépatique. ECG, échographie cardiaque.
- Recherche de foyers infectieux (examen ORL, radiographie thoracique récente, ECBU).
- Intérêt chimiothérapie néo-adjuvante: Possible réduction de la taille tumorale et évaluation de la réponse et de la tolérance.
Chimiothérapies cytotoxiques de référence
CBNPC et CBPC
- cisplatine IV
- carboplatine IV
CBNPC
- docétaxel IV
- paclitaxel IV
- vinorelbine IV et VO
- gemcitabine IV
- Pémétrexed : CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique - antinomique de la classe des antimétaboliques IV
→ prémédication avec corticothérapie (risque de réaction allergique) et nécessite de supplémenter en vitamine B12 et en acide folique (réduction de la toxicité du médicament)
→ en association à un sel de platine ou en monothérapie
☞ intérêt : moins hématotoxique
CBPC
- étoposide IV et VO
- topotécan IV et VO
Cancer du poumon et EGFR
Mutation de l’EGFR dans le cancer du poumon :
- population asiatique : 50%
- caucasien : 10 à 15%
- surtout des non fumeurs
↪ Thérapie ciblée
✯ Inhibiteur de protéines kinases anti-EGFR par VO
→ Osimertinib : très bien toléré, privilégié aujourd’hui même en l’absence de mutation T790M+)
CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR T790M
-Evaluation du statut mutationnel EGFR T790M : ADN tumoral provenant d’un échantillon de tissu soit l’ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d’un échantillon de plasma
- SI le résultat du test d’ADNtc plasmatique est négatif : réaliser un test tissulaire chaque fois que possible, en raison du risque de faux négatif associé au test plasmatique.
→ Géfitinib : CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR (exon 19 ou 21)
Mutation entraînant une autophosphorylation du récepteur avec activation continue de la prolifération cellulaire
→ Erlotinib : indiqué en première ligne de traitement des formes localisées avancées ou métastatiques avec mutations activatrices de l’EGFR
• métabolisés par CYP 450 du cytochrome P450
→ Afatinib
Monothérapie orale dans le traitement des patients adultes naïfs de ITK anti-EGFR atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastase quoi présente une mutation activatrice de EGFR
= Premier inhibiteur irréversible des récepteur de la famille ErB
- la transmission des signaux aberrants par les récepteurs de la famille ErbB, déclenchée par des mutation de l’EGFR, contribue au développement de différents types de cancer dont le CBNPC
↪ liaison covalente au niveau du domaine tyrosine kinase des récepteurs de la famille ErbB → inhibition irréversible de la transmission des signaux
EI fréquents :
- Paronychie
- Epistaxis
- Diminution de l’appétit
- Diarrhée et stomatite
- Erythème cutané
Tumeur bronchique avec expression ALK
- 2 à 7%
- gène de fusion ALK-EML4 est un oncogène puissant dans les CBNPC et pas un facteur de bon pronostic
→ Crizotinib = ITK par VO
Inhibiteur sélectif du récepteur à activité tyrosine kinase ALK et de ses variantes oncogéniques
↪ indiqué pour les patients ayant reçu un traitement antérieur, ALK positif et avancé
EI : allongement de l’intervalle QT, effets visuels, augmentation des transmises et anomali hématologique
Métabolisation par le cytochrome P450 3A4 (IM ⚠ )
→ Céritinib
ITK ciblant ALK, 20 fois plus puissant que crizotinib
↪ CBNPC localement avancé ou métastatique chez les patients pré-traités par crizotinib présentant un réarrangement du gène ALK (ALK+)
EI : nausées +++, vomissement, diarrhées, asthénie
Surveillance du bilan hépatique (élévation des ASAR et des ALAT), de la lipasémie et rechercher une hyperglycémie.
→ Alectinib
Anti- PD1 (Program death 1)
- Nivolumab
AcM anti-PD1 bloquant l’interaction avec PDL1 et PDL2 en 2e ligne CBNPC localement avancé oumétastasé
↪ CBNPC localement avancé ou métastatique
- Cas de réponses très prolongées après une chimiothérapie antérieure.
- Bénéfice en survie générale chez les patients dont la tumeur n’exprimait pas PD-L1 mais était plus marquée en cas de présence de ce bimarqueur.
- Avis HAS 2017 :
• pour cancer épidermoïde/docétaxel : progrès thérapeutique modéré
• pour tumeur non épidermoïde progrès thérapeutique mineur
Profil de tolérance très favorable
Effets secondaires immuns : colite inflammatoire (avec risque de perforation), pneumopathie interstitielle et dysthyroïdie
→ résolutif sous corticothérapie
→ recours aux anti-TNF α parfois utile si effets immuns de grade 3-4, malgré méthylprednisone IV.
- Pembrolizumab KEYTRUDA
AcM anti-PD1
↪ AMM en monothérapie dans le BCNPC localement avancé ou métastatique (tumeur exprimant PDL1)
→ En 1ere ligne avec score de proportion tumorale (TPS) → en l’absence de mutation EGFR ou ALK : supériorité à une biothérapie à base de sels de platine
• HAS 2017 : progrès modéré
• EI : Pneumopathie inflammatoire ou interstitielle dysthyroïde, colite hépatite
cancer bronchique : médicaments et VEGFN-?
✯ AcM anti-VEGF : bévacizumab - AVASTIN
Associé à une biothérapie contenant du platine sur des CBNPC non épidermoïde
✯ Antiangiogéniue loque VEGFR2 : ramucirumab CYRAMZA
↪ AMM en association avec docétaxel, CBNPC localement avancé ou métastatique après progression à une chimiothérapie à base de sels de platine
Dabrafénib TAFINLAR
Dabrafénib TAFINLAR
↪ AMM en association au tramétinib (inhibiteur MEK) MEKINIST
→ CBNPC avancé porteur d’une mutation BRAF V600
Stratégie thérapeutiques des CBNPC
Stades précoces I et II
- chirurgie traitement de référence avec option de chimiothérapie préopératoire
- suivie ou non d’une chimiothérapie adjuvante/association à base de platine - vinorelbine. 4 cycles à 21 jours d’intervalle
- ou radiothérapie adjuvante
Patient inopérable : radiothérapie stéréotaxique, thermoablation (radiofréquence) - association chimio-radiothérapie
Stades III et IV : localement avancés métastatiques
• Stade IIIA : Tumeurs résécables
- chirurgie + chimiothérapie adjuvante +/- radiothérapie
- chimiothérapie néoadjuvante/chirurgie
- association chimio-radiothérapie concomitante ou séquentielle (patient inopérable)
• Stade IIIB : Tumeurs non résécables
- Association chimiothérapie-radiothérapie concomitante à base de sels de platine ou séquentielle
- ou radiothérapie seule si CI à la chimiothérapie
- ou chimiothérapie seule si CI radiothérapie
La chimiothérapie postopératoire doit être débutée dans les 4 à 8 semaines suivant l’acte chirurgical
• Stade IV : traitement systémique
→ Mutation activatrice : thérapie ciblée
→ Absence de mutation
- marquage PD-L1 > 50% : immunothérapie
- marquage PD-L1 < 50%
• non épidermoïde (ADK en majorité) : couplet de chimiothérapie à base de cisplatine ou carboplatine
↪ préférence : pémétrexed / cisplatine
• épidermoïde : doublet avec sel de platine. ⚠ Le permétrexed et bavacizumab sont CI dans les CBNPC épidermidermoïdes.
Protocoles recommandées première ligne dans les formes métastatiques en l’absence de mutation de l’EGFR CNBPC
En 2e ligne ?
1ere LIGNE :
- Cisplatine- Vinorelbine
• Cisplatine : J1-J22
• Vinorelbine : J1 et J8 - Cisplatine-Gemcitabine
• Cisplatine J1-22
• Gemcitabine J1 et J8 - Carboplatine-Paclitaxel
• Carboplatine J1-22
• Paclitaxel en 3 heures
-Cisplatine-Docétaxel
• Cisplatine J1
• Docétaxel J1 tous les 21 jours
- Cisplatine-Pémétrexed
• Cisplatine J1
• Pémétrexed J1 tous les 21 jours uniquement pour les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes
Adjonction de bévacizumab à la chimiothérapie puis poursuite en monothérapie (carcinomes non épidermoïdes)
2e LIGNE :
- Docétaxel
- Pémétrexed
- Erlotinib (mutation EGFR non requise)
- Céritinib (réarrangement ALK+ requise)
- Osimertinib (mutation activatrice de l’EGFR)
- Nivolumab
Stratégies thérapeutiques si absence de progression de la tumeur / CBNPC ?
En l’absence de progression à l’issue de 4 à 6 cycles de traitement, trois stratégies sont envisageables :
- Pause thérapeutique et reprise d’un traitement à la progression
- traitement de maintenance avec l’un des agents administrés en 1ere ligne (bevacizumab, pémétrexed, gemcitabine)
- initiation d’emblée d’une deuxième ligne anticipée (Pémétrexed si non épidermoïde, Docétaxel ou Erlotinib)
