NSAID Flashcards
NSAIDs
- Icke-steroid antiinflammatoriska läkemedel, kallas även COX-hämmare, perifert verkande analgetika
- Världens kanske mest använda läkemedel
- Till dessa hör: acetylsalicsyra (ASA), ibuprofen, naproxen och diklofenak men INTE PARACETAMOL
- De verkar på prostanoider som frisätts ut i den lokala omgivningen och bryts sedan snabbt ned av speciella enzym. Dessa har många lokala effekter beroende på organ och vävnad.
NSAIDs primära verkningsmekanism
Hämmar bildning av prostanoider (prostaglandiner och tromboxaner) genom att hämma enzymet cyklooxygenas COX som är en av de viktigaste enzymerna i prostanoider syntes
Exempel på prostanoider
PG-D2, PG-E2, PG-I2 (prostacyklin), PG-F2alfa, TX-A2
Vilka typer av COX-enzymer har vi? Vad skiljer de åt?
- COX 1: finns alltid i alla celler och verkar vid fysiologiska stimuli
- COX 2: finns normalt i CNS och vissa delar av njuren men är även inducerbar vid inflammation av cytokiner från makrofager och vitablodkroppar
Induktion av COX 2 hämmas av
kortison
___________ är en irreversibel COX-1 hämmare
ASA
De oselektiva COX-hämmare kommer att hämma både COX-1 och COX-2 men i olika grad. Ange ungefärlig skala för COX-hämmare effekter på COX-1 och COX-2
ASA (COX-1, ingen COX-2?) - Naproxen - ibuprofen
diklofenak (mycket COX-2 lite COX-1)
NSAIDs farmakologiska huvudeffekter
- Analgesi
- Antiinflammatorisk effekt
- Antipyretisk (febernedsättande) effekt
NSAIDs analgetisk effekt
- Effekt endast på nociceptiv smärta
- Prostaglandiner sensitiserar nociceptorer och sänker smärttröskeln för olika stimuli (speciellt bradykinin) → NSAIDs hämmar prostaglandin bildning och därmed sensitisering av nociceptorer → analgetisk effekt
- Kanske även central-spinal effekt, via dorsalhornen i ryggmärgen.
NSAIDs antiinflammatorisk effekt
- Prostaglandiner medierar en del av den inflammatoriska processen, fr.a vasodilation och ödem (COX-2) → NSAIDs ger en symptomatisk lindring av svullnad och stelhet vid RA, ingen effekt på själva sjukdomsaktivitet.
Varför har NSAIDs inte effekt på läkningstid vid en inflammation i mjukdelsskador?
- NSAIDs hämmar inflammationens effekt men inte den vävnadsskadande inflammationen → förkortar inte tid för läkning
Varför ska NSAIDs inte användas akut vid benfrakturer?
De förlänger tiden för benläkning vid fraktur eftersom en inflammation är det som vi behöver för benläkning.
NSAIDs antipyretisk effekt
Cytokinerna IL-1 och IL-6 är endogena pyrogener (feberinducerande substans) som förmedlar dess feberhöjande effekt via PG-E2 (som bildas i blodkärl i hjärnan och går över till hjärnan)
Biverkningar av oselektiva NSAIDs
- Magsäcksbesvär
- Komplikationer-graviditet
- Intolerans
- Njurpåverkan
- Ökar blödningstid
- Ökad risk för hjärtinfarkt och stroke
- Stephens-Johnson syndrom
Magbesvär vid användning av NSAIDs
Äldre är en riskgrupp
- 60% av alla användare får dyspepsi (ofta övergående)
- Slemhinneskador: kan vara
1. Ytliga som ger ökad GI-blödning → kan ge järnbristanemi
2. Vid kronisk behandling, djupa ulcus (oftast ventrikelsår) som orsakar blödningar och perforation → kan orsaka inflammation i bukhålan - Orsak: inhibition av ff.a COX-1 hämmar produktion av pg E2 i parietalceller i magsäcken → försvarssystemen minskar, slem minskar, HCl-produktion ökar, bikarbonat minskar etc.
Hur kan man förhindra ulcus vid samtidigt långvarig behandling med NSAIDs?
1) syrasekretionshämmare (protonpumpshämmare eller H2-antagonister)
2) misoprostol (PG E1-analog, ej till gravida-kan ge abort)
3) ge selektiv COX-2-hämmare, äldre personer kan även få magsår av COX-2 hämmare
Vilka effekter har NSAIDs på kvinnlig fertilitet och graviditet?
- Ofrivillig infertilitet då prostaglandiner är viktiga för ovulation och implantation
- Liten ökad risk för lindriga hjärtmissbildningar hos fostret (riskhöjning från 1% till 1,5 %)
- Under sista trimestern: risk för stängning av ductus arteriosus → ger pulmonell hypertension då fostrets lungor ej försedda för att ta emot stora mängder blod
- Skall EJ ANVÄNDAS i slutet av graviditet då den kan senarelägga förlossning (prostaglandiner är viktiga vid initiering av förlossning)→ överburet barn
- Ökad blödning vid partus.
Symptom vid NSAIDs intolerans?
- Icke immunologisk intolerans: vasomotorisk rinit, urticaria (nässelutslag) och astma (10%) som drabbar astmatiker, patienter med kronisk urticaria och näspolypos
Orsak: hämning av COX-1 förskjuter ger mer tillgänglig arakidonsyra som omvandlas till leukotriener av enzymer LOX - Immunologisk intolerans: man får immunologisk reaktion av preparaten
Vilka effekter har NSAIDs på njurarna?
Både för COX-1 och COX-2
1. Vatten och saltretention:
Orsak: prostaglandiner hämmar normalt reabsorption av Na+ i samlingsrören
Effekter: lindriga ödem och lätt BT-stegering
SKA UNDVIKAS: till äldre, njursjuk, och vid hjärtsvikt.
2. Njursvikt: hos pat med försämrad njurfunktion och hypovolemi (hög RAAS-aktivitet)
Orsak: prostaglandin E2 är en av de faktorer som reglerar blodflödet via afferent arteriol och påverkar därmed GFR.
Effekt: minskad GFR fr.a hos äldre och njursjuka
Varför orsakar NSAIDs ökad blödningstid? Vilken NSAIDs har mest uttalad effekt och hur utnyttjas det kliniskt?
- NSAIDs kommer hämma bildning av tromboxaner A2 i trombocyter vilket minskar trombocytaggregation.
- ASA har mest uttalad effekt då det är en irreversibel COX-1 hämmare och trombocyter kan inte tillverka nya COX-1 → effekten varar under trombocytens livslängd. Därför kan ASA användas som sekundär profylax för trombos, hjärtinfarkt, stroke.
Vilka typer av NSAIDs kan ge ökad risk för hjärtinfarkt och stroke? Hur kan de ge en sådan biverkning?
- Selektiva COX-2 hämmare
- Oselektiva med stark COX-2 effekt
- Orsaker:
a) Prostacyclinhämning (=PGI2) i kärlvägg)
b) Njurpåverkan.
Stephens-Johnson syndrom.
En ovanlig sjukdom (20 svenskar/år) med 30% mortalitet som orsakar stora hud och slemhinneavlossningar. Kan orsakas av NSIAD men även infektioner.
Salicylsyra finns naturligt i
bark från vide och pil
Varför använder man acetylsalicylsyra istället för ren salicylsyra?
Salicylsyra är mycket lokalt irriterande.
ASA ger _______________ hämning av COX i trombocyter innan det i ____________ omvandlas till salicylsyra.
I blodet finns ____________________.
irreversibel, i levern, både ASA och salicylsyra
Vid överdosering av ASA uppstår ett allvarligt tillstånd, vilket? vilka symptom får man då och vilka grupper är mest känsliga för ASA överdosering?
- Salicylism är ett tillstånd vid överdosering. Symptom: yrsel, tinnitus och dimsyn. Kan även orsaka konfusion, hyperventilation, kramper, syrabasrubbningar hos barn.
- Riskgrupper: barn under 3 år och äldre
En av ASA biverkningar är ökad risk för Reyes syndrom, vad är detta syndrom? vem drabbas? symptom?
- Detta syndrom drabbar barn och ungdomar och har 50% mortalitet .
- Den uppstår när ASA intas i samband med virusinfektioner som t.ex influensavirus och vattenkoppor hos barn → mitokondriell dysfunktion via en okänd mekanism
- Startar med med kräkningar, encephalopati, leverskada
- ASA SKA INTE GES TILL BARN UNDER 14 ÅR!!
Max engångsdos för ibuprofen
400 mg
Vad är fördelarna med naproxen?
Fördelar
- Långverkande
- Mindre biverkan från magen än ASA
Fördelar med ibuprofen? biverkningar?
Fördelar:
- mindre biverkan från magen än ASA
Biverkningar:
Mycket höga doser 2400 mg/dygn (maxdos 1200 mg/dygn) ger risk för arteriella tromboser
Fördelar resp. nackdelar med diklofenak?
Fördelar: mindre magbiverkningar än ASA
Nackdelar/biverkningar:
Större risk för arteriella tromboser än de övriga receptfria. Även för yngre - och även inom 30 dagars användning (liten riskökning)
- Är receptbelagd sedan juni 2020
Selektiva COX-2-hämmare (coxiber)
- Symptomlindring av artros och rematoid artrit.
- Betydligt mindre risk för magsår (risk finns för äldre)
- Mindre(=0?) effekt på trombocyter.
- Ökad risk för hjärtinfarkt/stroke.
Skillnader mellan paracetamol och NSAIDs?
- Paracetamol har dålig eller ingen antiinflammatorisk effekt
- Paracetamol har inte NSAIDs biverkningar (ej magbesvär, ej trbcaggrhämmare, ej njurpåverkan, eller graviditet, ej
intolerans) → bra till barn, astmatiker - Dock kan det ev. ge ökad risk för ADHD, till barn, ev ökad risk för astma.
Paracetamol verkningsmekanism är än idag oklar. Dock finns det några teorier kring det. Nämn några
- Minskar glutamaterg neurotransmission
- Minskar fria radikaler
- Hämmar andra COX
- Hämmar enzymer downstream COX (peroxidassteget av COX)
Paracetamol förgiftning
- Metaboliseras i levern av cytokrom p450 (CYP 2E1) → NAPQI (toxisk metabolit).NAPQI kommer normalt att konjugeras mha Glutation. Om pat har brist på glutation (pga överdos kommer glutation ta slut) kommer NAPQI att ackumulera → akut leversvikt
- Ökad risk vid alkoholism och fasta, som ger inducering av CYP2E1. Ingen ökad risk vid ett festande.
Antidot:
N. acetylcystein iv. inom 8 timmar. Den kommer ge glutation och ha en viss verkan i sig.
