Síndromes de insuficiência da medula óssea Flashcards
1
Q
Nos estados de insuficiência da MO a anemia isolada costuma ser um achado frequente?
A
Não, é mais frequente a pancitopenia. A anemia nem sequer é o achado principal.
2
Q
Nos estados de insuficiência da MO é mais comum os doentes apresentarem-se com pancitopenia ou anemia isolada?
A
Pancitopenia
3
Q
Anemia hipoproliferativa é uma importante característica dos estados de insuficiência da…
A
Medula óssea
4
Q
Anemia aplásica
A
Pancitopenia com hipocelularidade da MO
5
Q
2 tipos fundamentais de anemia aplásica
A
Anemia aplásica adquirida e constitucional
6
Q
Anemia aplásica adquirida é estereotipada nas suas manifestações?
A
Sim:
- Início abrupto de pancitopenia num doente jovem previamente saudável
- Pode ser precedida por uma hepatite seronegativa ou de um fármaco
7
Q
Anemia aplásica está relacionada com HPN e (…) , sendo em alguns casos, impossível fazer uma distinção nítida entre esses distúrbios.
A
SMD
8
Q
Etiologias de anemia aplásica constitucional
A
- Doenças genéticas
- Anemia de Fanconi
- Disceratose congénita
9
Q
Anemia aplásica constitucional costuma aparecer em que fase da vida?
A
Início da vida, mas pode também apresentar-se em adultos de aparência normal.
10
Q
Qual o sexo mais acometido pela anemia aplásica?
A
H = M
11
Q
Distribuição etária bifásica da anemia aplásica
A
2ª-3ª décadas de vida (+++) e Idosos
12
Q
Existem grandes distinções entre casos de anemia aplásica idiopática e casos em que se presume conhecer a etiologia (além da hx clínica)?
A
Não.
13
Q
Anemia aplásica é um efeito agudo ou tardio da radiação?
A
Agudo
14
Q
Efeitos tardios da exposição a radiação a nível da MO
A
SMD e leucemia (não AA)
15
Q
Única substância química cujos efeitos na MO estão bem documentados
A
Benzeno:
- Anemia aplásica
- Anormalidades sanguíneas e medular
- Leucemia aguda: incidência correlaciona-se com exposição cumulativa e provável papel da susceptibilidade.
16
Q
Incidência de leucemia aguda em pessoas expostas a Benzeno correlaciona-se com a exposição cumulativa?
A
Sim (todavia, susceptibilidade também deve ser importante)
17
Q
Benzeno é uma causa notória de insuficiência da MO?
A
Sim
18
Q
Fármacos podem causar anemia aplásica de duas formas, quais?
A
- Toxicidade directa: muitos quimioterapêuticos causam mielotoxicidade em doses usadas rotineiramente, p.e. agentes alquilantes, antimetabólitos, antimitóticos e alguns atbs (dose-dependente; todos os receptores)
- Reacções idiossincráticas: associação não indica causalidade; não tem relação dose-resposta bem definida, raro.
19
Q
Causas infecciosas de anemia aplásica
A
- Hepatite seronegativa (+++)
- Mononucleose infecciosa
- Parvovírus B19 (geralmente não é generalizada; ++ eritróide)
- HIV-1
- Infecções virais e bacterianas
20
Q
Qual a infecção que precede 5% dos casos de anemia aplásica?
A
Hepatite seronegativa (infecção precedente mais comum)
21
Q
Qual a infecção precedente de anemia aplásica + comum?
A
Hepatite seronegativa
22
Q
Características da anemia aplásica precedida por hepatite seronegativa
A
- Homens jovens
- Pancitopenia MUITO grave
- Episódio de hepatite há cca 1-2 meses
23
Q
Mononucleose infecciosa costuma causar anemia aplásica?
A
Raro
24
Q
Insuficiência medular na sequência de infecção por parvovírus B19 é generalizada?
A
Não. ++ eritróide
25
Quando insuficiência medular sucede uma infecção vírica ou bacteriana, a diminuição nas contagens costuma ser grave ou leve?
Leve e regride com o resolver da infecção.
26
Causas imunológicas de aplasia medular
- DEVH
- Fasceíte eosinofílica
- Timoma (ocasionalmente)
- Hipo / Hipergamaglobulinemia (??? diferente em partes diferentes do HPIM)
- LES
27
Fasceíte eosinofílica está fraca ou fortemente correlacionada com anemia aplásica?
Fortemente!
28
A anemia aplásica é uma consequência major e causa inevitável de morte na DEVH?
Sim
Relembrar: pode também ocorrer após infusão de hemocomponentes não irradiados num receptor imunodeficiente
29
Anemia aplásica pode acontecer após infusão de hemocomponentes (...) num receptor imunodeficiente
Não-irradiados (têm os linfócitos que vão atacar o receptor imunodeprimido)
30
Anemia aplásica é comum/rara na gravidez. Como resolve?
Rara. Resolve com parto ou aborto.
31
Mutações PIG-A são comuns ou incomuns em indivíduos normais?
Comuns
Relembrar: mutações PIG-A são adquiridas e associadas à HPN.
32
Doentes com dx inicial de HPN podem mais tarde manifestar aplasia medular franca?
Sim
Relembrar: MAS... falência da MO que PRECEDE a HPN provavelmente é a regra em vez da excepção.
33
Qual é a regra:
a) Aplasia medular -> HPN
b) HPN -> aplasia medular
a (mas ambos os cenários são possíveis)
34
É incomum pacientes com HPN terem antecedentes de anemia aplásica?
Não
35
Anemia de Fanconi é uma causa de anemia aplástica hereditária: quais as suas manifestações?
- Anomalias congénitas do desenvolvimento (baixa estatura + manchas café au lait + anomalias no polegar, rádio e trato GU)
- Pancitopenia progressiva
- Risco de neoplasias
Mnemo: "uma pessoa muito baixinha que tem problemas no rádio e no polegar e por isso não consegue pegar bem no seu café au lait e entorna-o em cima de si, queimando-se no trato GU"
36
Anemia de Fanconi: AD ou AR?
AR
37
Qual a etiologia da anemia de Fanconi tipo A (a mais comum)
Mutação no FANCA causa a variante mais comum de anemia de Fanconi - tipo A. Causa susceptibilidade cromossómica a agentes que afectam o entrecruzamento de DNA.
38
Tríade da disceratose congénita
Leucoplasia das mucosas + Unhas distróficas + hiperpigmentação reticular (+ anemia aplásica na infância)
39
Disceratose congénita é uma causa hereditária de...
Anemia aplásica
40
Que genes se encontram mutados na Disceratose Congénita?
Genes envolvidos no reparo dos telómeros:
- DKC1 (discerina) +++;
ligada ao X
41
Leucoplasia das mucosas + Distrofia ungueal + Hiperpigmentação reticular = (?)
Disceratose congénita (causa hereditária de anemia aplásica)
42
Síndrome de Shwachman-Diamond
- Causa hereditária de anemia aplásica: mutações heterozigóticas no gene SBDS
- Início da vida
- Neutropenia + Insuficiência pancreática + Má absorção
43
Telomeropatias associadas a anemia aplásica constitucional
Mutação TERT e TERC: FR para insuficiência medular, i.e., o envolvimento da MO pela doença é variável. Os efeitos na função hematopoiética são subtis e geralmente não existem anomalias físicas (aparecimento precoce de cabelos grisalhos?). Pode haver hx familiar de cirrose e fibrose pulmonar.
44
Quais as células cuja contagem diminui acentuadamente numa anemia aplásica?
Células CD34+ (células hematopoiéticas imaturas)
45
Morfologia da MO numa anemia aplásica
70% da MO é normalmente formada por células. Na AA há perda de células hematopoiéticas (CD34+) e substituição por gordura. As células hematopoiéticas passam a ocupar <25% do espaço medular.
46
Que % do espaço medular é normalmente ocupado por células?
(30%)-70%
47
Na anemia aplásica há perda de células hematopoiéticas e substituição por gordura: que % do espaço medular passa a ser ocupado por células?
<25%
48
Ensaios in vitro na anemia aplásica mostram que o reservatório de células estaminais diminui para < (?) do normal na doença GRAVE
<1%
49
Telómeros podem estar fisiologicamente encurtados na insuficiência medular adquirida?
Sim, devido às exigências replicativas num reservatório limitado de células estaminais.
50
Sabemos que reacções idiossincráticas a fármacos podem causar anemia aplásica. A geração excessiva de intermediarios tóxicos ou incapacidade de os desintoxicar pode ser geneticamente determinada?
Sim (i.e. pode haver uma susceptibilidade genética a ter reacções idiossincráticas a fármacos)
51
O sistema imune desempenha um papel importante na anemia aplásica?
Sim.
Relembrar: a maior parte dos casos de anemia aplásica acontecem em jovens previamente saudáveis (sem exposição a RT, fármacos e sem doenças congénitas...) e são IDIOPÁTICOS. Isto sugere que a lesão à MO seja auto-imune, mediada principalmente por céls T citotóxicas.
52
Quais as células responsáveis pela anemia aplásica por lesão imune?
Céls T citotóxicas:
- Aumentadas
- Citocinas tipo 1
- IFN-y induz a expressão de FAS nas céls CD34 -> apoptose
Contudo, uma resposta oligoclonal das céls T implica um estímulo antigénico.
53
CD34 está presente em que células?
Células estaminais hematopoiéticas
54
Anemia aplásica: qual o sintoma inicial mais comum?
Hemorragia (devido à trombocitopenia):
- Equimoses
- Exsudação das gengivas
- Epistaxis
- Fluxo menstrual intensos
- Petéquias
Hemorragia maciça é INCOMUM. Mas, pequenas hemorragias intracranianas ou retinianas podem ser catastróficas.
Mnemo: doentes com AA têm pancitopenia. Estes doentes são jovens e não vão ligar à anemia (desvalorizar), contudo a trombocitopenia vai-lhes chamar a atenção.
55
Anemia aplásica: hemorragia maciça é comum?
Não
Relembrar: na anemia aplásica temos pancitopenia. Podem haver pequenas hemorragias intracranianas ou retinianas que podem ser catastrófias. De resto o sangramento é menos dramático.
56
Sensação pulsátil nos ouvidos é indicativa de...
Anemia
57
Sintomas de anemia na anemia aplásica são frequentes?
Sim
Relembrar: mas o sintoma + comum são hemorragias (não maciças), pois são o que mais chega atenção do doente. Infecção é incomum como sintoma inicial.
58
É comum um doente com anemia aplásica apresentar infecção como sintoma inicial?
Não
59
Os doentes com anemia aplásica têm sintomas que se restringem ao sistema hematológico ou também afectam outros sistemas?
Só sistema hematológico! Estes doentes sentem-se bem e têm boa aparência. Se tiverem queixas sistémicas e perda de peso (cue: sintomas B) devemos pensar noutras etiologias de pancitopenia.
60
Um doente com anemia aplásica costuma sentir-se bem e ter boa aparência?
Sim. Doente jovem e previamente saudável cujos únicos problemas são aqueles decorrentes da descida drástica das contagens hematológicas.
Relembrar: sintoma inicial + comum é hemorragia não-maciça ( trombocitopenia)
61
Hx familiar de: doenças hematológicas, fibrose pulmonar, cirrose ou cabelos grisalhos precocemente apontam para...
Telomeropatia (causa hereditária de anemia aplásica)
62
Palidez da pele e das mucosas é comum na anemia aplásica, excepto...
- Casos mais agudos
| - Doente já recebeu transfusão
63
Doentes com anemia aplásica costumam apresentar com infecção?
Não, é incomum (pode ocorrer, contudo, se o doente estiver sintomático há algumas semanas)
64
Esplenomegalia e linfadenopatia na anemia aplásica?
Altamente atípicas.
65
Achados no esfregaço de sangue periférico na anemia aplásica
GR grandes (reticulócitos?) + Poucas plaquetas e granulócitos
66
Hemograma na anemia aplásica
VCM ++
Reticulócitos: 0 ou poucos
Linfócitos: N ou diminuída
67
Na anemia aplásica a MO é difícil de aspirar?
Não, aspira-se facilmente (é principalmente gordura)
68
Em casos graves de anemia aplásica, a biópsia da MO pode ser 100% gordura?
Sim
Relembrar: na anemia aplásica as células hematopoiéticas ocupam <25% do espaço medular (N=70%)
69
Na anemia aplásica, as células hematopoiéticas residuais na MO são morfologicamente normais?
Sim. Excepção: eritropoiese levemente megaloblástica.
70
Anemia aplásica: estudos de ruptura cromossómica devem ser feitos em crianças e adultos jovens para excluir que doença?
Anemia de Fanconi
71
Na anemia aplásica, qual o resultado do estudo cromossómico de céls da MO?
Neg. (maioria dos casos a lesão às células hematopoiéticas é auto-imune, pelo que as células são geneticamente normais)
Relembrar: estudos cromossómicos de céls da MO são frequentemente reveladores na SMD.
72
Qual a utilidade da RMN na avaliação de uma anemia aplásica?
Avalia o conteúdo de gordura de algumas vértebras: diferencia aplasia da SMD.
73
Diagnóstico de anemia aplásica é geralmente simples... baseia-se em que associação?
Pancitopenia + MO gordurosa num doente jovem (2ª-3ª décadas maior pico). Deve ser a hipótese principal no adolescente ou adulto jovem com pancitopenia.
74
Num adolescente ou adulto jovem com pancitopenia qual deve ser a principal hipótese dx?
Anemia aplásica (ver MO -> gordurosa): dx feito.
75
Uma anemia aplásica pode ter uma apresentação atípica. Em que consiste?
Em vez de se ter pancitopenia na altura da apresentação, apenas 1 ou 2 das linhagens celulares se encontra(m) afectada(s). Só mais tarde o doente desenvolve pancitopenia.
76
É possível distinguir anemia aplásica adquirida de constitucional com base na morfologia da MO?
Não
77
História natural da anemia aplásica grave
Deterioração rápida -> morte
78
Anemia aplásica: qual o principal factor determinante do prognóstico?
Contagem hematológica
79
Critérios para classificarmos uma anemia aplásica como grave
Pelo menos 2:
1. Contagem absoluta de neutrófilos: <500/uL
2. Contagem plaquetária: <20,000/uL
3. Contagem corigida dos reticulócitos: <1% ou Contagem absoluta dos reticulócitos: <60,000/uL
Relembrar: o principal factor determinante do px é a contagem hematológica.
80
Quantidades absolutas de reticulócitos (>25,000/uL) e linfócitos (>1000/uL) na anemia aplásia indicam...
- Melhor resposta ao tx.
| - Melhores outcomes a longo prazo.
81
Tratamento da anemia aplásica
- Curativo: transplante de células estaminais. Idealmente em doentes mais jovens com irmão doador totalmente histocompatível (que não existe na maioria dos casos).
- ISS: ATG + Ciclosporina
82
Nos doentes com anemia aplásica candidatos a transplante devemos evitar transfusões de sangue de membros da família porquê?
Para que não se desenvolva sensibilização a antigénios de histocompatibilidade.
83
Taxas de sobrevida a longo prazo na anemia aplásica tratada com transplante
90%: crianças que recebem transplante alogénico totalmente compatível, mas com os devidos cuidados e esforços também nos transplantados de um doador alternativo.
84
Anemia aplásica: a morbimortalidade associada a transplante é maior em crianças ou adultos? Deve-se ao quê?
Adultos: DEVH crónica, infecções graves.
85
Qual o risco de se utilizar RT como parte do regime de condicionamento pré-transplante num doente com anemia aplásica
Risco de complicações tardias: +++ cancro.
86
Anemia aplásica: ATG + Ciclosporina induzem recuperação hematológica em que % dos pacientes?
70%
87
Anemia aplásica: quem reage melhor e pior a ATG + Ciclosporina?
Melhor: crianças (reagem bem)
Pior: idosos (costumam ter complicações)
88
Anemia aplásica: uma resposta hematológica robusta precoce correlaciona-se ou não com a sobrevida a longo prazo?
Correlaciona-se
89
Anemia aplásica: tx com ATG + Ciclosporina melhora a contagem dos granulócitos em quanto tempo?
2M
90
Efeitos laterais do tx da anemia aplásica com ATG + Ciclosporina
- Recidiva: frequente, principalmente quando se interrompe a CSA. A maioria responde se reinstituirmos a ISS.
- SMD: em 15%, associa-se ao regresso da pancitopenia.
- Leucemia: alguns
- HPN: fazer citometria de fluxo (gold-standard)
- Doença do soro: surge 10dias após começarmos tratamento com ATG. Deve-se administrar Metilprednisolona com ATG para amenizar as consequências.
91
Que % dos doentes c/ anemia aplásica a ser tratados com ATG + CSA vão desenvolver SMD?
15%
92
Anemia aplásica: níveis mínimos de CSA
150-200ng/mL
93
Anemia aplásica: efeitos laterais da CSA
- Nefrotoxicidade
- HTA
- Convulsões
- Infecções oportunistas (+++ P. carinii) -> profilaxia com Pentamidina inalatória 1x/mês
94
Anemia aplásica: doentes a tomar CSA devem fazer profilaxia contra infecção por P. jiroveci como?
Pentamididina inalatória 1x/mês
95
Anemia aplásica: comparação entre a sobrevida global com transplante vs com ISS
Equivalente! (apesar do transplante curar e da ISS manter os doentes em risco de recidiva e evolução maligna)
96
Anemia aplásica: adultos com dador aparentado compatível - como deve ser feita a decisão de transplantar vs ISS?
Tendo em conta:
- Idade (+ velhos = ATG + CSA)
- Gravidade de neutropenia (+ grave = transplante)
97
Anemia aplásica: outros tratamentos além do transplante e ATG+CSA
- Ciclofosfamida em alta dose
| - Androgénios
98
Que doentes com anemia aplásica podem ser candidatos a tx com androgénios?
Doença moderada (++ defeito na telomerase) ou pancitopenia grave em que a ISS falhou.
Tx empírico 3-4 meses.
99
Anemia aplásica: vantagens da ciclofosfamida em alta dose em comparação com ATG+CSA
Sem recidiva ou evolução para SMD (15% dos que fazem ATG+CSA)
100
Anemia aplásica: tx com miméticos da TPO
Resultado surpreendente na anemia aplásica refratária, tendo conseguido recuperar as contagens sanguíneas (provavelmente estimulam as céls estaminais)
101
Anemia aplásica: está recomendado o tx com EPO e G-CSF?
- Tratamento inicial da AA grave: não recomendados.
| - Adjuvantes da ISS: não está claro.
102
Doente com anemia aplásica neutropénico e infectado: como tratar?
Tratamento empírico com ATB amplo espectro EV (não aguardar resultados de culturas).
- Adicionar Vanco se contaminação de cateteres de plástico permanentes.
- Se febre persistir ou agravar, pensar em doença fúngica (Candida e Aspergillus).
- Se infecção disseminada ou refractária: transfusões de granulócitos.
103
Anemia aplásica: transfusão de plaquetas profilática para manter a contagem acima de que valor?
Esquema de profilaxia com transfusão 1-2x/semana: >10,000/uL (porque hemorragia GI aumenta abruptamente com contagens <5,000/uL)
104
Anemia aplásica: transfusões de GR estão indicadas com que valores de Hb?
7g/dL (ou 9g/dL se cardiopatia ou doença pulmonar subjacente)
Pode-se fazer um esquema de 2U a cada 2 semanas em doentes sem MO funcionante, dar deferoxamina ou deferasirox por volta das 50ª transfusão para evitar hemocromatose secundária.
105
Anemia aplásica: GCT em baixas doses são recomendados?
Não é recomendado, a sua eficácia não foi comprovada.
106
Anemia aplásica: inibidores da fibrinólise diminuem o sangramento das mucosas?
Não (não são usados)
107
Síndromes de insuficiência medular restritos a uma única linhagem costumam evoluir para pancitopenia ou leucemia?
Não
108
Nas formas de insuficiência medular que apenas afectam uma linhagem celular, as outras linhagens são quantitativamente e qualitativamente normais?
Sim
109
Síndromes restritas de insuficiência medular
- Aplasia eritroide pura (AEP)
- Amegacariocitose
- Agranulocitose (++ comum)
110
Qual a síndrome de insuficiência de uma única linhagem celular mais comum e qual a sua etiologia?
Agranulocitose (neutropenia sem células mielóides medulares): causada por fármacos que causam toxicidade directa ou desencadeiam uma destruição auto-imune.
111
Agranulocitose (síndrome de insuficiência medular de uma única linhagem) é mais frequente em que sexo?
Mulheres
Relembrar: na anemia aplásica H=M
112
Aplasia leucocitária pura vs agranulocitose: qual a diferença?
Aplasia leucocitária pura é uma agranulocitose sem hx de exposição a fármacos
113
Aplasia leucocitária pura e trombocitopenia amegacariocítica são doenças raras ou comuns?
Raríssimas!
Relembrar: são mediadas por anticorpos ou linfócitos citotóxicos (destruição auto-imune), podendo responder a ISS.
114
Aplasia leucocitária pura e trombocitopenia amegacariocítica respondem a terapias imunossupressoras?
Sim, uma vez que são causadas por anticorpos ou linfócitos citotóxicos.
115
Aplasia eritróide pura caracteriza-se por...
Anemia + Reticulocitopenia + Escassez de células precursoras eritróides na MO
116
AEP congénita/anemia de Diamond-Blackfan manifesta-se em que idade e responde ou não ao tx com GCT?
Nascimento ou início da infância. Responde.
117
Crise aplásica transitória das anemias hemolíticas é devido a infecção aguda por que agente?
Parvovírus B19
118
Eritroblastopenia transitória da infância é observada em crianças normais ou com alguma anomalia?
Crianças normais
119
Classificação de aplasia eritróide pura
1. Auto-limitada
2. Aplasia eritróide fetal
3. AEP hereditária (anemia Diamond-Blackfan)
4. AEP adquirida (adultos; várias causas)
5. Idiopática
120
A aplasia eritróide pura tem associações importantes com doença do sistema (...)
Imunitário:
- Timoma (minoria)
- Linfocitose granular grande
- LLC
- Hipogamaglobulinemia
- Reacções idiossincráticas à EPO: administração SC de EPO pode levar à AEP mediada por atc neutralizantes contra precursor de GR no sangue.
121
Qual o sinal citopático de infecção por parvovírus B19?
Pronormoblastos gigantes (patognomónicos de infecção das células progenitoras eritróides por B19)
122
Que doentes vão ter uma infecção persistente por parvovírus B19?
Imunodeficientes
123
O que acontece em doentes com hemólise subjacente que são infectados por parvovírus B19?
Crise aplásica transitória (agravamento abrupto mas temporário da anemia por eritropoiese insuficiente)
124
A infecção crónica pelo parvovírus B19 é uma causa importante de AEP. É tratável?
Sim (IVIG)
Relembrar: infecção crónica ocorre em imunodeprimidos. Nas crianças causa exantema benigno (5ª doença) e nos adultos imunocompetentes causa um sdr de poliartralgia (devido à deposição de IC).
125
Como é que o parvovírus B19 causa aplasia eritróide pura?
Liga-se ao antigénio P do precursor eritróide, que permite a sua entrada e é directamente citotóxico.
126
Parvovirus B19 pode causar anemia eritróide pura. Como é feito o dx da infecção?
Detecção de sequências de DNA viral no sangue (os anticorpos IgM e IgG estão comummente ausentes)
127
AEP causada por timoma melhora com a cirurgia?
Não necessariamente (mas a cirurgia está indicada)
128
Uma AEP com tratamento de apoio é compatível com sobrevida longa?
Sim (transfusão de GR+quelantes de ferro)
129
AEP: como se trata a infecção por parvovírus?
IVIG (quase todos vão responder; recidivas podem ocorrer em doentes c/ SIDA)
130
A maioria dos doentes com AEP idiopática responde/não responde favoravelmente à imunosupressão
Responde:
- GCT (tratamento inicial na maioria)
- CSA, ATG, AZA, Ciclofosfamida são igualmente eficazes
131
Mielodisplasia é uma doença ou um grupo heterogéneo de doenças?
Grupo heterogéneo de doenças
132
Mielodisplasia
Citopenias devido a falência da MO:
- MO celular, mas dismórfica (produz células displásticas)
- Anemia (frequentemente com trombocitopenia e neutropenia)
- Eritropoiese ineficaz
+
Risco de transformação em LMA
133
A maioria dos doentes com SMD morre por doenças concomitantes ou por complicações da pancitopenia/leucemia?
Doenças concomitantes (especialmente os idosos)
Cuidado! mais à frente... "maioria morre em consequência das complicações da pancitopenia,e não devido à transformação leucémica. 1/3 morre por doenças não relacionadas à SMD"
134
Classificação FAB dos SMD
1. Anemia refratária (AR)
2. Anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA)
3. Anemia refratária com excesso de blastos (AREB)
4. Anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-T)*
5. Leucemia mielomonocitica crónica (LMMC)**
* OMS reconhece em 2015 que AREB-T=LMA=Leucemi aguda
* *LMMC=doença mieloproliferativa
135
Classificação OMS de SMD (8 doenças)
1. Citopenias refratárias com displasia unilinhagem:
- Anemia refratária
- Neutropenia refratária
- Trombocitopenia refratária
2. Anemia refratária com sideroblastos em anel
3. Citopenias refratárias com displasia multilinhagem
4. Anemia refratária com excesso de blastos, tipo 1 (AREB-1)
5. Anemia refratária com excesso de blastos, tipo 2 (AREB-2)
6. SMD associado a del(5q) isolada
(7. SMD da infância
8. SMD não-classificável)
136
AREB-1
Anemia refratária com excesso de blastos, tipo 1 (SMD):
- SMD + comum (40%)
- Sangue periférico: citopenia(s); <5% blastos; sem bastonetes de Auer
- MO: displasia uni ou multilinhagem
137
AREB-2
Anemia refratária com excesso de blastos, tipo 2 (SMD):
- Sangue periférico: citopenia(s); 5-19% blastos; com ou sem bastonetes de Auer
- MO: displasia uni ou multilinhagem; 10-19% blastos; com ou sem bastonetes de Auer
138
Se bastonetes de Auer estiverem presentes, a OMS considera o diagnóstico de (?), mesmo se a proporção de blastos for <20% ou (?) se pelo menos 20% de blastos
AREB-2
| LMA
139
SMD: forma comum/rara de insuficiência medular
Comum
140
SMD são mais comuns em homens ou mulheres?
Homens
Relembrar: maioria das doenças em Hemato são + comuns em homens.
AA: H=M
LMA: H
141
Distribuição etária dos SMD
Idosos (>70A)
Relembrar:
AA: maior pico na 2ª-3ª décadas
LMA: 67A
142
Distribuição etária dos SMD
Idosos (>70A)
Relembrar:
Parecido à LMA (67A).
AA: maior pico na 2ª-3ª décadas
143
SMD são comuns em crianças?
Raro
144
Quando os SMD são associados a terapia ou secundários existe relação com a idade?
Não
145
Quais os únicos FR de risco consistentes para SMD?
1. Radiação:
- RT + agentes alquilantes radiomiméticos
- RT + inibidores topoisomerase II
2. Benzeno
Relembrar: - Benzeno e RT estão também associados ao desenvolvimento de AA.
- Maioria dos doentes com SMD não tem hx de exposição a Benzeno nem doença hematológica prévia (RT).
146
Período de latência entre RT + agentes alquilantes radiomiméticos -> SMD?
5-7A
Relembrar: se exposição a RT + inibidores topoisomeraseII, o período de latência até SMD é 2A.
147
Que doenças podem evoluir para SMD?
- AA adquirida
Relembrar: 15% dos doentes com AA tratados com ATG+CSA evoluem para SMD.
Anemia de Fanconi (e outras doenças constitucionais)
148
O doente típico com SMD tem/não tem hx de exposição ambiental sugestiva (Benzeno) ou doença hematológica anterior (RT)
Não tem.
Relembrar: apesar do benzeno e da RT serem FR bem documentados, a verdade é que a SMD é uma doença do envelhicemento, causada por dano cumulativo às células da MO.
149
Fisiopatologia dos SMD
Doença do envelhecimento: ocorre devido a exposição aleatória cumulativa de danos intrínsecos e ambientais às células da MO (doença dos idosos >70A).
Relembrar: FR documentados são Benzeno e RT (acompanhada de agentes alquilantes ou inibidores da topoisomerase II).
150
SMD: instabilidade cromossómica e instabilidade genética estão implicadas na fisiopatologia dos SMD. Estão relacionados com a idade?
Sim.
151
Que % dos doentes com SMD apresentam anormalidades citogenéticas?
50% (exames mais sensíveis revelam alterações cromossómicas numa grande proporção dos doentes com avaliação citogenética convencional normal)
152
Uma pequena/grande proporção dos doentes com SMD apresenta anormalidades citogenéticas
Grande (muitos dos doentes com avaliação citogenética convencional normal apresenta anormalidades em exames mais sensíveis)
Relembrar: "50% dos doentes com SMD apresentam anormalidades citogenéticas"
153
SMD: é mais comum translocações ou aneuploidia (perda ou ganho cromossómico)?
Aneuploidia
154
SMD: anormalidades citogenéticas são ou não são aleatórias?
Não são aleatórias (perda de todo ou parte dos cr 5, 7, 20 e trissomia do 8) e podem estar relacionados com a etiologia (11q23 após inibidores topoisomerase II)
155
SMD: anormalidades citogenéticas podem estar relacionadas com a etiologia?
Sim, ex: 11q23 após inibidores da topoisomerase II.
156
SMD: O tipo e o nº de anormalidades citogenéticas correlacionam-se fortemente/fracamente com a probabilidade de transformação leucémica e sobrevida
Fortemente
157
SMD: o tipo e nº de anormalidades citogenéticas correlacionam-se fortemente com...
Probabilidade de:
- Transformação leucémica
- Sobrevida
158
SMD: mutações somáticas (nas células anormais da MO) foram identificadas em cerca de 100 genes. Alguns destes genes estão mutados também na LMA sem SMD, mas outros são...
Específicos da SMD. Ex: mutações nos genes de splicing do RNA -> anemia sideroblástica.
159
SMD: mutações nos genes de splicing do RNA associam-se fortemente a...
Anemia sideroblástica
160
Nas SMD, mutações defeitos "spliceosome" estão associadas a bom ou mau prognóstico?
Bom px
Mnemo: "as SPLICE girls têm SMD, mas apesar disso estão sempre ALEGRES porque têm BOM px"
161
Mutações que conferem mau px nas SMD
TP53
RUNX1 (=LMA)
EZH2
ASXL1
162
SMD: mutações no gene (?) associam-se a anomalias citogenéticas complexas
TP53
Mnemo: "Um homem de 53A com SMD que Tá Parvo porque tem a mania que é muito COMPLEXO"
Relembrar: mutações no gene TET2 associam-se a citogenética normal
163
SMD: mutações no gene (?) associam-se a citogenética normal
TET2
Mnemo: "é NORMAL uma casa ter um TETo"
Relembrar: mutações do TP53 associam-se a anomalias citogenéticas complexas
164
SMD: mutações no gene TET2 associam-se a citogenética...
Normal
Mnemo: "é NORMAL uma casa ter um TETo"
165
SMD: a prevalência de células morfológicas anormais sobre/subestima o envolvimento clonal da MO
SUBestima (células aparentemente normais são derivadas de clones anormais)
166
SMD: a fisiopatologia tem sido associada a mutações e anormalidades cromossómicas em alguns SMD específicos. Quais?
- SMD com del 5q
| - Trissomia do 8
167
SMD com del 5q-
- Perda de heterozigotia de um gene proteíco ribossomal (= Anemia de Diamond-Blackfan)
- Anemia (eritropoiese deficiente) + TROMBOCITOSE
- Lenalidomida
- Bom px
168
SMD: trissomia do 8
- Célula T com actividade contra progenitores hematopoiéticos, sendo que os clones citogeneticamente aberrantes persistem
- Responde a ISS
169
SMD com del 5q- tem bom ou mau px?
Bom
170
SMD com del 5q-: anemia + trombocitopenia / trombocitose?
Trombocitose!
Relembrar:
- Bom px
- Responde a Lenalidomida
171
SMD: qual a principal manifestação clínica?
Sintomas de anemia (mas 50% são assintomáticos).
172
SMD: que % são assintomáticos?
50% (restantes sofrem principalmente de sintomas de anemia)
173
Febre e perda ponderal aponta mais para SMD ou SMP?
SMP (pensar que nos SMP temos muitas células que libertam muitas citocinas e que nos fazem sentir mal e ter sx constitucionais)
174
SMD são raras na infância, pelo que se for dx, aumenta a probabilidade do doente ter...
Doença genética subjacente (ex: trissomia 21)
175
Síndrome MonoMAc é causado por mutações GATA2 hereditárias e pode causar SMD em...
Jovens
176
Síndrome MonoMac é uma causa de SMD em jovens que se deve a mutações no...
GATA2
177
% dos doentes com SMD que tem esplenomegalia
20%
Relembrar: esplenomegalia é altamente atípica na AA
178
Lesões cutâneas são comuns na SMD?
Não. São incomuns.
179
Síndromes auto-imunes são raros nos doentes com SMD?
Não, não são raros.
180
SMD + baixa estatura e polegares anormais = ?
Anemia de Fanconi
181
SMD + cabelos brancos precocemente = ?
Telomeropatias
182
SMD em jovens + verrugas cutaneas = ?
Sdr MonoMac (deficiência de GATA2)
183
Hemograma nas SMD
- Anemia (MAIORIA): isolada ou como parte de bi ou pancitopenia
- Neutropenia isolada / Trombocitopenia isolada: Incomuns!
- Leu: N ou diminuídos (excepto na leucemia mielomonocitica crónica, que agora já nem faz parte da classificação da OMS)
i.e. quase todos os doentes vão ter anemia e depois podem ou não ter também outras citopenias. É incomum não terem anemia e terem p.e. apenas trombocitopenia isolada ou apenas neutropenia isolada. Os Leucocítos não estão aumentados (ou N ou -)
184
Esfregaço sanguíneo na SMD
- Macrocitose (frequente)
- Plaquetas grandes e hipogranuladas*
- Neutrófilos hipogranulados, hipossegmentados/em anel/anormalmente segmentados, corpúsculos Dohle*
- Mieloblastos circulantes
- Células HPN (CD55-, CD59-) (=AA)
*podem ser funcionalmente deficientes (ex: doentes podem ter hemorragia com contagens plaq normais)
185
SMD: o nº de mieloblastos circulantes correlaciona-se com o nº de mieloblastos medulares?
Sim (quantificação importante para classificação e px)
186
SMD: quantificação de mieloblastos circulantes é importante para o px?
Sim
Relembrar: nº mieloblastos circulantes <=> nº mieloblastos medulares <=> prognóstico
187
SMD: MO é hipo/normo/hipercelular?
HIPERCELULAR ou normocelular (MAS... 20% -> hipocelular; ddx difícil com AA)
188
Que % dos casos de SMD vai ter MO HIPOcelular?
20% (ddx com AA difícil).
Relembrar: nas SMD normalmente a MO é normocelular ou hipercelular.
189
SMD: existe alguma característica específica da MO que distinga SMD?
Não
190
SMD: proporção de blastos medulares correlaciona-se com o px?
Sim, correlaciona-se fortemente!
Relembrar: nº blastos circulantes correlaciona-se com nº blastos medulares que se correlaciona com px
191
A OMS considera a presença de (?)% blastos na MO como critério para distinguir a LMA de SMD
20%
192
20% blastos na MO: SMD ou LMA?
LMA
193
A sobrevida mediana nos SMD varia acentuadamente. Qual a sobrevida na SMD com del5q- e na anemia sideroblástica?
Vários anos
194
Quais os SMD com sobrevida de vários anos?
- SMD com del5q-
| - Anemia sideroblástica
195
Quais os SMD com sobrevida de alguns meses?
- AREB
- Pancitopenia grave associada à monossomia do 7
Relembrar: anomalias do cromossoma 7 estão incluídas nos factores de mau cariótipo
196
SMD: IPSS
International Prognosis Scoring System (IPSS):
1. Blastos medulares
2. Cariótipo (bom, intermédio ou mau)
3. Citopenias:
- Hb <10g/dL
- Plq <100,000/uL
- Neu absoluta <1500/uL
197
SMD: cariótipo bom no IPSS
- Normal
- -Y
- Del(5q)
- Del(20q)
198
SMD: Citopenias
Hb <10g/dL
Plq <100,000/uL
Neu abs <1500/uL
199
SMD de baixo risco tem morbilidade e mortalidade significativa?
Sim
Relembrar:
Maioria morre de complicações da pancitopenia; 1/3 morre de doenças não relacionadas com a SMD
200
Causa de morte na maioria dos doentes com SMD
Complicações da Pancitopenia
201
Que proporção dos doentes com SMD morre de doença não relacionada à SMD?
1/3
202
Indicadores de mau px nas SMD
- Agravamento precipitado da pancitopenia
- Aquisição de novas anormalidades cromossómicas
- Aumento nº blastos
- Fibrose medular
Relembrar:
- Maioria dos doentes com SMD morre por complicações da pancitopenia.
- Nº e tipo de anormalidades CITOGENÉTICAS correlaciona-se fortemente com a probabilidade de transformação leucémica e sobrevida.
203
Único tratamento que oferece cura da SMD
Transplante de céls estaminais hematopoiéticas (o problema é que a maior parte destes doentes são idosos >70A o que aumenta a morbimortalidade, MAS doentes com 60s já foram transplantados com sucesso)
204
Taxa de sobrevida aos 3A em doentes com SMD que foram transplantados
50% (e a melhorar)
Relembrar: na AA a sbv a longo prazo com transplante é 90%
205
Transplante de células estaminais na SMD tem resultados diferentes se doador for aparentado vs não aparentado?
Não, aparentado = não aparentado (=AA).
206
SMD é considerada parcialmente (...) aos esquemas de quimioterapia
Refratária
207
Problemas de tratar SMD com QT
- Muitas vezes é parcialmente refratária
- Quando funciona as remissões são breves
- Toxicidade é frequente e muitas vezes é fatal
208
Azacitidina e Decitabina são 2 modificadores epigenéticos frequentemente utilizados nos...
Síndromes de insuficiência da MO
209
Que doentes com SMD têm indicação para fazer QT com Azacitidina ou Decitabina
- Doentes de alto risco, mas que não são candidatos a transplante (indicação frequente)
- Doentes de baixo risco (deve-se considerar tratamento alternativo; estes doentes toleram bem transplante que é curativo)
210
Principal toxicidade da Azacitidina e Decitabina (tx da SMD)
Mielosupressão
211
Qual o mais potente: Azacitidina ou Decitabina?
Decitabina
212
Em que % dos doentes com SMD o uso de Azacitidina melhora o hemograma ao ponto de diminuir as necessidades transfusionais?
50% (o problema é que a resposta à Azacitidina depende da administração contínua e a maioria dos doentes acaba por deixar de responder, voltando a ter citopenias ou mesmo progredindo para LMA)
213
A maioria/uma minoria dos doentes com SMD tratados com Azacitidina deixa de responder e desenvolve citopenias recorrentes ou progressão para LMA
Maioria (a resposta depende da administração contínua)
214
Azacitidina (tx SMD) melhora a sbv?
Sim
215
Decitabina: 30-50% dos doentes melhora as contagens sanguíneas, com duração de resposta de cerca de ...
1A
216
Doentes com SMD del5q- tratados com Lenalidomida começa a melhorar após quanto tempo de terapia?
3 meses
217
Lenalidomida reverte a anemia na SMD del(5q)?
Sim. A maioria dos doentes torna-se independente de transfusões.
218
Toxicidades da Lenalidomida
- TVP
- Embolia pulmonar
- Mielosupressão (piora neutropenia e trombocitopenia -> monitorizar c/ hemograma)
219
SMD del(5q): doentes tratados com Lenalidomida passam a apresentar citogenética normal?
Sim
220
Benefícios da ISS em doentes com SMD
- Independência de transfusões
| - Melhoria sobrevida
221
ISS usada nos SMD e em que doentes é especialmente eficaz?
- ATG, CSA (= AA)
- Alemtuzumab (anti-CD52)
++ Eficácia:
- Doentes mais jovens
- Melhores scores no IPSS
- HLA-DR15
222
Factores de crescimento têm papel no tx da SMD?
Podem melhorar o hemograma, se bem que funcionam melhor em doentes com pancitopenia menos grave.
223
SMD: G-CSF sozinho melhora sobrevida?
Não, mas pode melhorar sobrevida quando G-CSF + EPO.
224
Combinação G-CSF + EPO no tratamento da SMD melhora sbv?
Sim
225
Anemia mieloftísica
Fibrose da MO secundária
226
Leucoeritroblastose: achado no esfregaço sanguíneo típico de que entidade clínica?
Mieloftise (mielofibrose 2ªária)
227
A fibrose da MO habitualmente é acompanhada de esfregaço típico, denominado...
Leucoeritroblastose
228
Causas de Mieloftíse
- Invasão por tumores: mama, pulmão, próstata, NB
- Infecção micobacteriana
- Infecção fúngica
- HIV
- Sarcoidose
- Doença Gaucher
- Osteopetrose congénita
- RT/Radiomiméticos
- Síndromes hematológicos
229
3 características da Mieloftíse
Mielofibrose + Metaplasia mielóide (hematopoiese nos ossos longos e locais extramedulares) + Eritropoiese ineficaz
230
Etiologia da Mieloftíse permanece desconhecida. Contudo, provavelmente involve a produção desregulada de que factores de crescimento?
PDGF
| TFG-B
231
A mielofibrose na mieloftíse é notável pela pancitopenia, apesar do nº muito elevado/diminuído de céls progenitoras hematopoiéticas circulantes
Elevado
232
Anemia da mieloftíse
- Dominante!
| - Normo/normo
233
Contagem de leucócitos e plaquetas na mieloftíse
+++ (ND)
234
A incapacidade de aspirar a MO ("punção seca") estabelece um dx presuntivo de...
Mieloftíse
235
A evolução da mieloftíse é determinada pela sua...
Etiologia (ex: cancro metastático vs causas tratáveis como TB ou micose...)
