Tolerans Flashcards
Effektorfunktioner som drivits igång av en infektion regleras av följande 4 faktorer. Vilka är dessa? Hur reglerar de?
- Kortlivade effektorceller
- När lymfocyter aktiveras av ett antigen bildas både kortlivade effektorceller och långlivade minnesceller
- så fort mikroben avdödas minskar mängden
antigen och därmed mängden effektorceller → immunsvaret avstannar - Nedreglerande cytokiner
- då ett immunsvar initieras börjar cytokiner som IL-10 och TGF-β utsöndras → har bl.a. en nedreglerande effekt på Th1-cytokiner och co-stimulatoriska molekyler på makrofager - Glukokortikoider
- Centralt reglerad produktion av glukokortikoider ger en generell immun dämpande effekt i kroppen genom att hämma produktion av pro-inflammatoriska cytokiner - Immundämpande molekyler
- Proteinet CTLA-4 uppregleras redan ett dygn efter att aktivering av T-cellen initieras
- CTLA-4 binder också till även CD80/86 på den DC som aktiverar T-cellen men konkurrerar ut den co-stimulatoriska signalen pga att det har 20-50 högre affinitet än CD28
- CTLA4 ger alltså signaler som dämpar aktivering; har en inhiberande effekt på T-cellen.
Finns även immundämpande moleykler som uppregleras i den infekterade vävnaden? Beskriv hur denna uppregleringen sker?
- Samtidigt som vävnaden signalerar pro-inflammatoriska cytokiner och kemokiner börjar den också reglera immunsvaret genom att olika celler i vävnaden börjar uttrycka liganden PDL1 eller PDL2
- Ytmolekylen PD1 på T-cellen binder in till PDL1 eller PDL2 i den perifera vävnaden, vilket likt CTLA-4 ger inhibitoriska signaler till T-cellen
Immunologisk tolerans
Egenskap hos immunsystemet som innebär att det inte reagerar mot sådant det ofta stöter på, t.ex. kroppens egna vävnader.
Immunologisk tolerans delas i två typer. Vilka?
- Central tolerans
- tolerans mot självantigener som uppstår till följd av den negativa selektionen som sker i benmärg (B-celler) respektive thymus (T-celler) - Perifer tolerans tolerans som uppstår till följd av
• Regulatoriska T-celler (Treg)
• Brist på co-stimulering → apoptos eller anergi
• “Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos
Vad är det som driver den negativa selektionen när det gäller central tolerans?
AIRE
- autoimmune regulator
- är en transkriptionsfaktor som uttrycks i medullära
antigenpresenterande celler i thymus och är viktig för den negativa selektionen
Hur kan AIRE bidra till den negativa selektionen?
AIRE bidrar till att i princip alla proteiner i genomet uttrycks → peptider från proteiner presenteras på ytan i MHC-molekyler. På så sätt blir utrensningen av de T-celler som känner igen kroppsegna proteiner väldigt effektiv
Vilka två typer av regulatoriska T-celler finns det?
- Naturliga regulatoriska T-celler (nTreg) → induceras i thymus mot självantigener
- Inducerade regulatoriska T-celler (iTreg) → induceras perifert
Vilka är generella egenskaper för Treg?
- Uttrycker alltid väldigt höga nivåer av IL-2-receptorn (CD25)
- Uttrycker höga nivåer av CTLA-4 som ger inhibitoriska signaler
- Uttrycker transkriptionsfaktorn FOXP3 som styr funktionen hos Tregs
Vad gör egentligen regulatoriska T-celler då?
- De dämpar effekterna av andra inflammatoriska T-celler
- Tregs påverkar alla typer av T-celler samt B-celler och dendritiska celler
→ Hämningen ger bl.a. minskad produktion av pro-inflammatoriska cytokiner samt minskad aktivering
Regulatoriska T-celler hämmar andra immunceller på 3 sätt. Vilka?
- Anti-inflammatoriska cytokiner
a) IL-10 motverkar…
• Aktivering av DCs och makrofager
• Uttryck av MHC II och CD80/86
b) TGF-β har följande effekter:
• Motverkar T-cellers proliferation
• Motverkar makrofagaktivering
• Inducerar vävnadsläkning - IL-2-depletion
- Eftersom Tregs uttrycker väldigt höga nivåer av IL-2-receptorn konsumerar de stora mängder IL-2 → minskad proliferation av effektorceller - CTLA-4
-Eftersom Tregs uttrycker höga nivåer av CTLA-4 minskar tillgängligheten av fritt CD80/86 för effektor T-celler → ingen co-stimulatorisk signal → T-cellen blir anergisk.
- Tregs kan också rycka loss CD80/86 på antigenpresenterande celler och endocytera den
Med hjälp av CTLA-4. Detta ger färre aktiveringsmöjligheter för effektor T-celler
Utan larmsignal dvs inbindningen av PAMP till PRR kommer endast ge signal 1. Hur skulle detta påverka naiva T-cells aktiveringen?
-T-celler kommer gå i anergi, alternativ apoptos → detta räknas som tolerans.
Vilka 3 signaler krävs för B-cells aktiveringen?
- Antigenspecifik signal
- Co-stimulatorisk signal
- Bindning mellan CD40 på B-cellen och CD40L på hjälpar T-cell - Cytokiner från hjälpar T-celler
Hur skulle T-hjälpar cellernas aktivitet påverka B-cellerna?
Utan T-cellshjälp blir B-cellen anergisk och går så småningom in i apoptos → signal 2 och 3 för aktiveringen av B-cellerna kan inte fås
När det gäller aktiverings-inducerad celldöd aktiverar DC en naiv T-cell leder till ökad produktion av två signaler. Vilka?
- Signal 1 ger ökad produktion av pro-apoptotiska proteiner
* Signal 2 ger ökad produktion av anti-apoptotiska proteiner
Vad händer om den naiva T-cellen får både signal 1 och 2 dvs produktion av både pro-apoptotiska och anti-apoptotiska proteiner?
Kommer leda till en balans mellan pro-apoptotiska och anti-apoptotiska proteinen vilket leder till T-cellen kan då differentiera och proliferera till effektorceller och minnesceller.
Vid upprepad stimulering av T-celler med signal 1 fås högre nivåer av pro-apoptotiska proteiner i förhållande till anti-apoptotiska proteiner. Hur påverkar detta T-cellerns aktivitet? Hur kan detta vara en fördel?
- T-cellen går in i apoptos
- Eftersom vi har betydligt mer endogena peptider jämfört med exogena peptider i kroppen är det en fördel att de immunceller som upprepande får signal 1 går in i apoptos
Något annat än de pro-apoptiska proteiner som uppregleras vid upprepande upprepad stimulering av T-celler är
uppreglering av Fas-receptorn och Fas-ligand
uppreglering av Fas-receptorn och Fas-ligand användes normlat av
Cytotoxiska T-celler för att inducera apoptos i målceller. På samma sätt binder T-celler till varandra → apoptos induceras i båda T-cellerna.
Vilka faktorer påverkar om vi skapar tolerans eller reagerar på nånting?
- Antigenets egenskaper
- Administration av antigenet
- hur mycket man får i sig av antigenet och hur man träffar på det påverkar toleransutveckling
- Om man vill skapa tolerans bör man ge en liten dos antigen oralt eller intravenöst vid upprepade tillfällen
Hur uppstår perifera tolerans?
- Anergi
* Regulatoriska T-celler
Hur skapas tolerans mot fostret under graviditet?
Tack vare en lokal tolerans som finns där fostret växer:
• Lågt MHC-uttryck
• Trofoblaster uttrycker Fas-ligand → apoptos induceras hos de immunceller som uttrycker Fas-receptorn och kommer för nära fostret
• Trofoblaster uttrycker IDO (indolamin-2,3-dioxygenas) → bryter ned tryptofan vilket gör att T-celler som kommer för nära svälter
Vid immunterapi mot cancer är målet att istället bryta immunologisk tolerans. Hur går det till? Vilka specifika target har man i det fallet?
Genom att ge monoklonala antikroppar som binder till PD1 och CTLA-4 minskar den negativa regleringen av
T-celler → T-celler aktiveras och kan reagera mot cancerceller
Ge exempel på en vanlig biverkan vid immunterapi mot cancer
En vanlig biverkning är tarminflammation pga immunsvar stimuleras i tarmen.
