Glukoneogenes

Question 1

Varför behövs glukoneogenes?

Answer 1

Glukoneogenes behövs för att producera glukos som är primära energikällan för CNS och hjärnan i synnerhet. Den behövs även för att hålla B-glukos > 4 mM även i fasta.

Question 2

Hur mycket glukos behöver vi per dygn? hur mycket av det går till CNS?

Answer 2

160g varav 120g går till CNS

Question 3

Hur stor är vårt glukosreserv?

Answer 3

ca 200g fritt glukos i blod och glykogen. Det skulle räcka ett dygn utan glukos tillsättning.

Question 4

Var sker glukoneogenes?

Answer 4

Första steget sker i mitokondriens matrix och resten sker i cytosolen.
- I levern o njurar sker sista steget i ER:s lumen, dvs glukos-6-fosfat + H2O → glukos + Pi

Question 5

I glykoneogenes ____________ kol.

Answer 5

reduceras

Question 6

De flesta stegen i glykolysen är reversibla, men det finns tre undantag. Vilka är de tre undantagen och vad skiljer dem från de övriga stegen i glykolysen?

Answer 6

Det är stegen 1, 3 och 10 som katalyseras av enzymerna hexokinas, fosfofruktokinas och pyruvatkinas som är irreversibla då omvända reaktioner har en hög ΔG vilket gör de mer icke fördelaktiga.

Question 7

Vad är det som bestämmer i vilken riktning de reversibla reaktionerna i glykolys går?

Answer 7

De olika substratens koncentration är det som styr i vilken riktning reaktionen går.

Question 8

Vilken reaktion katalyserar pyruvatkarboxylas och hur sker reaktionen?

Answer 8

Pyruvatkarboxylas är enzymet som katalyserar karobxylering av pyruvat till oxaloacetat.

Reaktionen sker i tre steg:

1. Bildade av karobxyfosfat

ATP + HCO3- ↔ HOCO2-(PO3)2- + ADP

2. Aktivering av koldioxid genom överföring till biotin: irreversibelt steg

Biotin-enzym + HOCO2-(PO3)2- → Biotin-enzym -CO2 + Pi

3. Överföring av CO2 till pyruvat:

CO2 + pyruvat → oxaloacetat

Question 9

Vad är biotin?

Answer 9

Biotin är en protetisk grupp i enzymet pyruvatkarboxylas som är en vitamin B7 derivata (även kallas vitamin H).

Question 10

I vilken form återfinns koldioxid i vattenlösning?

Answer 10

i HCO3- form

Question 11

Hur transporteras oxaloacetat ut ur mitokondrier?

Answer 11

Oxaloacetat kommer att omvandlas till malat som kan ta sig ut mitokondrien via malat-aspartat shunten (OBS! Alla pilar i bilden ska i detta fall vara omvända!)
- Detta kommer även ge NADH som kan användas i glukoneogenesen.

Question 12

Vilken reaktion katalyseras av fosfoenolpyruvat karboxykinas (PEPCK)?

Answer 12

Fosfoenolpyruvat karboxykinas katalyserar följande reaktion:

oxaloacetat + GTP ↔ fosfoenolpyruvat + GDP + CO2

Question 13

I vilken vävnad finns glukos 6-fosfatas och vilken reaktion katalyserar enzymet?

Answer 13

Den finns endast i levern och njurar, närmare bestämd så finns i den i ERs lumen i dessa organ. Den katalyserar hydrolys av glukos-6-fosfat följande reaktion:
glukos-6-fosfat + H2O → glukos + Pi

Question 14

Vad händer med glukos-6-fosfat i andra vävnader som saknar glukos-6-fosfatas?

Answer 14

Glukos-6-fosfat kommer antingen att omvandlas till glykogen eller att gå in i pentosfosfatvägen.

Question 15

På vilket sätt kan triacylglycerider användas för glukoneogenes?

Answer 15

• Triaglycerider består av fettsyror och glycerol.
• Fettsyrorna kan inte användas i glukoneogenes då de omvandlas till acetyl-CoA som inte kan omvandlas till pyruvat.
• Glycerol kan däremot omvandlas i levern till dihydroxacetonfosfat som glykolys intermediär → kan användas för glukoneogenes.

Glycerol (enzym glycerolkinas) → glycerolfosfat (enzym glycerolfosfat dehydrogenas) → dihydroxacetonfosfat

Question 16

När blir laktat slutprodukten i glykolysen och varför?

Answer 16

I två fysiologiska fall:

1. Syrebrist så att ATP inte kan bildas via oxidativ fosforylering
2. I de vävnader som saknar organeller (erytrocyter)
3. Patologiskt: cancerceller (Warburgeffekten)
   - Syftet är att återbilda NAD+ så att glykolysen kan fortsätta

Question 17

Hur kan laktat användas för vidare katabolism?

Answer 17

Via två sätt:

1. Upptag av närliggande vävnader: (kardiomyocyter och muskeltyp I) där den laktat omvandlas till pyruvat → CAC → ATP
2. Upptag av levern: via Cori cykel kommer laktat att omvandlas till glukos som transporteras till muskelceller → anaerob glykolys → laktat

Question 18

Vilka aminosyror är glykogena?

Answer 18

Alla aminosyror förutom lysin och leucin är glykogena och kan användas i glukoneogenesen

Question 19

Hur metaboliseras aminosyror i en snabbt arbetande muskel?

Answer 19

I snabbt arbetande muskel kommer proteiner att brytas ner vid anaerob glykolys och för över sina aminogrupper till pyruvat → alanin bildas → alanin transporteras till levern → omvandlas tillbaka till pyruvat → glukoneogenes → glukos → anaerobt glykolys. (alanin-glukos cykel)

Question 20

På vilket sätt är ureacykeln och glukoneogenes kopplade?

Answer 20

I ureacykeln bildas fumarat som kan omvandlas till malat → oxaloacetat → glukoneogenes

Question 21

Hur säkerställs det att glykolys och glukoneogenes inte är aktiva på samma gång?

Answer 21

• I levern:

Genom att reglera enzymet fruktos 2,6 bisfosfatas/fosfofruktokinas 2 kan fruktos 2,6-bisfosfat koncentration minskas/ökas → stimulering/hämning av enzymet fruktos 1,6 bisfosfatas. Det finns olika sätt att reglera FBPase-2/PFK-2:

1. Fosforylering:

PKA fosforylerar PFK2 → fosforylerad PFK2 blir inaktiv → FBPase-2 omvandlar fruktos-2,6-bisfosfat till fruktos-6-fosfat → [fruktos-2,6-bisfosfat] minskar → aktiv glukoneogenes och hämmar glykolys

PP1 defosforylerar PFK2 → FBPase-2 blir inaktiv → PFK2 omvandlar fruktos-6-fosfat till fruktos-2,6-bisfosfat → [fruktos-2,6-bisfosfat] ökar → hämma glukoneogenes och aktivera glykolys

2. Hormonell reglering:

Glukagon aktiverar PKA → aktiv glukoneogenes och hämmar glykolys

Insulin aktiverar PP1 → hämma glukoneogenes och aktivera glykolys

3. Feedforward stimulering: fruktos-6-fosfat stimulerar PFK2
   - Allmänt:

Snabb reglering:

1. Energikvot: AMP och ADP (indikerar låg energi) inhiberar glukoneogenes enzymer och stimulerar glykolytiska enzymer
2. Citrat: inhiberar fosfofruktokinas och stimulerar fruktos 1,6-bisfosfatas
3. Alanin: inhiberar pyruvatkinas
4. fruktos 2,6 bisfosfat: stimulerar fosfofruktokinas och inhiberar fruktos 1,6-bisfosfatas
5. Acetyl-CoA: stimulerar pyruvat karboxylas
6. fruktos 1,6 bisfosfat: stimulerar pyruvatkinas

Långsam reglering:

Insulin: ökar enzymer fosfofruktokinas 1, pyruvatkinas, fosfofruktokinas 2

Glukagon: ökar fofsfoenolpyruvat karboxykinas och fruktos 1,6-bisfosfatas samt minskar hexokinas, fosfofruktokinas 1 och pyruvatkinas

Question 22

Hur ändras vår glukosmetabolism av intensiv träning?

Answer 22

• Vid intensiv träning kommer musklerna att köra anaerob glykolys → laktat
• Träning kommer laktat dehydrogenas i typ I muskler att omvandlas till H4 form som är “duktigare” på att omvandla laktat till pyruvat.
• Vid träning frisätts adrenalin i blodet → adrenalin aktiverar PKA → stimulerar glukoneogenes
• Transkriptionsfaktorn HIF-1 aktiveras vid syrebrist och kan:
  1. öka produktion av GLUT 1 & 3
  2. stimulera VEGF (vascular endotheial GF)
  3. öka glykolytiska enzymers aktivitet.

Question 23

Hur påverkas glukosmetabolism av nattlig fasta resp. månadsfasta?

Answer 23

Nattfasta:

Fritt glukos förbrukas i ca en timme

Insulin minskar → minskat glukosupptag i muskel (GLUT-4) → fettsyror används som bränsle

Glukagon ökar efter ca 5 timmar → levern frigör glukos från glykogen och glukoneogenes (50% vardera)

Månadsfasta:

• Insulin kontinuerligt låg → glukoneogenes ökar → muskelproteolys ökar → utsöndring av alanin → alanin-glukos cykel (omsättningsbara proteiner räcker 10 dygn)→ ketonkroppar