Syndromes myéloprolifératifs Flashcards
Quelle est la physiopathologie et la circonstance du diagnostic de la leucémie myéloïde chronique?
Syndrome myéloprolifératif caractérisé par une anomalie oncogénique toujours présentse. Translocation chromosomique 9;22 et son équivalent moléculaire BCR/ABL : hyperleucocytose à PNN et myélémie équilibrée, souvent associés à une basophilie, une hyperplaquettose, et une splénomégalie. Pas de bloquage de la maturation.
Maladie rare, liée à la survenue dans une cellule souche hématopoïétique d’une anomalie génétique spécifique. ABL = protéine tyrosine kinase cytoplasmique dont l’activité devient permanente par la fusion avec BCR. Interaction de la kinase avec de nombreuses voies de la signalisation, prolifération excessive des cellules de la lignée granuleuse, diminution de l’apoptose et perte d’adhérence cellulaire (explique l’hyperleucocytose et la myélémie).
Diagnostic sur hémogramme systématique, ou dans le bilan d’une splénomégalie, douleurs abdominales à type de pesanteur de l’hypochondre gauche, bilan de goutte, d’hyperuricémie.
LMC peut survenir à tout âge, prédomine chez l’adulte entre 30 et 50 ans. Plus fréquente chez l’homme. Cas pédiatriques rares. LMC idiopathique, mais dans 5% des cas elle est secondaire à une exposition chronique au benzène ou aux radiations ionisantes.
A l’examen clinique, on voit une splénomégalie, modérée à volumineuse, souvent isolée.
.L’hémogramme : hyperleucocytose souvent considérable, constitué de PNN et basophiles, passage sanguin de précurseurs granuleux constituant une myélémie abondante. Myélémie équilibrée, constituée avant tout de métamyélocytes, myélocytes puis promyélocytes. Faible concentration de blattes circulants possibles mais pas de hiatus leucémique. Hyperplaquettose modérée et fréquente, petite anémie normochrome normocytaire possible mais inconstante. La basophilie est un signe important devant faire évoquer une LMC même si leucocytose modérée. Pas de syndrome inflammatoire.
Toute suspicion de LMC doit faire rechercher un transcrit de fusion BCR-ABL ou la translocation. Peut être réalisé sur le sang dans un premier temps par des techniques de biologies moléculaires ou de cytogénétique moléculaire.
Un d’association d’un hémogramme évocateur et la détection de BCR-ABL affirme le diagnostic de LMC.
Bilan médullaire dans un second temps obligatoire, réalisé sous forme de myélogramme. Permet de vérifier l’absence d’excès de blastes et la réalisation d’un examen cytogénétique complet, recherche d’anomalies complexes ou additionnelles.
BOM pas nécessaire, bilan métabolique sera également réalisé (uricémie, fonction hépatique, fonction rénale).
Rarement , une LMC peut présenter à l’hémogramme une hyperplaquettose prédominante voire isolée ou une hyperleucocytose à PNN sans myélémie. La mis en évidence de BCR-ABL fiât le diagnostic si positive.
Quelles sont les complications possibles et le pronostic des syndromes myéloprolifératifs?
-Complications :
.Crise de goutte (hyperuricémie fréquente au diagnostic, thromboses).
.Evolution de la LMC stéréotypée, dominée par le risque de transformation aigue : La LMC débute par :
*une phase chronique qui dure 5 ans (le diagnostic est souvent fait là),
*puis phase d’accélération qui suit la phase chronique : inconstante, dure de 12 à 18 mois, précède la phase de transformation aigue. Cliniquement : amaigrissement, fièvre sans infection, douleurs osseuses, sueurs nocturnes, augmentation du volume de la rate. Basophilie, avec blastes sanguins qui réapparaissent, thrombopénie < 100 G/L sont évocateurs.
*Enfin, la phase de transformation aigue ou phase blastique, évolution en leucémie aigue de la leucémie chronique. Ce sont les formes myéloblastiques de leucémie aigue dans 2 cas sur 3, et des formes lymphoblastiques B dans 1 cas sur 3. La survenue de ces complications est de pronostic très défavorable (diminution drastique de cette évolution depuis l’apparition des ITK). Le diagnostic peut (rarement) être posé lors de l’une des 2 dernières phases, mauvais pronostic dans ce cas. Hémogramme et myélogramme montrent un taux de blastes d’autant plus élevé que la phase est avancée.
Comment traiter une leucémie myéloïde chronique?
On donne des inhibiteurs de la tyrosine kinase (imatinib, toujours utilisé en 1ère ligne), dasatinib et nilotinib . 2ème génération plus puissants et spécifiques. Parfois utilisés en 1ère intention, mais effets secondaires graves possibles. On pense que ces médicaments pourraient être pourvoyeurs d’une guérison de la maladie chez certains patients.
Surveillance régulière : palpation splénique, surveillance de l’hémogramme (diminution puis disparition de la leucocytose, myélémie ou autres anomalies présentes). Une surveillance cytogénétique imposant un caryotype sur moelle tous les 6 mois, jusqu’à ce que la mutation génétque soit indétectable. Surveillance moléculaire du taux de transcrit sur prélèvement sanguin trimestriel puis semestriel. Surveillance à vie, même si taux indétectable.
Nécessité d’une observance parfaite.
Pas de greffe de moelle osseuse depuis les ITK. Garde des indications si transformation aigue, de résistance aux médicaments ciblés ou chez les enfants.
Quelles sont les caractéristiques physiopathologiques et cliniques de la maladie de Vaquez?
Syndrome myéloprolifératif prédominant sur la lignée érythroblastique. Traduction biologique et clinique par une polyglobulie (ou érythrocytose), parfois accompagnée d’une hyperplaquettose, d’une hyperleucocytose et d’une splénomégalie.
Génétiquement, presque toujours associé à une mutation de la protéine tyrosine kinase Jak 2.
Evolution à court terme : risque de thromboses, et à long terme . risque de transformation en myélofibrose, voire myélodysplasie ou leucémie aigue.
Polyglobulie primitive (maladie des cellules de la moelle, production augmentée de GR sans stimulation extérieure). Il y a une hyperplasie myéloïde globale de la moelle osseuse, prédominant sur la lignée érythroblastique (autonomie vis à vis de l'EPO) : formation de colonies érythroblastiques in vitro même lorsque les cellules hématopoïétiques cultivées dans un milieu sans EPO. Mutation JAK2 V617F : La protéine Jak mutée possède une action tyrosine kinase constitutive. Contrairement à la LMC, pas d'anomalie cytogénétique spécifique (caryotype normal).
Maladie survenant après 50 ans, maladie plus fréquente chez l’homme.
On observe une érythrose apparue progressivement, cutanéomuqueuse, plus visible au niveau du visage et des mains.
Des signes cliniques liés à l’hyperviscosité sanguine sont possibles (vasculaires, neuro sensoriels) : céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésie, thrombose veineuse ou artérielle.
Signe lié au syndrome myélâoprolifératif, principalement prurit à l’eau (syndrome aquagénique) ou splénomégalie.
Comment faire le diagnostic positif de la maladie de Vaquez?
-A l’hémogramme : augmentation proportionnelle de l’hémoglobine et de l’hématocrite. On suspecte une polyglobulie à partir de :
.18,5g/dl chez l’homme
.16,5 g/dl chez la femme.
On parle de polyglobulie vraie lorsque le volume globulaire total est supérieur à 125% de la valeur normale (basé sur l’hématocrite).
Dans 2 tiers des cas, hyperleucocytose modérée avec PolyNucléose et hyperplaquettose. La VS est faussement nulle ou très basse (grand nombre de GR).
-Si on a une polyglobulie à l’hémogramme, on recherche des signes en faveur d’une hémoconcentration (déshydratation, diurétiques) à l’examen clinique puis des signes en faveur d’une étiologie pour une polyglobulie secondaire (insuffisance respiratoire par hypoxie, signes évocateurs d’une tumeur sécrétant de l’EPO (tumeur du rein, du cervelet…).
A l’examen clinique, on retrouve également une splénomégalie, une érythrose, des signes d’hyperviscosité, de prurit, ou liés à une complication thrombotiqu einaugurale (phlébite, AIT, AVC).
On cherche la présence ou non d’une mutation du gène JAK2, facilement détectée à partir des cellules sanguines (présente dans plus de 95% des maladies de Vaquez, mais présente dans les autres syndromes myéloprolifératifs hors LMC).
Le diagnostic de la maladie de Vaquez repose sur une classification diagnostique :
2 critères majeurs :
.Hémoglobine supérieure à 18,5 g/dl (H) ou 16,5 g/dl(F) à l’hémogramme, ou augmentation de la masse sanguine (obligatoire)
.Présence de la mutation V617F de JAK2 (ou autre mutation de JAK2)
3 critères mineurs :
.EPO sanguine basse
.Pousse spontanée de progénitures érythroblastiques
.Hyperplasie des lignées myéloïdes à la BOM
On a le diagnostic de la maladie de Vaquez si on a : les 2 critères majeurs et 1 critère mineur, ou le premier critère majeur et deux critères mineurs.
Pour explorer les critères mineurs, on réalise les examens suivants (du moins au plus invasif) jusqu’à obtention ou non du diagnostic :
.Dosage de l’EPO sérique (avant toute saignée)
.Culture de progénitures érythroblastiques in vitro (à partir de cellules sanguines ou médullaires), à la recherche d’une pousse spontanée.
.BOM à la recherche d’une hyperplasie des 3 lignées myéloïdes et d’une éventuelle myélofibrose.
Que faire si la recherche de mutation Jak2 est absente dans une suspicion de maladie de Vaquez?
Le plus probable est que l’on n’est pas en présence d’une maladie de Vaquez.
Néanmoins, on réalise les étapes suivantes :
-Détermination isotopique du volume globulaire (masse sanguine) :
Cet examen n’est pas nécessaire si l’hématocrite est supérieur à 60% chez l’homme et 56% chez la femme. Technique en médecine nucléaire par dilution d’hématies autologues marquées au chrome 51 ou au technétium 99. On a une polyglobulie vraie si VGM supérieur à 125% du volume théorique. Cet examen tend à être de moins en moins pratiqué.
-Recherche d’une cause de polyglobulie secondaire : imagerie abdominale (en général écho, avec mesure de la rate : pour écarter un diag. diff), GDS artériel ou au minimum mesure de la saturation artérielle périphérique (oxymétrie de pouls)
-On recherche les signes cliniques en faveur d’une maladie de Vaquez : absence de signes en faveur d’une polyglobulie secondaire, prurit à l’eau, splénomégalie, hyperleucocytose, thrombocytose.
-Examens nécessaires pour rechercher les critères mineurs de l’OMS : concentration en EPO sanguine en principe diminuée dans la maladie de Vaquez, élevée dans les polyglobulie secondaires (zones de recouvrement possibles). Les cultures de progénitures hématopoïétiques doivent être pratiquées (recherche d’une pousse spontanée érythroblastique). BOM pour diagnostic de syndrome myéloprolifératif si hyperplasie myéloïde globale.
Quels sont les principaux diagnostics différentiels de la maladie de Vaquez?
-Les fausses polyglobulies :
.Hémoconcentrations
.Etat de pléthore (syndrome de Gaisbock) . hommes jeunes, surcharge pondérale et autres FDR vasculaires associés. Mesure de la masse globulaire normale.
-Syndromes thalassémiques hétérozygotes (ne pas confondre maladie de Vaquez associée à une carence martiale)
On ne tient pas compte du chiffre de GR sur l’hémogramme
-Les vraies polyglobulies :
Polyglobulies secondaires de causes hypoxiques ou tumorales (absence des critères de Vaquez) : certaines tumeurs rénales ou hépatiques peuvent entrainer une sécrétion inappropriée d’EPO :
.Hypoxies de toute cause
.Tumeurs : rein, foie, fibrome utérin (ou autre tumeur ovarienne ou utérine), hémangioblastome du cervelet
Ou polyglobulies constitutionnelles (mutation du gène du récepteur à l’EPO, ou des gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie, hémoglobines hyperaffines pour l’oxygène.
-Les autres syndromes myéloprolifératifs : (on peut retrouver V617F de Jak2 hors LMC : myélofibrose primitive (splénomégalie myéloïde , thyrombocytémie essentielle). Mutation retrouvée dans 50% des cas, mais pas de polyglobulie associée.
Quelles sont les complications possibles de la maladie de Vaquez? Quel est son pronostic?
-Risque majeur à court et moyen terme : thrombose veineuse et artérielle (hyperviscosité, hypervolémie, hyperplaquettose, anomalies intrinsèques au syndrome myélâoprolifératif).
Egalement risque hémorragique, surtout si thrombocytose importante favorisée par l’usage d’antiaggrégants plaquettaires. Hémorragies digestives à bas bruit classiques, pouvant entrainer une carence martiale masquant la polyglobulie.
-Risque à long terme : transformation en leucémie aigue myéloblastique et myélofibrose. Ces complications surviennent généralement après une ou 2 décennie, et ne touchent pas la majorité des patients.
Pronostic grevé d’une orbi-mortalité secondaire aux complications trombe-hémorragiques et évolutions phénotypiques. Survie médiane de 75% à 10 ans. Espérance de vie réduite par rapport à la population générale.
Comment traite-t-on une maladie de Vaquez?
-But initial : traitement des accidents thromboemboliques .
Maintien de l’hématocrite au-dessous de 45%, en contenant l’hyperplaquettose et grâce à un traitement antiaggrégant ou anticoagulant si premier épisode veineux.
-Lutte contre les FDR cardiovasculaires primordiale.
Si hématocrite >60% au diagnostic ou hyperviscosité =urgence médicale.
Choix et mise en route d’un traitement spécifique effectués par un hématologue. Traitement non-curateur.
-Saignées : traitement d’urgence des malades symptomatiques et premier traitement de tous les patients. Aucune CI. Doivent être prudentes chez le sujet agé (tolérance hémodynamique). Action immédiate par diminution du volume sanguin total.
Peuvent également être prescrites en traitement de fond (induisent alors une carence martiale à respecter) pour freiner l’érythropoièse.
En revanche, elles induisent une hyperplaquettose (pouvant justifier la mise en route d’un traitement cytoréducteur, parfois difficile en maintenir en traitement au long cours).
Chaque saignée réalisée par ponction veineuse d’environ 300-400 ml de sang, répétée 2-3 fois par semaine jusqu’à obtention d’un hématocrite inférieur à 45%, puis tous les 1 à 3 mois en fonction de l’hématocrite.
-Aspirine et anticoagulants : Aspirine 100 mg/jour systématiquement prescrite dans la maladie de Vaquez en association avec les saignées ou les traitements myélosuppresseurs (sauf CI absolue). Anticoagulants utilisés en cas de thrombose veineuse.
-Myélosuppresseurs : Prescrit initialement chez tous les patients de plus de 60 ans et/ou ayant un antécédent de thrombose (patients à haut risque). Egalement utiles chez les patients ne tolérant pas les saignées au long cours ou développant une thrombocytose importante au cours du temps.
Efficaces, mais problème de potentiel leucémogène à long terme:
.Hydroxyurée : le plus utilisé. 2 à 4 prises per os quotidiennes au début, en traitement d’attaque, controle hebdomadaire de l’hémogramme au début. Ensuite, posologie son résultats de l’hémogramme (contrôle mensuel de la NFS). Le médicament entraine une macrocytes sans conséquences particulières. principaux effets indésirables cutanés (sécheresse cutanée, ulcères de jambe, factorisation du développement de tumeurs cutanées).
.Pipobroman : alternative à l’hydroxyurée (même type de traitement et de surveillance, potentiel leucémogène plus important, doit être réservé en 2ème intention ou chez les patients plus âgés.
D’autre médicaments peuvent avoir des indications spécialisées mais n’ont pas encore l’AMM.
Quelle est la physiopathologie et les caractéristiques cliniques de la thrombocytémie essentielle?
Syndrome myéloprolifératif prédominant sur la lignée mégacaryocytaire, caractérisé par une thrombocytose au premier plan. C’est le moins grave des syndromes myéloprolifératifs avec une espérance de vie normale si bien pris en charge.
Environ la moitié d’entre elles sont liées à une mutation de la protéine JAK2 (même que Vaquez, JAK2 également impliqué dans la signalisation du récepteur à la thrombopoiétine et donc production des plaquettes). Egalement mise en évidence de la mutation du gène CALR dans les cas non-mutés JAK2, mais rôle inconnu. Il n’y pas d’anomalie cytogénétique spécifique, caryotype médullaire le plus souvent normal.
Le plus souvent révélée sur un hémogramme fait à titre systématique.
Parfois signes vasculaires conduisant au diagnostic :
.Erythromégalies : évocatrices, douleurs des extrémités à type de brulure intenses, rougeur de peau associée. Dues à des occlusions de la microcirculation artérielle et disparaissent immédiatement après la prise d’aspirine.
.Thromboses artérielles (cérébrales, coronaires, membres)
.Thromboses veineuses
.Syndrome hémorragique (rare)
Discrète splénomégalie possible.
Comment faire le diagnostic d’une Thrombocytémie essentielle?
- Hémogramme : thrombocytose >450 G/L, souvent isolée, parfois importante. Parfois discrète hyperleucocytose à PNN. Hémoglobine normale.
- On doit impérativement s’assurer de la nature chronique de la thrombocytose par la répétition de l’hémogramme, puis rechercher une cause simple de thrombocytose réactionnelle (syndrome inflammatoire, carence martiale). Ensuite recherche des mutations de JAK2 ou CALR.
Quels sont les diagnostics différentiels possibles des thrombocytémies essentielles?
- Thrombocytoses secondaires ou réactionnelles : Thrombocytoses aigues passagères par régénération médullaire (sortie d’aplasie ), thrombocytes secondaires chroniques (généralement modérées, surtout carence martiale et syndrome inflammatoire). Une splénectomie peut également entrainer une thrombocytose chronique modérée avec des corps de Jolly au frottis sanguin.
- Autres syndromes myéloprolifératifs : LMC (rare, mise en évidence de BCR-ABL), Vaquez, myélofibrose primitive (mutations JAK2 et CALR pouvant être présentes, mais érythromyélémie sur le frottis avec splénomégalie franche. BOM pour faire la différence)
- Certains syndromes myélodysplasiques (diag diff souvent facile sur les analyses)
Quelles sont les complications et le pronostic de la thrombocytémie essentielle?
- Thromboses veineuses et artérielles : liées à l’hyperplaquettose, mais également é une altération qualitative des plaquettes et leucocytes
- Hémorragies (plus élevé si thrombocytose extrême).
- Risque à long terme : transformation en leucémie aigue ou myélofibrose (risque inférieur aux autres syndromes myéloprolifératifs).
- Pas de modification de l’espérance de vie si prise en charge correcte.
Comment traiter une throbocytémie essentielle?
- Choix et mise en route du traitement par un spécialiste en hématologie. Contrôle au mieux des FDR cardiovasculaires.
- Aspirine et anticoagulants : prévention des accidents thromboemboliques : Aspirine faible dose (75 à 100 mg/j). TT anticoagulant si ATCD thrombotique.
-Myélosuppresseurs : Patients ayant un âge supérieur à 60 ans, un antécédent de thrombose ou d’hémorragie, ou des plaquettes supérieures à 1500 G/L : but de normaliser le chiffre de plaquettes.
.Hydroxyurée ou hydroxycarbamide : médicament le plus utilisé, potentiel leucémogène problématique dans une maladie bénigne (rappel : entraine une macrocytose).
.Anagrélide : agit spécifiquement sur la lignée mégacaryocytaire : utilisé en 2ème intention si intolérance ou résistance à l’hydroxyurée. Souvent proposé chez l’adulte jeune en 1ère intention car ne semble pas être leucémogène. Principaux effets secondaires sont liées à ses propriétés isotropes positives (palpitations, insuffisance cardiaque ), nécessite une surveillance cardiologique étroite.
