Policitemia vera e outros SMP Flashcards
Características comuns a todas as doenças mieloproliferativas
- Origem numa célula multipotente
- Superprodução de 1 ou mais elementos do sangue sem displasia
- Mielofibrose»_space; hematopoiese extramedular
- Transformação em leucemia aguda
Relembrar: dos SMP o que tem maior risco de se transformar em leucemia aguda é a mielofibrose
PV, MFI e TE são caracterizadas por que mutação?
Mutação da JAK2 V617F (em maior ou menor extensão, dependendo da doença) -> activação constitutiva -> receptores da TPO e EPO ativos
Efeito da mutação JAK2 V617F
Ativação constitutiva da JAK2 V617F (uma tirosina cinase essencial para a função dos receptores de EPO e TPO) -> +++ GR, plaquetas
JAK2 V617F é importante para a função do receptor do GCSF?
Não
Policitemia vera, Mielofibrose idiopática e Trombocitose essencial costumam transformar-se em leucemia aguda?
Não. Incomum na ausência de exposição a agentes mutagénicos.
PV, MFI e TE história natural da doença é medida em anos/décadas
Décadas
Policitemia vera
Doença clonal que envolve uma célula pluripotente e que leva à acumulação de:
- Eritrócitos
- Granulócitos
- Plaquetas
FENOTIPICAMENTE NORMAIS… na ausência de estímulo fisiológico.
Qual o distúrbio mieloproliferativo crónico mais comum?
Policitemia vera
PV: mulheres ou homens?
Mulheres
Mnemo: uma mulher chamada Vera
Etiologia da policitemia vera
Desconhecida
Policitemia vera tem alguma anormalidade citogenética consistente característica
Não (??ND).
A perda de heterozigotia do gene JAK2 no cromossoma 9 é a alteração citogenética + comum.
Alteração citogenética mais comum na Policitemia Vera
A perda de heterozigotia do gene JAK2 no cromossoma 9
A alteração citogenética mais comum na Policitemia Vera é a perda de homo/heterozigotia do gene JAK2
Perda de heterozigotia
Relembrar: MAS… nenhuma anormalidade citogenética consistente característica
30% dos doentes com Policitemia Vera vão apresentar anormalidades de que cromossomas?
20q
8 e 9 (trissomia)
Relembrar:
- Não há nenhuma anormalidade citogenética consistente característica
- Papel central da mutação V617F da JAK2 com perda de heterozigotia
Na Policitemia Vera a mutação do JAK2 causa maior proliferação, maior diferenciação e maior resistência à…
Apoptose (+++ expressão de Bcl-Xl)
% dos doentes com PV que têm mutação JAK2 V617F
> 95% (30% em homozigotia)
Relembrar: com o passar do tempo alguns heterozigóticos tornam-se homozigóticos (geralmente nos primeiros 10A de doença)
% de doentes com JAK2 V617 na MFI e TE
50%
MFI: 60% em homozigotia (vs. 30% na PV)
TE: homozigotia é rara
Doentes com policitemia vera que passam de heterozigóticos -> homozigóticos para a mutação: ocorre quanto tempo após início da doença?
Primeiros 10A
Doentes com PV que não expressam JAK2 V617F são clinicamente diferentes dos que expressam?
Não
Relembrar: na PV, em relação à mutação JAK2 V617F, CLINICAMENTE…
- Ter mutação = não ter
- Heterozigotia = homozigotia
Doentes que são heterozigóticos para JAK2 V617F são clinicamente diferente dos que são homozigóticos?
Não
Prediposição para adquirir mutação JAK2 associa-se a qual haplótipo?
GGCC
FA leucocitária está aumentada ou diminuida na PV?
+++
Relembrar:
- Diminuída na LMC.
- No MM, a FA (não leucocitária) está normal porque há destruição de osso mas não a sua formação (osteoblastos estão inibidos)
V ou F: JAK2 V617F é a lesão iniciar da PV, MFI e TE
F. Provavelmente não é a lesão iniciadoras nestes 3 síndromes mieloproliferativos.
JAK2 V617F é responsável por todo o fenótipo da PV?
Não
JAK2 V617 é factor suficiente para causar PV?
Provavelmente não
Relembrar: MAS… é essencial para:
- TE -> PV
- Mas não para: TE -> MFI
JAK2 V617F é essencial para transformação TE -> PV?
Sim
Relembrar: mas não é essencial para TE -> MFI
JAK2 V617F é essencial para transformação TE -> MFI?
Não
Esplenomegalia pode ser apresentação inicial de PV?
Sim
Como é reconhecida na maioria dos casos a PV?
Descoberta acidental de: ++ Hb ou Ht
Único sintoma que distingue PV de outras causas de eritrocitose
Prurido aquagénico (prurido quando se molha a pele com água quente porque causa desgranulação dos mastócitos)
PV: eritrocitose -> hiperviscosidade -> manifestações?
- Cefaleias
- Vertigens
- Zumbidos
- Distúrbios visuais
- AITs
(= sintomas neurológicos) - Tromboses arteriais e venosas (++ vasos cardíacos, cerebrais e mesentéricos)
Suspeitar sempre de (…) perante uma trombose da veia hepática (Budd-ChiarI)
Policitemia vera
Relembrar: Síndrome de Budd-Chiari em fase inicial: proteínas líq ascítico >2.5g/dL
Fase avançada: <2.5g/dL
Off-HPIM: PV é a causa mais frequente de Sdr Budd-Chiari
PV: tromboses venosas intraabdominais são particularmente comuns em (…) jovens e podem ser catastróficas se causarem obstrução completa da v. hepática
Mulheres
Eritomelalgia pode ser observada em que doença e é caracterizada por…?
Policitemia vera
- Eritema
- Calor
- Dor nas extremidades
Eritrocitose + Leucocitose + Trombocitose OU Eritrocitose + Leucocitose OU Eritrocitose + Trombocitose = dx?
Policitemia vera (dx mais difícil quando apenas subida do Hb ou Ht isoladamente, ou trombocitose isoladamente)
Difícil distinguir uma eritrocitose verdadeira (ex: PV) de uma contracção de volume: quando é que o podemos fazer com segurança?
Hb>20g/dL
ou
Ht>60%
= determinar massa eritrocitária + volume plasmático para distinguir eritrocitose absoluta de relativa (eritrocitose espúria ou S. Gaisbock)
Na avaliação diagnóstica da PV, se não estiver disponível a massa eritrocitária nem o volume plasmático, o que podemos testar?
JAK2 V617F (na presença de SatO2 normal)
Valor normal de EPO exclui PV?
Não (esperaríamos que estivesse diminuída por feedback negativo, mas também pode estar normal)
Relembrar EPO +++ é mais consistente com uma causa 2ndária de eritrocitose
Avaliação diagnóstica de PV: se a EPO estiver elevada…
Mais provável que seja uma causa secundária de eritrocitose (na PV faz mais sentido que esteja baixa ou mesmo normal)
Eritrocitose absoluta: como determinar a causa?
EPO:
1. Elevada -> causa secundária -> hipóxia, produção autónoma de EPO (testar função pulmonar + TC abdomen)
- Normal: NÃO EXCLUI CAUSA SECUNDÁRIA OU PV. Distinguir pela SO2 que está normal na PV (e na Hb de alta afinidade).
3 únicas causas de eritrocitose microcítica
VGM diminuído Distinguem-se pelo RDW: 1. Beta talassemia: RDW normal 2. Eritrocitose hipóxica: RDW ++ 3. PV: RDW ++
PV: biópsia ou aspirado da MO é útil?
Não, porque:
- Pode ser normal
- Pode ser indistinguível de TE ou MFI
Há alguma anormalidade CITOGENÉTICA específica que se associe a PV?
Não
Ausência de anormalidade citogenética exclui PV?
Não
PV: prurido aquagénico deve-se a …
Ativação dos mastócitos pela JAK2 V617F
PV: DUP deve-se a…
H. pylori
PV: aumento súbito do baço pode significar…
Enfarte esplénico
Relembrar: esplenomegalia pode ser a manifestação inicial da PV
PV: características da mielofibrose que se desenvolve durante o curso da doença
- Reactiva
- Reversível
- Sem significado prognóstico
A mielofibrose que faz parte da história natural da policitemia vera tem implicação no px?
Não, e é reversível.
Que % dos doentes com PV que desenvolvem mielofibrose vão ter falência medular?
15%
- Anemia (precisam de transfusões)
- Hematopoiese extramedular
- Hepatoesplenomegalia
Prurido intratável na PV (não responde a anti-istamínicos ou antidepressivos): alternativas
- IFN-alfa
- PUVA
- Hidroxiureia
Trombocitose na PV associa-se a trombose?
Não.
A eritrocitose tem uma forte relação com a trombose, mas a trombocitose não.
Na PV qual dos seguintes está fortemente relacionado com trombose: eritrocitose ou trombocitose?
Eritrocitose (trombocitose não tem relação com trombose)
Na PV damos anticoagulantes?
Só se já tiverem havido episódios de trombose
Na PV a hiperuricemia assintomática requer tx?
Não
PV: trombocitose assintomática requer tratamento?
Não, a menos que MUITO elevada (pode causar Doença fVW adquirida)
IFN-alfa peguilado pode levar a remissões completas em doentes com PV?
Sim (papel em expansão)
Anagrelide é usado na PV. Qual a sua função?
Reduzir contagem plaquetária e proteger contra tromboses venosas
Na PV, quando iniciar terapêutica para diminuir contagem plaquetária?
Têm que haver sintomas causados por trombocitose:
- Eritromelalgia ou migraine ocular que não responde a salicilados
- Diátese hemorrágica (dça de von willebrand adquirida)
Relembrar: trombocitose assintomática não requer tratamento (a menos que contagem excessivamente alta)
Citotóxico preferido no tratamento da policitemia vera
Hidroxiureia MAS... - Não previne trombose - Não previne mielofibrose - Leucemogénica = usar menor tempo possível!
Ruxolitinib é usado onde?
PV, para diminuir tamanho do baço em doentes com mielofibrose e metaplasia mielóide, melhorando também os sintomas constitucionais pq diminui as citocinas.
Doentes com PV costumam viver muito ou pouco tempo?
Muito tempo e sem grande comprometimento funcional desde que realizam as flebotomias
Quando é que devemos considerar QT para diminuir massa eritrocitária na PV?
Doentes que não têm acessos venosos para flebotomia
Mielofibrose primária é caracterizada por?
- Fibrose MO
- Hematopoiese extramedular
- Esplenomegalia
Distúrbio mieloproliferativo menos comum
Mielofibrose primária
Esplenomegalia e mielofibrose são características da mielofibrose primária, mas também de…
- PV
- LMC
Mielofibrose primária afecta principalmente homens de que idade?
> 60A
Mielofibrose primária: há alguma anormalidade citogenética específica da doença?
Não (= à PV)
Relembrar:
- 50% JAK2 V617F
- 5% mutação Mpl
- Restantes: mutação CALR (curso mais indolente)
Na mielofibrose primária, a mutação no CALR está associada a doença mais agressiva?
Não, está associada a doença mais indolente.
Anormalidades cromossómicas comuns na MFI
- 9p
- 20q
- Trissomia 8 ou 9
- 13q
- Trissomia parcial do cromossoma 1
A extensão da hematopoiese extramedular e o grau de mielofibrose estão/não estão relacionados (MFI)
Não estão!
Os fibroblastos na MFI são mono ou policlonais?
Policlonais = não fazem parte do clone neoplásico
Na MFI, os (?) são policlonais, não fazendo assim parte do clone neoplásico
Fibroblastos
Síndrome mieloproliferativo no qual suores nocturnos, fadiga e perda ponderal são comuns
Mielofibrose primária
Na MFI, se houver hepatomegalia é porque também há…
Esplenomegalia
Conseguimos aspirar a MO na MFI?
Não, devido ao aumento de reticulina (rx pode também mostrar osteosclerose)
TODAS as características da MFI são também observadas na…
LMC
PV
Existem anormalidades morfológicas características que distingam MFI de outros distúrbios mieloproliferativos crónicos?
Não
MFI está associada à ocorrência de fenómenos auto-imunes?
Sim (IC, ANAs, FR ou Coombs+), mas não sabemos se representa uma reacção do hospedeiro à doença ou se estão envolvidos na patogénese.
Ao contrário do que acontece noutras doenças mieloproliferativas crónicas, na MFI as células (?) estão muito aumentadas (>15,000/L)
CD34+
MFI: % que expressa JAK2 V617F, que % expressa em homozigotia?
50%, 60% em homozigotia (estes doentes são mais velhosos e têm Ht mais elevado)
MFI: indivíduos com a mutação (?) têm maior tendência a ser anémicos e a ter menores contagens leucocitárias
Mpl
A maioria dos doentes com MFI e TE que não têm mutação JAK2 nem Mpl, têm mutação…
CALR = curso mais indolente da doença.
Qual vai ter sobrevida mais curta: PV, MFI ou TE?
MFI
MFI: que % dos pacientes vai desenvolver uma forma agressiva de leucemia aguda?
10%
Os doentes com MFI que desenvolvem leucemia aguda conseguem ser eficazmente tratados?
Geralmente a terapêutica não é eficaz
MFI tem terapia específica?
Não
EPO é eficaz na anemia da MFI?
Não, e pode mesmo piorar a esplenomegalia se EPO >125mU/L
Relembrar: na anemia da LRA a EPO também é ineficaz. Na DRC está associada a efeitos CV deletérios, pelo que apenas deve ser usada até Hb 10-11.5
Qual o problema mais difícil de tratar na MFI?
Esplenomegalia. (Angustiante: - Dor abdominal - Saciedade precoce - Caquexia - HT portal)
Na MFI, há uma intervenção que aumenta o risco de transformação blástica - qual?
Esplenectomia
Na MFI, a esplenectomia aumenta/diminui o risco de transformação blástica
Aumenta
Que fármacos são usados na MFI para controlar os sintomas constitucionais?
GCT
(Também o Ruxolitinib : aliviar SINTOMAS CONSTITUCIONAIS na MAIORIA dos doentes com MFP avançada; RUXOLITINIB usado para esplenomegália)
GCT + Talidomida na MFI, qual a utilidade?
- Anemia
- Trombocitopenia
MFI: qual a única terapêutica curativa que deve ser considerada nos mais jovens?
Transplante alogénico de MO
Ruxolitinib prolonga a sobrevida na MFI?
Sim
Benefícios do Ruxolitinib na MFI
- Melhora sintomas constitucionais
- Melhora esplenomegalia em doentes avançados
- Sobrevida +++
Trombocitose essencial
Distúrbio clonal de uma cél multipotente que se manifesta por superprodução de plaquetas sem causa identificável
Trombocitose essencial: comum ou incomum?
incomum (2:100 000)
Trombocitose essencial: homens ou mulheres?
Mulheres (ao contrário das formas reactivas de trombocitose que são mais comuns em homens)
Há algum marcador clonal que distinga a TE de formas reactivas e não clonais comuns de trombocitose?
Não
Causas de trombocitose
- Inflamação tecidual
- Infecção
- Neoplasia
- Doenças mieloproliferativas
- SMD
- Pós-esplenectomia ou hipoesplenismo
- Hemorragia
- Cirurgia
- etc.
Trombocitose essencial: ocorre em que idade?
Pode ocorrer em qualquer idade (tal como na PV; diferente da MFI)
Ausência da JAK2 V617F na TE exclui a doença?
Não. 50% têm a mutação.
Qual a função da TPO no desenvolvimento das plaquetas
Maturação:
- Duplicação endomitótica
- Desenvolvimento do citoplasma
TPO: onde é produzida?
Fígado e rim (= EPO)
TPO: estimula apenas a produção de plaquetas?
Não, estimula também a sua reactividade (tal como o GCSF e GMCSF)
TPO: estimula a sobrevida das células estaminais hematopoiéticas multipotentes?
Sim
Os casos familiares descrito de TE têm traço AR ou AD?
AD
A maioria dos doentes com TE que não têm JAK2 V617F têm qual mutação?
CALR (= MFI)
Relembrar: associada a curso mais indolente da doença
TE tem ssx específicos?
Não
TE: tendência hemorrágica ou trombótica?
Ambas. Tendência trombótica = eritromelalgia, AIT
Esplenomegalia na TE
Se existir é branda. Mas, normalmente, aponta mais para outro diagnóstico: PE, MFI ou LMC
Anemia é comum ou rara na TE?
Rara
Que parâmetros laboratoriais podem ser incorrectamente medidos num doente com TE?
K+
Oxigénio arterial (colectar o sangue c/gelo)
TE: aPTT e TP
Normais
Existe alguma anormalidade na TE que preveja o risco de hemorragia ou trombose?
Não
Se na aspiração da MO de um doente com TE existir um aumento da reticulina…
Considerar outro dx
Ausência de Fe numa medula com hipercelularidade é característica de que doença?
PV
Há alguma anormalidade citogenética específica da TE?
Não. Nem mesmo as que envolvem os genes da TPO e o seu receptor Mpl.
Anormalidades citogenéticas que envolvem a TPO e o seu receptor Mpl são características da TE?
Não
Nível absoluto de plaquetas é útil para distinguir causas benignas de clonais de trombocitose?
Não
Esplenomegalia na TE…
Sugere outro distúrbio mieloproliferativo (ex: PV, LMC). Se acontecer na TE é branda. Determinar massa eritrocitária (PV).
64% dos pacientes que supostamente tinham TE com JAK V617F, na verdade tinham (?) quando se determinou o volume plasmático e massa eritrocitária
PV
Plaquetas muito altas associam-se a…
Hemorragia por doença de von Willebrand adquirida
Sintomas causados pela trombocitose depende mais do nº de plaquetas ou das características do doente?
Doente
Sobrevida na TE é inferior, igual ou superior à da população geral?
Igual
TE: doentes assintomáticos e sem factores de risco CV precisam de terapia?
Não
TE: normalizar a contagem plaquetária previne as tromboses arteriais e venosas?
Não
TE: evolução para leucemia aguda está mais relacionada com a doença em si ou com a terapia?
Consequência da terapia
TE: que fármacos podem aumentar o risco de evolução para leucemia aguda?
- 32P
- Agentes alquilantes
esp. se combinados com hidroxiureia
TE: quais os fármacos mais eficazes na prevenção de AIT?
AAS
Hidroxiureia
TE: quais os fármacos mais eficazes na prevenção de tromboses venosas?
AAS
Anagrelide
Qual mais eficaz na prevenção de tromboses arteriais na TE: AAS + hidroxiureia ou AAS + Anagrelide?
=
TE: fármacos usados para diminuir contagem de plaquetas
IFN-alfa
Anagrelide
Hidroxiureia
Relembrar: doentes assintomáticos não precisam de ser tratados
