Förvärvad immunitet (aktivering och effektorfunktioner) Flashcards
Klonal selektion
- Sker i närvaro av främmande antigen
- Aktivering av B- och T-cellen som är specifika för ett visst främmande antigen
- Den antigenspecifika cellen prolifererar snabbt och ger upphov till en klon av celler med identisk antigenspecificitet
Vad är det som styr migration hos DC, B- och T-celler i kroppen?
Uttrycket av homing- och kemokinreceptorer på cellerna (t.ex L-selektin och CCR7)
Hur går migrationen av immunceller till?
- DC i infekterad vävnad aktiveras → DC ändrar sin uttryck av H-receptorer och K-receptorer och börjar uttrycka lymfnodspecifika H- och K-receptorer (L-selektin och CCR7) → DC når lymfnoden med afferent lymfa
- Samtidigt uttrycker B- och T-celler lymfnodspecifika H- och K-receptorer för att ta sig till lymfnoden med blodet.
- I lymfnoden kommer DC att interagera med B- och T-celler → B- och T-celler nedreglerar sina lymfnodspecifika H- och K-receptorer och börjar uttrycka andra receptorer för att ta sig antingen till en ny lymfnod eller till vävnaden beroende på vilken signal de har fått i lymfnoden.
Vilka olika T-celler har vi? vad har respektive T-cell för funktion?
- Hjälpar T-celler (Th):
Th1: via IFN-γ
- Hjälper makrofager att fagocytera och döda patogener
- Hjälper B-celler att producera antikroppar som hjälper till vid fagocytos
Th2: via IL-4
- Hjälper B-celler att producera antikroppar mot parasiter och allergener
- Aktiverar eosinofiler och mastceller
- Stimulerar peristaltik
Th17: via IL-17
- Hjälper neutrofiler att hitta till inflammerad vävnad
- Ökar produktionen av antimikrobiella peptider
- Hjälper B-celler att producera antikroppar
THF: via IL-21
- Hjälper B-celler att producera antikroppar i
germinalcentrum i sekundära lymfoida organ
- Cytotoxiska T-celler (CTLs):
Dödar virusinfekterade celler och tumörceller - Regulatoriska T-celler (Treg): via IL-10, TGF-β (anti-inflammatoriska)
Bromsar immunsvar mot självantigener, allergener, patogener mm
Redogör för naiva hjälpar T-cellsaktivering i lymfknuta
- DC celler i infekterad vävnad aktiveras och ta sig till lymfnoden
- T-celler (och B-celler) ta sig till lymfnoden via HEV (high endothelial venules)
- T-celler kommer att känna av vad DC presenterar på sin MHC-II molekyl tills de hittar sitt antigen, annars tar de sig till en ny lymfnod.
- Om T-celler träffar sitt antigen: - T-cellen binder till DC MHC-II molekyl med sin specifika T-cell receptor (TCR)
- Denna bindning stabiliseras av CD4. - Co-stimulering:
DC uttrycker costimuleringsmolekyler CD80/CD86 när PAMPs binder till PRRs. CD80/CD86 på DC binder till CD28 på T-cell - Hjälpar T-cellen börjar uttrycka cytokinen IL-2 autokrint för att stimulera proliferation. Andra cytokiner från bl.a DC styr differentiering av hjälpar T-celler
Resultat:
Klonal expansion av hjälpar T-celler till effektor T-celler (differentierade hjälpar T-celler) som går till infekterade vävnaden och minnes T-celler som cirkulerar i blodet.
Vad är det som gör att leukocyter kan komma till lymfnod via just HEV?
Uttrycker adhesionsmolekyler och kemokiner
som receptorer på naiva T- och B-celler binder till
Vad menas med immunologisk synaps? vilka komponenter bygger upp den?
Immunologisk synaps är kontakten mellan en T-cell och en antigenpresenterande cell (15 nm stor). Den består av:
- TCR + CD4 + MHC-II
- CD28 + CD80/86
- LFA-1 + ICAM-1/2 samt LFA-3 + CD2: adhesionsmolekyler som håller ihop synapsen
- Övriga signaler (CD40/CD40L mfl) - bidrar till aktiveringen
Vad händer om en T-cell i lymfnoden känner igen någon kroppsegen peptid?
Denna T-cell kommer inte att få costimulatoriska molekyler då dessa uttrycks endast när PAMPs binder till PRRs → T-cellen går i anergi, dvs gå i ett inaktivt tillstånd där de ej svarar på stimulering.
Hur kan interaktionen mellan APC och T-celler påverka uttrycket av costimuleringssignaler hos APC?
Interaktionen kommer öka uttrycket av costimuleringssignaler ytterligare.
Hur skiljer sig aktivering av naiva cytotoxiska T-celler från det av naiva hjälpar T-celler?
- Första aktiveringssignal är då TCR binder till MHC-I receptorn på APC
- Cytotoxiska T-celler kan inte själva frisätta IL-2 autokrint utan de får parakrint stimulering av IL-2 som frisätts av en hjälpar T-cell som aktiveras samtidigt
- Vissa virus kan dock ge en så stark signal 1 att signal 2 och cytokiner ej behövs för att aktivera cytotoxiska T-celler.
Det finns ytterligare en kontrollmekanism för att hindra att cytotoxiska T-celler utför sitt jobb på “fel” cell, vilken?
Cytotoxiska T-celler kan endast döda en cell om den presenterar exakt samma peptid på sin MHC-I molekyl som presenterades för T-cellen av APC i lymfnoden.
Hur kan cytotoxiska T-celler döda målceller?
- Känner igen målcell via interaktion mellan T-cellsreceptor och MHC I + peptid.
- Proinflammatoriska cytokiner i inflammerad vävnad gör den cytotoxiska effektor
T-cellen redo att döda (“armed cytotoxic T cell”). - Dödar målcellen genom att inducera apoptos via tre olika vägar:
A) Perforin + granzym (viktigast)
B) Fas Ligand (activerad cytotoxisk T-cell) + Fas (målcell)
C) Cytokiner (TNF, lymfotoxin, IFN-γ)
Hur kan omkringliggande celler skyddas från toxiska enzymer som cytotoxiska T-celler använder för att döda målcellen?
Det kan cytotoxiska T-celler göra genom att rikta sina granula mot målcellen.
Hur skiljer sig aktivering av naiva T-celler från det för effektor och minnes T-celler?
- Naiva T-celler kräver costimulering för att aktiveras medan effektor T-celler och minnes T-celler kan aktiveras mha mycket liten/ingen costimulering - dvs professionella antigenpresenterande celler krävs ej.
- Aktivering av effektor och minnes T-celler går snabbare än aktivering av naiva T-celler. Costimulering minskar aktiveringstiden ytterligare.
Hur aktiveras naiva B-celler av T-cellsberoende antigen?
- Naiva B-celler (uttrycker IgM/IgD antikroppar) aktiveras av en specifik antigen
- Antigenen tas upp via receptormedierad endocytos, bryts ner och peptider från antigen presenteras på MHC-II molekylen.
- T-cellen ger B-cellen antigenspecifik hjälp men B-cellen och T-cellen kan känna igen olika epitoper från samma antigen/mikroorganism - MHC-II binder till TCR på en hjälpar T-cell. CD4 stabiliserar bindningen.
- Costimulering via interaktion med hjälpar T-cell: CD40 (B-cell) + CD40L (hjälpar T-
cell) - Hjälpar T-celler frisätter cytokiner som IL-21, IL-4, IFNγ mm som aktiverar B-cellen och styr isotypswitch mm
- Brist på costimulering → anergi Effekt: Clonal expansion av aktiverade B-celler. Minnes B-celler och plasmaceller. Samtidigt sker det en germinalcentrumreaktionen
Hur aktiveras naiva B-celler av T-cellsoberoende antigen? Hur skiljer denna aktivering från T-cellsberoende aktivering?
- Denna aktivering sker då vissa antigener med reptitiv struktur (polysackarider, glykolipider, etc) binder till många receptorer på B-cellen samtidigt → stark aktiveringssignal till cellen.
•T-cellsoberoende antigener ger sämre/inget B-cellsminne och antikroppar med sämre affinitet.
Hur aktiveras B-celler i lymfknuta?
- B-celler kommer in i lymfknutan via HEV i T-cellsområdet
- Om B-cellerna möter ett antigen som de kan binda
till och om de får costimulering från hjälpar T-celler
så bildas ett primärt foci av B-celler som delar sig i
T-cellsområdet. Antikroppar med låg affinitet produceras. - Vissa av B-cellerna vandrar därefter mot B-cellsområdet
- B-cellerna bildar germinalcentrum i B- cellsområdet. Antikroppar med högre affinitet produceras.
Germinalcentrumreaktionen
I germinalcentrum sker tre reaktioner
I dark zon:
1. Somatiska hypermutationer i generna som kodar för antikroppar → ökad variation i antikroppens variabla delar
I ljus zon:
- Affinitesmognad: Efter somatiska hypermutationer ska muterade B-celler tävla om att binda till antigener på FDC (Follikulära dendritiska celler, ej immunceller trots namnet)
- De B-celler som har fått sämre funktion kommer att gå i apoptos (negativ selektion)
- Den B-cellen som klarar att binda till antigener på FDC går vidare och aktiveras av en TFH (Follikulära hjälpar T-celler) . De kan även gå om denna process för att “bli bättre o bättre”
B. Isotyp switch
- Styrs av cytokiner från bl.a hjälpar T-celler.
- En rekombinerad variabel del kan användas till olika konstanta delar.
Exempel:
IgM kan omvandlas till IgG, IgE eller IgA
Vilka typer plasmaceller kan en aktiverad B-cell differentieras till?
Kortlivade plasmaceller:
•Half-life 3-5 dagar
•Deltar inte i processerna i germinalcentrum
•Producerar IgM antikroppar med låg affinitet
Långlivade plasmaceller:
•Deltar i processerna i germinalcentrum
•Producerar IgA, IgG eller IgE antikroppar med hög affinitet
•Migrerar till medullan i lymfknutan, till benmärgen, till mjälten eller till slemhinnan
där de producerar antikroppar som kommer ut i kroppsvätskorna
•Kan producera antikroppar i flera månader utan restimulering med antigen.
“Superlånglivade plasmaceller”:
•Kan producera antikroppar i flera år utan restimulering med antigen
Vilken typ av antikroppar återfinns bara på naiva B-celler?
IgD
Vilka typer av antikroppar kan transporteras från mamman till fostret/barnet?
IgG: transporteras till fostret via placenta
IgA: transporteras till bröstmjölk
Vilka antikroppar är bäst på agglutination?
IgM och IgA.
IgM är en pantomer och kan binda många bakterier samtidigt medan IgA är en dimer.
- Agglutination gör det lättare att städa upp och svårare för bakterier att infektera celler
Vilka antikroppar är bäst på neutralisation?
IgG, IgA och IgM
- Antikroppar förhindrar att patogener och toxiner binder till, infekterar och
skadar celler.
- Detta är extra viktigt för t.ex IgA och IgM som finns på slemhinnor.
Hur kan IgA och IgM transporteras genom epitelet i slemhinnorna till lumen?
Dessa antikroppar har en s.k. J chain som binder till poly-Ig receptor på epitelcellens basala sida → receptormedierad endocytos → IgA och receptorn transporteras till apikala sidan → IgA dimer + sekretoriska komponent = sekretoriskt IgA
- sekretoriska komponenten stabiliserar och skyddar IgA från proteaser i lumen.
Antikroppar kan aktivera komplementsystemet via den __________ vägen.
klassiska
Opsonisering
- Bakterier täcks av komplement och IgG antikroppar som gör det mer “ätligt” för makrofager.
- Opsonisering medieras av:
•Antikroppar (ffa IgG) - binder till Fc-receptorer på fagocyter
•Komplementfaktorer - binder till komplementreceptorer på fagocyter
→ Underlättar fagocytos vilket är särskilt viktigt för kapslade bakterier.
Fc-recptorer
Olika Fc-recptorer (FcR) binder specifikt till olika isotyper och subklasser av antikroppar.
• Olika celltyper uttrycker olika Fc-receptorer.
- Fcγ-receptorer: Binder till IgG. Finns bla på makrofager, neutrofiler, NK-celler och dendritiska celler. - Medierar bla fagocytos och ADCC.
- Fcε-receptorer: Binder till IgE. Finns bla på mastceller, eosinofiler och basofiler.
- Medierar cellaktivering/degranulering. - Fcα-receptorer: Binder till IgA. Finns bla på makrofager, neutrofiler, eosinofiler.
- Relativt okända funktioner.
Fagocytos, immunreglering?
- Fcα/μ-receptorer: Binder till IgA och IgM. Finns bla på makrofager och B celler.
- Medierar fagocytos. - Fcμ-receptorer: Binder till IgM.
- Relativt okända funktioner.
Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)
• NK-celler och eosinofiler kan döda stora patogener, virusinfekterade celler och tumörceller som är täckta av antikroppar genom att binda till antikropparna mha sina Fc-receptorer.
• Immuncellerna utsöndrar lytiska substanser från sina granule vilka dödar målcellen.
IgG - NK celler
IgE, IgA - eosinofiler
Mjälten
- Mjälten har inget tillflöde av lymfa.
- Mikroorganismer i blodet kan aktivera T- och B-celler i mjälten (vit pulpa).
- Gamla röda blodkroppar avlägsnas från blodet i mjälten (röd pulpa).
