Toxicity Mechanisms Flashcards
Στάδια ανάπτυξης τοξικότητας
- Μεταφορά
- Αλληλεπίδραση
- Κυτταρική βλάβη ή δυσλειτουργία
- Μηχανισμοί επιδιόρθωσης
Πχ προτοξινών ή τοξινών
Μόλυβδος Υδροκυανιο Μονοξείδιο του άνθρακα Ακεταμινοφαινη Τετραχλωρανθρακας Υπεροξειδιο του υδρογόνου Παρακουατ
Παράγοντες που επηρεάζουν την τοξικότητα ΧΕ
Ρυθμός και έκταση απορρόφησης Σύσταση και μέγεθος σώματος Κατανομή στα υγρά του σώματος Σύνδεση με πρωτεΐνες Ρυθμός απομάκρυνσης Φυσιολογικές μεταβλητές Παθολογικοι παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Αλληλεπίδραση με αλλά φάρμακα/ ενδογενή μόρια Ανάπτυξη αντοχής
Μηχανισμοί που ευνοούν την κατανομή της ΧΕ
Θυρίδες ήπατος και νεφρών-> 50-150 nm (συμπλοκα ξενοβιοτικων - πρωτεΐνης) Na-K ATPase VOCs Μεταφορείς Ενδοκυτταρωση Λιποφιλικοτητα Σθένος αμίνης Αρωματικοι υ/Α και μελανινη
Μηχανισμοί αντίστασης στην κατανομή στον στόχο
Πρόσδεση σε πρωτεΐνες πλάσματος =μείωση άνεσης τοξικότητας και αύξηση χρόνου παραμονής
ΑΕΦ και ορχεο-αιματικος φραγμός (Λιποφιλικοτητα)
Αποθήκευση σε μη στόχου
Πρόσδεση σε μεταλλοθειονινες
ΑΤΡ εξαρτώμενη εξωκυτταρωση
Οδοί απεκκρισης ανα κατηγορία μορίων
Ήπαρ και νεφροί για υδρόφοβα μόρια
Γάλα, χολη και αίμα στο έντερο τα μη πτητικά λιποφιλα
Μέσω κυψελιδικής εκπνοής τα μη αντιδρώντα πτητικά μόρια
Επαναρροφηση ανα κατηγορία μορίων
Στα νεφρικα σωληναρια διάχυση πίσω στα περινεφρικα αγγεία και εξαρτάται από ιονισμο (μη ιονισμενα, λιποφιλα και μεμβρανοδιαλυτα)
Στο ΓΕΣ (χολη πάγκρεας στομάχι και έντερο) διάχυση πίσω στην κυκλοφορία για πολύ λιπόφιλα ή που γίνονται λιποφιλα στο έντερο
Τροποποίηση ή μεταλλική ενεργοποίηση
Τροποποίηση σε Ηλεκτρονιοφιλα μόρια (αιθανόλη, παρακεταμολη, παραθειο χλωροφορμιο) Ελεύθερες ρίζες Πυρηνοφιλα μόρια (σπάνια) Δραστικά οξειδοαναγωγικά μόρια
Αντίδραση Fenton
Οξείδωση των Fe II Cu II Mn II Cr V Ni II
Αποτοξικοποίηση
Πρόσθεση λειτουργικών ομάδων (αν λείπουν) + οξύ (θειικό, ηλεκτρονικό ή αα)
Ηλεκτρονιοφιλα συνδέονται με GSH ή με πρωτεΐνες
Ελεύθερες ρίζες με σύζευξη με SOD
Τοξίνες-πρωτεΐνες ανάγονται από θειοαναγωγάση ή υδρολυονται ενζυμικα
Τρόποι στόχευσης ετερογενών μορίων
Αλληλεπίδραση και καταστροφή του μορίου που τοξικοποιεί την ΧΕ
( CCl4 > cyp450 , methimazole > thyrohyperoxidase)
Δημιουργία σταυροειδών δεσμών και κατατμηση
Δημιουργία νέο αντιγονου πχ νικέλιο
(Δεν ισοδυναμεί με στόχο τοξικότητας πχ μονοξείδιο του άνθρακα και cyp450)
Πώς τροποποιείται η λειτουργικότητα του μορίου στόχου?
- ενεργοποίηση υποδοχέα πχ
- αναστολή υποδοχέα πχ
- μέσω χημικής τροποποίησης πχ
- προσκόλληση και παρεμπόδιση μορίου στόχου πχ
- δημιουργία νέο αντιγόνου πχ
Μηχανισμοί γονιδιακής έκφρασης:
ελαττωματική κυττ. διαίρεση > νεοπλασία, τερατογένεση
ελαττωματική απόπτωση > συρρίκνωση ιστού και τερατογένεση
ελαττωματική πρωτεινοσύνθεση > πχ πολ/σμός υπεροξειδιοσωμάτων
Αποτελέσματα απορρύθμισης τρέχουσας κυττ. δραστηριότητας
τρόμος επιληπτικές κρίσεις σπασμοί καρδιακή αρρυθμία νάρκωση παράλυση παραισθήσεις
παράγοντες που απορρυθμίζουν την κυττ. δραστηριότητα σε επίπεδο νευροδιαβιβαστή:
νικοτίνη λοφοτοξίνη στρυχνίνη αναστολείς χολινεστεράσης αλκαλοειδή εργκοτ (εργοταμίνη, εργονοβίνη) γλυκοζίτες δακτυλίτιδας αλκαλοειδή μπελαντόνας πχ ατροπίνη ατενολόλη και μετοπρολόλη κοκαΐνη, αμφεταμίνη και τυραμίνη μόλυβδος ω κωνοτοξίνη αλοθάνιο τετραδοτοξίνη και σαξιτοξίνη κεταμίνη και γενικά αναισθητικά
