Thérapie ciblée en cancérologie Flashcards
- Chimiothérapie conventionnelle ?
Correspond aux médicaments dont le mode d’action principal a pour cible les mécanismes impliqués dans la MULTIPLICATION CELLULAIRE qu’elle soit normale ou néoplasique. Cette action est dite “cytologique” ou “cytostatique”
→ ADN: alkylants, antimétabolites
→ enzyme : inhibiteurs de topo-isomérases, intercalants
→ fuseau : agents anti-microtubules : vina-alcaloïdes et taxanes
Hormonothérapie
S’adresse à un ensemble d’organes cibles sensibles à une hormone donnée et pourvus des récepteurs correspondants
→ LHRH : agoniste/antagoniste de la GnRH
→ biosynthèse hormonale : inhibiteurs de biosynthèse
→ récepteurs : antagonistes réceptoriels
Thérapie ciblées
Par opposition aux chimiothérapies classiques, correspondent aux médicaments dont le mode d’action principal s’adresse aux mécanismes même de l’oncogenèse avec une spécificité importante pour les cellules cancéreuses.
→ protéines → récepteurs ↪ inhibiteurs des voies de signalisation ↪ inhibiteur de l'angiogenèse ↪ inhibiteur de la réparation de l'ADN tumoral ↪ différenciateurs cellulaires ↪ inhibiteurs du protéasome
Oncogenèse
Ensemble des facteurs et des mécanismes mis en jeu lors du développement tumoral, à l’origine des cancers ou tumeurs malignes
Cancer
Prolifération anarchique de cellules tumorales
Caractéristiques des cellules tumorales ?
> 100 types de cancers mais propriétés communes qui les différencient des cellules normales, non tumorales
1) prolifération
2) échappement aux suppresseurs de croissance
3) invasivité et processus métastatique
4) réplication infinie
5) angiogenèse
6) résistance à la mort cellulaire
7) dérégulation de la balance énergétique cellulaire
8) instabilité génétique : épigénétique
9) inflammation : autophagie
10) échappement à la destruction immunitaire
Signalisation cellulaire
Protéines organisées en voies, à la fois distinctes et interconnectées, assurant la transmission des signaux résultant, entre autres, de l’activation de récepteurs membranaires.
Communication : cellules/environnement ; intracellulaire
Multiplicité et complexité extrême de ces réseaux de communication → rôles dans le développement et la progression tumorale.
Phosphorylation/déphosphorylation
Principe :
- phosphorylation = activation par des kinases
- déphosphoration = inactivation par des phosphatases
Modifications structurales et fonctionnelles de la protéine cible
→ augmentation ou inhibition de l’activité enzymatique
→ changement de la localisation cellulaire
→ ou association avec d’autres protéines
- Mécanisme d’action : transfert d’un groupement phosphate à partir d’une molécule d’ATP
- Impliqué dans la transduction du signal : transduction, métabolisme, cycle cellulaire, mobilité cellulaire, différenciation
- réversible → phosphatases
- régulation
→ modifiés dans l’oncogenèse : mutation, surpression
↪ therapeutic targets
Kinome
ensemble des protéines à activité kinase
- enzyme
- largement exprimés > 500
- protéines cytoplasmiques
- récepteurs de surface
- homologie de structure
- homologie de fonction
ex: tyrosine kinase
Récepteurs à activité kinase
- domaine extracellulaire : domaines I, II, III, IV
- domaines transmembranaire et juxtamembranaire
- domaine intramembranaire : domaine cytoplasmique doté de résidus tyrosine autophosphorylés
→ tyrosine kinase + région régulatrice - variabilité de structure
- activité phosphorylation constante
Exemple de RET : activation de RET est dépendant de la liaison récepteur + co-récepteur et de la dimérisation des récepteurs
Altération moléculaires et thérapeutique
identification d’altérations moléculaires impliquées dans l’oncogenèse → identification de nouvelles cibles thérapeutiques
- thérapie (moléculaires) ciblées → Signalisation cellulaire → Environnement (angiogenèse, immunité) → Ac monoclonaux (mAbs) → Petites molécules : TKI, mTORinh
1) Anticorps se liant au ligand : Avastin = bevacizumab
2) Anticorps se liant au récepteur : Cetuximab
3) Inhibiteur enzymatique : imatinib
Anticorps mAbs vs petites molécules de synthèse ?
- cible
- spécificité
- liaison
- administration
- distribution
- toxicité
- ADCC
Cible
→ petites molécules : domaine Tyr-kinase
→ anticorps : ectodomaine du récepteur
Spécificité
→ petites molécules : +++
→ anticorps : ++++
Liaison
→ petites molécules : rapidement réversible
→ anticorps : récepteurs internalisé, lent
Administration
→ petites molécules : orale, quotidienne
→ anticorps : IV, hebdomadaire
Distribution
→ petites molécules : large
→ anticorps : plus restreinte
Toxicité
→ petites molécules : crash, diarrhée, poumon
→ anticorps : rash, allergie
ADCC
→ petites molécules : non
→ anticorps : possible
voie anti-angiogénique ?
✯ Cibles thérapeutiques extracellulaire
→ facteurs angiogéniques circulants (5 membres VEGF-1, B, C, D, E)
→ récepteurs de ces facteurs : 3 membres (VEGF-R1, R2, R3)
Anticorps monoclonaux : • bevacizumab = AVASTIN → anticorps anti-VEGF humanisé → se lie au VEGF-A → indication : cancers colorectal, CBNPC, gynécologique, rein, sein
• Ramucirumab CYRAMZA
→ Anti-VEGF-R2, adénocarcinome gastrique ou de la fonction oesophagienne
✯ Cibles thérapeutiques intracellulaire
→ inhibiteurs de tyrosine kinase (-inib)
• ciblant la cascade de VEGF-R (non spécifique)
- sorafenib NAXAVAR : cancer rénal métastasique, CHC (carcinome hépatocellulaire)
- sunitinib : cancer rénal métastatique, GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales), TNE pancréas, thyroïde
- vandetanib : cancer thyroïdien avancé
• autre agents anti-angiogéniques - thalidomide - lénalidomide - pomalidomide → myélomes réfractaires → si aucune alternatives thérapeutiques → CI : femme enceinte ou en âge de procréation
Voie EGF-R
Cible thérapeutique
- récepteur HER1 ou EGF-R
→ principal récepteur transmembranare à activité TYR-kinase/famille HER
La protéine Ras produite par le gène Ras (poto-oncongène) se présente sous deux formes :
- forme inactive Ras-GDP
- forme active Ras-GTP
Une cible, deux types de médicaments:
- Ac monoclonaux :
• cetuximab ERBITUX : cancer colorectal, cancer VADS (voies aérodigestives supérieures)
• panitumumab VECTIBIX : cancer colorectal
- TKi → si mutation activatrice EGF-R (10% des cancers du poumon)
• gefitinib IRESSA : cancer broncho-pulmonaire
• erlotinib TARCEVA : cancer broncho-pulmonaire, cancer pancréas
• afatinib : CBNPC (monothérapie chez naïfs de Tki)
• NB : Lapatinib (TYVERB) cible HER2 et HER1 “EGF-R”
ATTENTION aux mutations des protéines RAS type K-RAS, N-RAS (30% des cas)
→ protéines impliquées dans transduction du signal, en aval de la TYR-K, en amont des voies MAP-K et PI3-K, les AC ne sont alors pas efficaces (hors VADS pour le moment)
La voie HER 2
- récepteur HER2 ou ERBB2
- récepteur transmembranaire à activité TYP-kinase
- 20 à 30% des cancers du seins et 20% des cancers estomac sur expriment HER 2
Anticorps monoclonaux
• Trastuzumab (HERCEPTIN) : nécessite de fixer 2 sites HER2 pour empêcher la dimérisation du récepteur
→ cancer du sein, cancer de l’estomac
• Pertuzumab (PERJETA) - se lie sur autre épitope que trastuzumab, empêche la dimérisation R en se fixant sur 1 seul site → cancer du sein métastatique en association au trastuzumab
Antibody-drug conjugate (ADC)
T-DM1 (trastuzumab-emtansine) KADCYLA
emtansine = DM1 (anti-microtubules) + linker MCC
Inhibiteurs de tyrosine kinase (-inib)
Lapatinib (TYVERB)
- cible HER2 et HER1 “EGF-R”
→ cancer du sein avancé ou métastatique en association (capécitabine ou inhibiteur aromatase ou trastuzumab)
