Transplantation et Rejet Flashcards
Quels sont les différents types de rejet ?
REJETS 1- Humoral Hyper-aigue 2- Humoral Aigu 3- Chronique humorale 4- Aigue CELLULAIRE
Description du rejet humoral hyper-aigue ?
- Quand ?
- CAUSE
- CONSEQUENCE
- 1ières heures de la transplantation
- -> perte irrémédiable du greffon
- CAUSE :
= Ac PREformés Anti HLA ou Anti ABO - CONSEQUENCES
= Ac fixant l’endothélium de l’organe greffé
avec thrombose inflammatoire.
Comment essaye t’on de prévenir le rejet humoral hyperaigue ?
CROSSMATCH
= test de lymphocytotoxicité entre le sérum du receveur et les lymphocytes du donneur obtenues par prélèvements de ganglions lors du prélèvement.
= respect de compatibilité ABO
Un Crossmatch positif CONTRE INDIQUE la greffe !
Description du rejet humoral aigue ?
- Quand ?
- Causes ?
- Dépistage ?
- Premières semaines de transplantaiton chez des patients hyperimmunisés
- CAUSES :
1- Ac PREformé anti HLA
–> non détectés par le crossmatch
–> ches des patients hyperimmunisés avec tentative de désensibilisation
ex : porteurs de DSA = donor specific antibodies (intéret du Rituximab)
2- Ac apparus de novo (arret du ttt immunoS)
- DEPISTAGE : biopsie à 1 ou 3 mois même si RAS cliniquement
Description du rejet aigue cellulaire
- Quand ?
- Cause ?
- Dépistage ?
- 3 premiers mois malgré bonne observance
- Cause
- -> infiltration du greffon par des LT activés
- Dépister par la biopsie au 3ième mois pour éliminer le rejet infraclinique
Description du rejet chronique humoral ?
- Cause : apparition d’Ac anti CMHII du donneur.
- -> détection précoce et thérapeutique anti B ?
Définition de allogreffe ?
- Donneurs et receveurs de la même espèce biologique
- 2 individus différents avec des CMH plus ou moins éloignés
Définition de hétérogrefe ?
Greffe utilisant un greffon d’une espèce différente
Quelles sont les 3 étapes du rejet cellulaire ?
Correspond aux étapes sur lesquelles tapent les immunosupresseurs (LT ++++)
1- Sensibilisation = présentation Ag
- -> bloquer la maturation
- -> déplétion en LT
- -> migration des CD (impossible à empécher)
2- Activation de la proliphération lymphocytaire
= 3 voies
= 3 signaux
–> beaucoup d’immunosup +++
3- Inflitration tissulaire du greffon par les LT
Quelles sont les 3 voies et les 3 signaux d’activation du LT ?
3 voies :
- Zap70 = IL2 +++
- Voie du Ca = NFAT = IL2 +++
- Voie NfkB = Il2 +++
- -> toutes entrainent la synthèse d’IL2 (voie Th1 cellulaire)
3 Signaux
- 1 = TCR
- 2 = Co stimulation
- 3 = Il2 autocrine
Quels sont les médicaments qui agissent sur le signal 1 et par quelle voie ?
- Signal 1 = TCR
- Voie du calcium via les FT NFAT
==> INHIBITEURS de la Calcineurine
Molécules
- Ciclosporine A = NEORAL
- Tacrolimus (plus puissant) : c’est un macrolide !
= PROGRAF, ADVAGRAF …
Quels sont les principales intéractions de la Cislosporine et du Tacrolimus ?
Elle est métabolisée par le P450 donc sensibles
1- Aux inducteurs
- Rifampycine
- Anti convulsivants
- -> risque d’inéficacité
2- Aux inhibiteurs
- Inhibiteurs calciques
- Macrolides
- Antifongiques
- -> risque de majoration de la néphrotoxicité
LE DOSAGE EST ASSEZ SYSTEMATIQUE pour le Tacroliumus
Quels sont les toxicités de la Ciclosporine et du Tacrolimus ?
COMMUN :
- Vasculaire = HTA
- Néphrotoxicité
CICLO = Hypertrophie gingivale et hyperpilosité TACRO = Prurit et alopécie
Traitement du rejet aigue cellulaire ?
1- Bolus de corticoïdes solumédrole
- -> 1g trois jours de suite (20mg/kg)
- -> 2 à 5 mg/kg en dégressif ensuite
2- Sérum antilymphocytaire T = Thymoglobuline
- petite durée
- lymphopénie profonde (maintenir en dessous de 20 par mm3
3- SI Ac anti donner
- échange plasmatique
- IgIV 2g/kg forte dose
Anti LB = en cours d’étude
- Rituximab (anti CD20)
- Bortézomib (inhibiteur du protéasome)
Quels sont les inhibiteurs du signal 2 d’activation des LT ?
Signal 2 = Co stimulation
1- Inhibiteurs non spécifiques
- Corticoïdes
- -> inhibient AP-1 avec baisse de la synthèses de pleins de cytokines
2- Inhibiteurs spécifiques
- Protéine de fusion Fc+CTAL4 (ADN d’ovaires de hamster chinois ..) = Abatacept (ORENCIA)
- -> inéficace sur les LT mémoires (si pré-immunisation)
- -> attention chez les patitens EBV négatifs (désordre lymphoP si primo infection)
- Moins de toxicité rénale que les inhibiteurs de la calcineurine
Quel est le récepteur de l’IL2 ?
CD25 !
Quels sont les inhibiteurs du signal 3 des LT ?
Signal 3 = IL2 autocrine
1- Ac anti IL2R (anti CD25) = SIMULECT (Basiliximab)
- non lymphopéniant
- demi vie d’une Ig humaine = 21j
2- Inhibiteur des mTOr (en aval de la stimulation IL2)
NB : dérive d’un macrolide, ressemble donc à Tacrolimus
- Sirolimus (RAPAMUNE)
- Everolimus (CERTICAN)
EI :
- thrombopénie et hyperlipidémie
- bénin : aphtose, oedème (moins bien supporté)
- dur à manier
Quels sont les immunosupresseurs que l’on peut utiliser pour taper sur les LT ET les LB ?
Inhibiteurs de la synthèse des AN
- -> Que les inhibiteurs des bases puriques en immunoS
- -> ANTI PROLIFERATIFS
1- Azathiprine = IMUREL
- insertion et cassure chromosomique
- plutôt dans les maladie auto I
- T plus que B
- MYELOTOXICITE si assoié au ZYLORIC (Allopurinol)
2- Acide Mycophénolique
- Mycofénolate Mofétil (MMF = CELCEPT)
Divers
- Antifoliques = METHOTREXATE
- -> greffe de cellules souches hématoP
- Alkylants = ENDOXAN (cyclophosphamide)
- -> greffe et vascularite à ANCA !
Place des sérum anti lymphocytaires ?
THYMOGLOBULINE = Ig de lapin anti thymocytes humains
1- 2ième ligne pour les rejet aigue corticorésistants
2- Post tramplantation immédiate chez les patient à fort risque immunologique
Quels sont les facteurs de risque immunologique ?
Risque d’avoir développé des Ac anti HLA
- Grossesse (10% G1, 60% G3) (HLA I ou II)
- Transfusion snaguine non déleucocytée (HLA I et II)
- Transfusion plaquettaire (HLA I : ubiquit)
- Transplantation
- Infections virales (CMV) : par mimétisme entre les Ag viraux et le CMH
NB : 5% de LT possiblement allo immuns quoi qu’il arrive, puis on rajoute des risque.
NB2 : pas d’arguments pour un risque plus élevé chez
–> autoI : réactivité augmentée pour le soi
–> atopie : réactivité augmentée pour des antigènes normalements tolérés
= mais a jamais été recherché !
Modalité d’un schéma thérapeutique immunosuppresseur post greffe ?
1- INDUCTION
- Faible risque immunologique
- -> SIMULECT (anti CD25) = Basiliximab
- Fort risque immunlogique
- -> THYMOGLOBULINE
2- ENTRETIENT : Tri-thérapie
- Inhibiteur des Calcineurine (Tacro > CicloA)
- Anti prolifératif (CELCEPT > IMUREL)
- Corticoïde : 1mg/kg –> 0,15 mg/kg en qq semaines
3- Objectifs par la suite
- Baisse et arrêt des corticoïdes
- Switcher les inhibiteurs de la Calcineurine (car néphrotoxicité)
Que doit faire le médecin pour greffer un patient ?
Inscription sur une liste d’attente enregistrée au niveau de l’agence de biomédecine
CI de la transplantation rénale ?
- IR réversible
- EV très limité par atteinte d’un autre organe
- Atteinte artério véneuse majeure
- Délais de 2 à 5 ans après un cancer en rémission
- Infection évolutive
- Trouble à l’adhésion thérapeutique
NB : l’age n’est PAS une CI
Quand est ce que le VIH ne contre indique PAS une greffe ?
- Pas d’infection opportuniste
- CV indétectable
- Plus de 200 CD4 (0,2 G/L)
Qu’y a t’il dans un bilan pré greffe ?
Ex : Rénal ?
1- Typage HLA
2- Groupe sanguin
3- Recherche d’Ac anti HLA
–> Luminex
==> Tous les 3 mois
==> A chaque J15 et J21 d’une action immunsante (transfusion, fausse couche …)
4- Statut sérologique pour
- VIH, HTLV
- VHB, VHC
- EBV, CMV
- Toxoplasmose, Syphilis
5- Bilan cardioV (ECG, Rx, Echo coeur, Doppler aorte)
6- Bilan uro (echo abdo), PSA après 40 ans
7- Foyers infections (ORL, stomato)
8- Explo systématique de la population générale à jour (frottis, mamographie, Hémocult, colo …)
Qu’est ce que la méthode LUMINEX de typage HLA ?
- 100 aines de billes recouvertes de molécules HLA de tout type (CMH1 et CMH2)
- Passage du sérum du malade dessus et fixation des allo anticorps s’il y en a.
- Cytométrie en flux pour pécher les Ac et les caractériser
BIEN car : très spécifique
MAIS : moins fonctionnel (car on ne sait pas si ces anticorps lysent les cellules portant les HLA cible)
Quels sont les 3 types de donneurs d’organes ?
1- Etat de mort encéphalique
2- DCD d’un ACR
3- Donneurs vivants
Quels sont les CI au don d’organe ?
1- Infection VIH, VHC, VHB = sérologie
2- Cancer évolutif = TDM corps entier
+ Vérifier les ATCD spécifiques d’organes
Quels est la durée d’ischémie froide que peut supporter
- Coeur, poumon
- Foie
- Rein
- Coeur, poumon = 4H
- Foie = 12H
- Rein = 36H
Modalité pour le prélèvement d’organe d’un ACR dans la rue ?
- Début de gestes de réanimation de qualité moins de 30 minutes après ACR
- 18 à 55 ans sans ATCD connus
. Quattre catégories sinon.
. NB : receveur doit donner le consentement de recevoir un organe d’un ACR (risque de redémarrage plus lent)
Différence antre un patient immunisé et patient hyper immunisé ?
1- Immunisé = présence d’Ac anti HLA
2- Hyper immunisé = Ac anti HLA avec de nombreuses spécificité donnant statistiquement plus de 85% de greffons incompatibles.
Comment
- vérifier ultimement l’absence de chance de rejet hyper aigue ?
- constater un rejet hyperaigue ?
- Vérification ultime
. Crossmatch
. Groupe ABO - Vérifier l’absence totale de perfusion au TDM (attaque de l’endothélium du greffon)
= secondaire à la précipitation de complexe immuns dans le greffon
Comment mettre en évidence sur une bopsie
1- une réponse effective humorale via l’activation du complément ?
2- un rejet aigue cellulaire ?
1- La présence de C4d signe un clivage de C4 pour forme la C3 convertase à cause d’une activation du complément médiée par les Ac anti greffon.
2- Classification de Banff
Quelles sont les complications à long terme de la greffe ?
- Cardiovasculaire (ett générale et iatrogène)
- Tumoral
- Immunologique
Qulles sont les complications dans les 3 premiers mois d’un greffon ?
- Rejet aigue
- Infections opportunistes
Quelles sont les 3 infections opportunistes à redouter chez les gréffés ?
1- CMV . d'autant plus que donneur séro+ pour receveur séro - (6 mois de prophylaxie) 2- Pseumocystis Jirovecii . Bactrim 6 mois systématique 3- BK virus pour le rein
Traitements prophylactique et curatif de CMV ?
1- Prophylaxie
- Vagancyclovir = ROVALCYTE
- Valacyclovir = ZELITREX
2- Curatif
- Ganciclovir = CYMEVAN 14j
Où retrouve t’on les molécules HLA ?
- CMH1 = ubiquitaires (A, B et C)
- CMH2 = (DR, DP, DQ)
. cellules présentatrices
. endothélium parfois
Quelles sont les 2 types d’Ag pourvoyeurs de rejet ?
1- Molécules HLA
2- ALLO antigènes mineurs
= protéines polymorphiques (moins violent)
Quels sont les 2 type de reconaissance qui s’opèrent entre le LT du receveur et le greffont ?
1- DIRECT (90%)
- TCR du LT du receveur
- Reconnait un Ag du donneur présenté par une CD du donneur
- -> lié aux CD du donneur qui résident dans le greffon
- -> par mimétisme conformationnel (ex entre Ag viraux et Ag présenté par CD du donneur)
= plutôt rejet cellulaire
2- INDIRECT (10%)
- TCR du LT du receveur
- Reconnait un Ag du donneur présenté par une CD du receveur
- -> l’Ag peut être un HLA ou un Ag mineur
= LT CD4 Th1 donc mécanisme d’hyperS retardée
= Plutôt rejet humoral par coopération T/B
Qu’est ce qui est nécessaire à la néo formation d’Ac anti HLA ?
Coopération LT et LB.
–> les LT peuvent jouer le rôle de présentation de l’Ag par les molécules du CMH2
A quoi correspondent les voie TH1 et Th2 ?
Th1 = voie cellulaire des LT Th2 = voie humorale des LT qui interragissent avec les LB
Rôles des LT dans le rejet cellulaire ?
- CD4
- CD8
- CD4 = HELPER
- -> coopération T/B pour Ac
- -> macrophage pour hyperS retardée
- CD8
- -> induction d’apoptose
- -> lyse cellulaire
Comment reconnaitre à postériorie sur l’histologie un rejet humoral hyper aigue ?
- Les anticorps anti HLA préformés activent le compléments avec donc clivage du C4
- -> le C4d se fixe à l’endothélium de l’organe greffé et on peut le mettre en évidence par immunohistochimie
Quelles sont les 2 composantes du répertoire allo réactif en dehors de toute sensibilisation anti HLA ?
1- Composante NAIVE
–> alloréactivité de certains clones T naïfs en dehors de toute immunisation préalable
2- Composante mémoire
–> alloréactivité de clones T mémoires spécifiques d’A infectieux du fait de mimétisme moléculaire
= plus résistant aux traitement immunosuppresseurs
