Thérapie ciblée en cancérologie Flashcards
- Chimiothérapie conventionnelle ?
Correspond aux médicaments dont le mode d’action principal a pour cible les mécanismes impliqués dans la MULTIPLICATION CELLULAIRE qu’elle soit normale ou néoplasique. Cette action est dite “cytologique” ou “cytostatique”
→ ADN: alkylants, antimétabolites
→ enzyme : inhibiteurs de topo-isomérases, intercalants
→ fuseau : agents anti-microtubules : vina-alcaloïdes et taxanes
Hormonothérapie
S’adresse à un ensemble d’organes cibles sensibles à une hormone donnée et pourvus des récepteurs correspondants
→ LHRH : agoniste/antagoniste de la GnRH
→ biosynthèse hormonale : inhibiteurs de biosynthèse
→ récepteurs : antagonistes réceptoriels
Thérapie ciblées
Par opposition aux chimiothérapies classiques, correspondent aux médicaments dont le mode d’action principal s’adresse aux mécanismes même de l’oncogenèse avec une spécificité importante pour les cellules cancéreuses.
→ protéines → récepteurs ↪ inhibiteurs des voies de signalisation ↪ inhibiteur de l'angiogenèse ↪ inhibiteur de la réparation de l'ADN tumoral ↪ différenciateurs cellulaires ↪ inhibiteurs du protéasome
Oncogenèse
Ensemble des facteurs et des mécanismes mis en jeu lors du développement tumoral, à l’origine des cancers ou tumeurs malignes
Cancer
Prolifération anarchique de cellules tumorales
Caractéristiques des cellules tumorales ?
> 100 types de cancers mais propriétés communes qui les différencient des cellules normales, non tumorales
1) prolifération
2) échappement aux suppresseurs de croissance
3) invasivité et processus métastatique
4) réplication infinie
5) angiogenèse
6) résistance à la mort cellulaire
7) dérégulation de la balance énergétique cellulaire
8) instabilité génétique : épigénétique
9) inflammation : autophagie
10) échappement à la destruction immunitaire
Signalisation cellulaire
Protéines organisées en voies, à la fois distinctes et interconnectées, assurant la transmission des signaux résultant, entre autres, de l’activation de récepteurs membranaires.
Communication : cellules/environnement ; intracellulaire
Multiplicité et complexité extrême de ces réseaux de communication → rôles dans le développement et la progression tumorale.
Phosphorylation/déphosphorylation
Principe :
- phosphorylation = activation par des kinases
- déphosphoration = inactivation par des phosphatases
Modifications structurales et fonctionnelles de la protéine cible
→ augmentation ou inhibition de l’activité enzymatique
→ changement de la localisation cellulaire
→ ou association avec d’autres protéines
- Mécanisme d’action : transfert d’un groupement phosphate à partir d’une molécule d’ATP
- Impliqué dans la transduction du signal : transduction, métabolisme, cycle cellulaire, mobilité cellulaire, différenciation
- réversible → phosphatases
- régulation
→ modifiés dans l’oncogenèse : mutation, surpression
↪ therapeutic targets
Kinome
ensemble des protéines à activité kinase
- enzyme
- largement exprimés > 500
- protéines cytoplasmiques
- récepteurs de surface
- homologie de structure
- homologie de fonction
ex: tyrosine kinase
Récepteurs à activité kinase
- domaine extracellulaire : domaines I, II, III, IV
- domaines transmembranaire et juxtamembranaire
- domaine intramembranaire : domaine cytoplasmique doté de résidus tyrosine autophosphorylés
→ tyrosine kinase + région régulatrice - variabilité de structure
- activité phosphorylation constante
Exemple de RET : activation de RET est dépendant de la liaison récepteur + co-récepteur et de la dimérisation des récepteurs
Altération moléculaires et thérapeutique
identification d’altérations moléculaires impliquées dans l’oncogenèse → identification de nouvelles cibles thérapeutiques
- thérapie (moléculaires) ciblées → Signalisation cellulaire → Environnement (angiogenèse, immunité) → Ac monoclonaux (mAbs) → Petites molécules : TKI, mTORinh
1) Anticorps se liant au ligand : Avastin = bevacizumab
2) Anticorps se liant au récepteur : Cetuximab
3) Inhibiteur enzymatique : imatinib
Anticorps mAbs vs petites molécules de synthèse ?
- cible
- spécificité
- liaison
- administration
- distribution
- toxicité
- ADCC
Cible
→ petites molécules : domaine Tyr-kinase
→ anticorps : ectodomaine du récepteur
Spécificité
→ petites molécules : +++
→ anticorps : ++++
Liaison
→ petites molécules : rapidement réversible
→ anticorps : récepteurs internalisé, lent
Administration
→ petites molécules : orale, quotidienne
→ anticorps : IV, hebdomadaire
Distribution
→ petites molécules : large
→ anticorps : plus restreinte
Toxicité
→ petites molécules : crash, diarrhée, poumon
→ anticorps : rash, allergie
ADCC
→ petites molécules : non
→ anticorps : possible
voie anti-angiogénique ?
✯ Cibles thérapeutiques extracellulaire
→ facteurs angiogéniques circulants (5 membres VEGF-1, B, C, D, E)
→ récepteurs de ces facteurs : 3 membres (VEGF-R1, R2, R3)
Anticorps monoclonaux : • bevacizumab = AVASTIN → anticorps anti-VEGF humanisé → se lie au VEGF-A → indication : cancers colorectal, CBNPC, gynécologique, rein, sein
• Ramucirumab CYRAMZA
→ Anti-VEGF-R2, adénocarcinome gastrique ou de la fonction oesophagienne
✯ Cibles thérapeutiques intracellulaire
→ inhibiteurs de tyrosine kinase (-inib)
• ciblant la cascade de VEGF-R (non spécifique)
- sorafenib NAXAVAR : cancer rénal métastasique, CHC (carcinome hépatocellulaire)
- sunitinib : cancer rénal métastatique, GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales), TNE pancréas, thyroïde
- vandetanib : cancer thyroïdien avancé
• autre agents anti-angiogéniques - thalidomide - lénalidomide - pomalidomide → myélomes réfractaires → si aucune alternatives thérapeutiques → CI : femme enceinte ou en âge de procréation
Voie EGF-R
Cible thérapeutique
- récepteur HER1 ou EGF-R
→ principal récepteur transmembranare à activité TYR-kinase/famille HER
La protéine Ras produite par le gène Ras (poto-oncongène) se présente sous deux formes :
- forme inactive Ras-GDP
- forme active Ras-GTP
Une cible, deux types de médicaments:
- Ac monoclonaux :
• cetuximab ERBITUX : cancer colorectal, cancer VADS (voies aérodigestives supérieures)
• panitumumab VECTIBIX : cancer colorectal
- TKi → si mutation activatrice EGF-R (10% des cancers du poumon)
• gefitinib IRESSA : cancer broncho-pulmonaire
• erlotinib TARCEVA : cancer broncho-pulmonaire, cancer pancréas
• afatinib : CBNPC (monothérapie chez naïfs de Tki)
• NB : Lapatinib (TYVERB) cible HER2 et HER1 “EGF-R”
ATTENTION aux mutations des protéines RAS type K-RAS, N-RAS (30% des cas)
→ protéines impliquées dans transduction du signal, en aval de la TYR-K, en amont des voies MAP-K et PI3-K, les AC ne sont alors pas efficaces (hors VADS pour le moment)
La voie HER 2
- récepteur HER2 ou ERBB2
- récepteur transmembranaire à activité TYP-kinase
- 20 à 30% des cancers du seins et 20% des cancers estomac sur expriment HER 2
Anticorps monoclonaux
• Trastuzumab (HERCEPTIN) : nécessite de fixer 2 sites HER2 pour empêcher la dimérisation du récepteur
→ cancer du sein, cancer de l’estomac
• Pertuzumab (PERJETA) - se lie sur autre épitope que trastuzumab, empêche la dimérisation R en se fixant sur 1 seul site → cancer du sein métastatique en association au trastuzumab
Antibody-drug conjugate (ADC)
T-DM1 (trastuzumab-emtansine) KADCYLA
emtansine = DM1 (anti-microtubules) + linker MCC
Inhibiteurs de tyrosine kinase (-inib)
Lapatinib (TYVERB)
- cible HER2 et HER1 “EGF-R”
→ cancer du sein avancé ou métastatique en association (capécitabine ou inhibiteur aromatase ou trastuzumab)
Voie ALK
Cible thérapeutique :
- protéine ALK transmembranaires (Anaplastic Lymphoma Kinase) : rôle dans la prolifération cellulaire, la survie et le cycle cellulaire
- récepteur à TYR-K de la famille R à insuline
- suite à réarrangement génique, cette protéine subit une translocation = protéine de fusion = variant EML4-ALK (identification par FISH)
- il peut y avoir des amplifications ou mutation
→ 7% des CBNPC
Inhibiteurs de TK
- crizotinib :
→ CBNPC = molécule non spécifique, ciblant aussi HGF-R et c-MET
- alectinib
→ CBNPC
-ceritinib
→ AMM conditionnelle en monothérapie pour le traitement du CBNPC avancé avec réarrangement du gène ALK (ALK+) chez les patients préalablement traités par crizotinib
Voie sérine-thréonine kinase : B-RAF
Cible thérapeutique :
- protéine sérine-thréonine kinase BRAF
- des mutations dans le gène BRAF provoquent :
• substitution de la valine par un autre aa en position 600
• activation constitutive des protéines BRAF
• prolifération cellulaire en l’absence de facteurs de croissance normalement requis pour la prolifération
Inhibiteurs sérine-théronine kinase (fenil)
-Vemurafenib (ZELBORAF)
→ mélanome malin non résecable ou métastatique.
Le vemurafenib inhibe puissamment la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600
- Dabrafenib (TAFINLAR) : idem vemurafenib
- Encorafenib
↪ Association avec la voie de MAPKinase
•Cobimetinib (COTELLIC®): Indiqué en association vemurafenib dans le traitement des patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation chez BRAF mutés
- Trametinib (MEKINIST®) : Indiqué en association dabrafenib dans le traitement des patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation chez BRAF mutés
- Binimetinib (MEKTOVI®) : Indiqué en association encorafenib dans le traitement des patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation chez BRAF mutés
Voie sérine thréonine kinase RAF
Inhibiteur sérine-théonine kinase
-Sorafenib (NEXAVAR)
- inhibe la protéine Raf kinase (VEGF-R, PDGF-R)
→ indiqué dans le traitement du cancer rénal avancé
- Regorafenib
→ indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique
Voie PI3K-AKT-mTor
Cible thérapeutique :
- protéine PTEN produite par un gène suppresseur de tumeur
- PI3 Kinase : action contradictoire à celle de PTEN
- mTor : sérine thréonine kinase, effecteur de la voie PI3-K/AKT/mtor
✯ Petites molécules inhibiteurs de Ser-Thréo-K (STKi) (DCI mus)
Les inhibiteurs mTOR n’agissent que si PTEN est mutée, la voie PI3K kinase n’étant plus down régulée
⚠ mTor : coordination des signaux nutritionnels et de croissance
Rappel : rapamycine et mTOR
- macrolide isolée de Streptomyces hydroscopicus antifongique
- sirolimus (Ramamune) immunosuppresseur
- inhibiteur spécifique de mTOR à forte activité anti-proliférative
- temsirolimus
→ cancer rein avancé, lymphome du manteau - everolimus
→ cancer du rein avancé, TNE (tumeur neuro-endocrine) pancréas
✯ Inhibiteurs de PI3K
Inhibiteurs sélectifs de PI3K (-isib)
• Idelalisib (ZYDELIG)
→ en association au rituximab dans le traitement des adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant au moins reçu un traitement antérieur ou en premier ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immunologie-chimiothérapie n’est pas appropriée.
→ en monothérapie dans le traitement des adultes atteints de lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieures
* Alpelisib : Protocole d’utilisation thérapeutique (PTU juin 2019) * en association au fulvestrant dans le traitement d’hommes et de femmes ménopausées atteints d’un cancer du sein métastatique * Porteurs de la mutation PIK3CA * RH+ * HER2- * Après échec d’au moins 2 lignes de traitements • Ibrutinib (Imbruvica®) : lymphome à cellules du manteau (LCM), LLC, lymphome lymphocytique (LL), macroglobulinémie de Waldenström
Voie BCR-ABL : chromosome philadelphie
Cible thérapeutique :
Protéine hybride BCR-ABL ayant une activité TK oncogénique
Caractéristique des LMC et de certaines leucémies lymphoïdes aiguës
✯ Inhibiteurs de TK (inhibe)
• Inhibiteurs de 1ere G :
- imatinib
→ LMC ou LAL à chromosome Philadelphie positive (Ph+)
• inhibiteur de 2e G : - dasatinib → LMC ou LAL à chromosome Philadelphie positive - nilotinib → LMC à chromosome Philadelphie positive
• Inhibiteur de 3e G - bosutinib → LMC à chromosome Philadelphie positive - ponatinib → LMC, LAL à Ph+
La voie KIT- PDGFRA : GIST
Cible thérapeutique :
- protéine hybride KIT ayant une activité tyrosine kinase oncogénique
- caractéristique d’une variété rare de sarcomes digestifs = GIST (gastro-intestinal stromal tumours)
Inhibiteurs de tyrosine kinase
- imatinib (Voie BCR-ABL)
- sunitinib (ciblant la cascade de VEGF-R)
- regorafenib (Voie sérine thréonine kinase RAF)
La voie Hedgehog
- Voie de signalisation impliquée dans la croissance et la différenciation cellulaire (embryogenèse et organogénèse)
- Quiescente chez adulte → réactivation inappropriée : développement de cancers
- Surexpression de ligands Hh → activation paracrine de la voie Hh (depuis la tumeur vers le stroma environnant)
-Rôle établi dans :
• épithélioma basocellulaire
• médulloblastome.
- Possible rôle des ligands Hh dans leucémie myéloïde chronique.
Anti-SMO = petite molécule se liant à la protéine SMO bloquant la transduction du signal Hedghog
→ Vismodegib : carcinome basa-cellulaire métastatique ou avancé
→ Sonidegib (ODOMZO®) : carcinome baso-cellulaire avancé
La voie CDK
Cible thérapeutique :
- Protéines kinases dépendantes des cycles (CDK)
- responsables du déclenchement et de la coordination des différents phases du cycle de division cellulaire
Inhibiteurs de CDK
-Palbociclib : en ATU
Arrêt phosphorylation RB, arrêt du cycle en phase G1
→ cancer du sein métastatique ER+, HER2- en association au létrozole
La voie PARP
Cible thérapeut ique :
- La cellule dispose de plusieurs outils de réparation des cassures de l’ADN dont les Poly(ADP-Ribose) polymérise 1 et 2 (PARP)
- Un second outil sont les BRCA 1 et 2
Inhibiteurs de pARP
- Olaparib
Bloque PARP qui doit réparer les cassures de l’ADN
• cellules normale : réparation par la voie BRCA
• cellule maligne avec déficience en BRCA = mort de la cellule maligne
→ cancer ovaire avec mutation BRCA
En réponse à une chimiothérapie à base de platine
15% des cancers de l’ovaire
800 lg/j sans dépasser 8 semaines
